Antibiticos Betalactmicos

Los betalactmicos constituyen una amplia familia de antibiticos,

la que se define qumicamente por tener un anillo betalactmico.
Comprenden: penicilinas, cefalosporinas y otros agentes (carbapenemes
y monobactmicos), que por tener diferentes propiedades antibacterianas
y farmacolgicas se estudian como entidades separadas.
Mecanismo de accin: Todos los betalactmicos tienen un mecanismo
de accin similar. Aunque ste no es completamente conocido, incluye: a)
la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la
vida de la bacteria y b) la activacin de sistemas autolticos endgenos.
Para ejercer su accin los betalactmicos tienen que unirse a las
proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la sntesis
del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que estn en
crecimiento activo, pero no a las que estn en reposo.
Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el tiempo que
permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel teraputico
(rea bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
Penisilinas
La estructura bsica de la penicilina (cido 6-amino-penicilnico)
consiste en un anillo tiazolidnico, un anillo betalactmico y una cadena
lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactmico.
Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades
farmacocinticas

antibacterianas.

El anillo

betalactmico es

el

responsable de la accin antibacteriana. Es muy lbil frente a las

betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibitico pierde su
efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades
farmacolgicas de cada penicilina, en gran medida el espectro

antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que

caracteriza a las distintas penicilinas.
Mecanismo de accin: Todos los betalactmicos tienen un mecanismo
de accin similar. Aunque ste no es completamente conocido, incluye: a)
la inhibicin de la sntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la
vida de la bacteria y b) la activacin de sistemas autolticos endgenos.
Para ejercer su accin los betalactmicos tienen que unirse a las
proteinas fijadoras de penicilinas (PFP) con lo que se bloquea la sntesis
del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que estn en
crecimiento

activo,

pero

no

las

que

estn

en

reposo.

Su eficacia teraputica se relaciona especialmente con el tiempo que

permanecen en cantidades suficientes por encima del nivel teraputico
(rea bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico srico
alcanzado.
El efecto post-antibitico (EPA), que es la persistencia de la supresin del
crecimiento bacteriano despus de la exposicin del microorganismo al
agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos
grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto
carbapenemes). La brevedad del EPA y la corta vida media de muchos de
los antibiticos de esta familia, hacen que gran parte de los
betalactmicos deban administrarse en infusiones continuas o con
intervalos breves.
Reacciones adversas: Son poco txicas debido a que la pared
bacteriana es una estructura que no existe en las clulas superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos ms
frecuentes. La frecuencia de reacciones alrgicas aumenta cuando se
usan por va i.v., se administran grandes dosis o por tiempo prolongado.
Los pacientes alrgicos a la penicilina pueden considerarse tambin
alrgicos a otros miembros de la misma familia. Las penicilinas, unidas a

las protenas, actan como haptenos los cuales desarrollan anticuerpos.

Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad,
desde la erupcin cutnea, hasta el shock anafilctico, que es poco
frecuente. Como las reacciones anafilcticas usualmente comienzan a los
pocos minutos de la administracin del frmaco, el paciente debe ser
observado por 30 minutos despus de recibir la inyeccin. Otras
reacciones tambin severas como: angioedema, edema larngeo,
broncoespasmo, pueden presentarse entre 1 y 72 horas despus de la
administracin. Las reacciones tardas (7 a 10 das) bajo forma de
enfermedad del suero (fiebre, urticaria, poliartralgias, linfadenopatas,
eosinofilia), son poco frecuentes. Otras reacciones alrgicas son: fiebre,
vasculitis cutnea, nefritis intersticial, rash cutneo, dermatitis exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de
pacientes, sobre todo en aquellos que tuvieron una reaccin inmediata
(urticaria, angioedema, anafilaxia).

Es frecuente observar que los

pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una erupcin cutnea

eritematosa o eritematopapular despus de la administracin de
ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritacin gastrointestinal: nuseas,
vmitos, diarrea, dolor abdominal. Cuando las penicilinas de espectro
ampliado se usa por perodos prolongados se altera la flora intestinal
normal

facilitndose

la

colonizacin

por

grmenes

patgenos.

La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia

renal,

puede

ocasionar

manifestaciones

neurolgicas

adversas:

confusin, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones, convulsiones, coma.

Raramente

causa

anemia

hemoltica,

granulocitopenia,

plaquetaria, aumento de transaminasas y de fosfatasa alcalina.

Clasificacin
1) Penicilinas naturales:
- penicilina G cristalina acuosa

disfuncin

- penicilina G benzatnica
- penicilina G procaina
- penicilina V
2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafiloccica:
- meticilina
- oxacilina
- nafcilina
- cloxacilina
- dicloxacilina
3) Penicilinas de espectro ampliado:
a) De espectro medio: Aminopenicilinas:
- ampicilina
- amoxicilina
- bacampicilina
b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina
- ticarcilina
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina
- azlocilina
- piperacilina
4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:
- ampicilina-sulbactam
- amoxicilina-cido clavulnico
- amoxicilina-sulbactam
- ticarcilina-cido clavulnico *
- piperacilina-tozabactam

Cefalosporinas: Contienen un ncleo: cido 7-aminocefalospornico

formado por un anillo betalactmico unido a un anillo di-hidrotiazida, con
posibilidades de sustitucin en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos
cambios en la molcula modifican su farmacocintica, el perfil de
resistencia a las betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc.
Clasificacin y espectro de accin: Las cefalosporinas se clasifican
clsicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para
grmenes grampositivos y gramnegativos. En trminos generales, a
medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a
microorganismos gramnegativos, reducindola frente a grampositivos y
tambin mejoran su comportamiento en relacin al principal factor de
resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y
cuarta generacin ms estables que las de primera y segunda, frente a
estas enzimas.
Las cefalosporinas de 1 generacin fueron aprobadas para su uso
clnico desde 1973-75. Son las ms activas frente a la mayora de los
cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible.
Las cefalosporinas de 2 generacin son utilizadas desde 1979. Tienen
menor actividad frente a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son
ms activas frente a algunos gramnegativos. Su actividad frente a la
mayora de anaerobios es escasa. Las cefalosporinas de 3 generacin se
utilizan en la prctica mdica desde 1980, siendo altamente activas contra
grmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las
cefalosporinas

de

generacin

con

mayor

actividad

frente

a Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S.

pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes
de esta generacin. Slo cefoperazona y ceftazidime son activas frente
a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generacin

tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y

ceftizoxima

los

ms

activos

frente

aBacteroides

fragilis.

Las cefalosporinas de 4 generacin son las de ms reciente aparicin

(1992).

Tienen

un

espectro

extendido

frente

gramnegativos,

grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una

actividad mayor que las de 3 generacin frente a grmenes
grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3
generacin frente a gramnegativos productores de betalactamasas
plasmdicas clsicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonellaspp.),
pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas
cromosmicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C.
freundii) y frente a P. aeruginosa. Tambin son activas frente a cepas
productoras de algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son
hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es limitada.
Ninguna

cefalosporina

es

activa

frente

a Enterococcus spp., Listeriamonocytogenes, Legionella, Mycoplasma y C

hlamydia.
Mecanismo de accin: Igual que otros antibiticos betalactmicos, las
cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida
interfiriendo la sntesis del peptidoglicano, que es el componente
estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas
autolticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacardicas
en las que se alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido
N-

acetil

muramico

(NAM).

Entre

estas

cadenas

existen

entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptdicos que determinan

una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular.
Tanto el NAG como el NAM y los polipptidos son sintetizados en el
citoplasma bacteriano y luego transportados a travs de la membrana.
Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas

denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas.

Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la sntesis del
pptidoglican se localizadan a nivel de la membrana citoplsmica y son el
sitio blanco de los antibiticos betalactmicos.
protenas fijadoras de penicilinas o PBP.

Se conocen como

El sector amida de los

betalactmicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los

betalactmicos. La unin de las PBP al antibitico determina la
inactivacin de la enzima. Las distintas especies bacterianas varan
ampliamente en tipo, nmero, estructura y funcionalidad de las PBP, as
como la afinidad de estas mismas por los distintos betalactmicos.
El efecto de un determinado betalactmico depende de la inactivacin de
determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared
celular.
Adems el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos
podra deberse
Frente

a P.

la activacin
aeruginosa su

de

ciertas enzimas autolticas.

accin

es

bacteriosttica.

Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el

tiempo que permanece el antibitico en concentraciones superiores a la
CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados
con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.
Reacciones adversas: Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad,
aunque pueden observarse efectos adversos. Los ms frecuentes son:
Reacciones cutneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin
antecedentes de alergia pueden ocurrir exantemas mculo-papulares,
prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con alergia a
la penicilina pueden ocurrir tambin reacciones a cefalosporinas.
Gastrointestinales: La aparicin de diarreas se describe con una
frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el uso de cefalosporinas de
excrecin biliar. Tambin la aparicin de colitis seudomembranosa por
toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.

Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de

Coombs directo positivo (1-5%), las que revierten al suspender la
medicacin. Pueden determinar alteraciones en la sntesis de factores de
la coagulacin vitamina-K dependientes. Raramente son nefrotxicas.
Pueden inducir reacciones disulfiram-like cuando se asocian al consumo
de alcohol.
Propiedades farmacocinticas: En cuanto a las vas de administracin,
la absorcin por va digestiva, la vida media y pasaje por la barrera
menngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las
de administracin oral son rpidamente absorbidas en el tracto
gastrointestinal.

Esta

absorcin

puede

estar

afectada

por

la

coadministracin de alimentos o anticidos. Mientras que algunas son

mejor absorbidas con el estmago vaco (cefaclor, cefadroxil, cefalexn y
cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime proxetil
aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los anticidos pueden
disminuir la absorcin de cefpodoxime proxetil, pero no de otras
cefalosporinas. La absorcin variable de cefuroxime-axetil es posible que
sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque
ninguna de las cefalosporinas de 1 generacin o de uso oral alcanzan
niveles teraputicos en LCR. De las de 2 generacin slo cefuroxime
llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o
cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime,
ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas,
alcanzando niveles teraputicos.
La mayora de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo
que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida
media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo
que

puede

ser

administrada

en

dosis

diaria

nica.

La mayora de las cefalosporinas se excretan incambiadas por va

urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva.

No as cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene
una doble va de eliminacin: 60% renal y 40% heptica. Cefoperazona es
eliminada primariamente por va biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia
de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilacin heptica
dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos
activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibitico
puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relacin a
su

vida

media

(dos

veces

diarias

en

infecciones

mediana

moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y

ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada
o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones
de las dosis en casos de falla renal y heptica asociadas.
Usos clnicos: Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas
son drogas de eleccin para el inicio del tratamiento emprico en muchas
situaciones clnicas. En otras oportunidades se indican luego de conocer
la sensibilidad del germen.
Carbapenems
La estructura qumica de los carbapenems se diferencia de las
penicilinas por tener 1 tomo de carbono en vez de 1 tomo de azufre en
posicin C1 de la tiazolidina, y un enlace no saturado entre los tomos 2 y
3 del anillo pentamrico. Esto les confiere mayor afinidad por las proteinas
fijadoras de penicilina (PFP), mayor potencia y un espectro antibacteriano
ms amplio. Meropenem difiere de imipenem por la adiccin de un grupo
metilo en C1 que lo hace resistente a su degradacin renal y por
alteracin en la cadena lateral en C2 que incrementa la actividad contra
las bacterias aerobias gramnegativas y reduce el potencial efecto
convulsivante del imipenem.

Mecanismo de accin: Por ser betalactmicos actan inhibiendo la

sntesis del peptidoglicano. Tienen gran afinidad por las PFP, mecanismo
por el cual inhiben la sntesis de la pared celular. Son bactericidas y
producen la lisis rpida de las bacterias.
Espectro de accin: El amplio espectro de actividad antibacteriana est
dado por la capacidad de penetrar la membrana celular de mltiples
bacilos gramnegativos, su afinidad por las PFP y su resistencia a un
amplio rango de betalactamasas. Es as que carbapenems son activos
contra enterobacterias que hiperproducen betalactamasas de clase 1
como Enterobacter spp, o productoras de betalactamasas de espectro
extendido, como Klebsiella spp., la enzima responsable del creciente
problema de resistencia a cefalosporinas de 3&ordf; generacin.
Los carbapenems son activos contra grmenes grampositivos y
gramnegativos, aerobios y anaerobios. Meropenem comparado con
imipenem es ms activo contra gramnegativos y menos contra
grampositivos.
No son activos frente a Corynebacterium jeikeium, Stenotrophomonas
maltophila,Enterococcusfaecium, Staphylococcus meticilinorresistente, En
terococcusvancomicino-resistente. Imipenem

es

muy

activo

contra

anaerobios, grampositivos y gramnegativos, incluyendo Bacteroides spp.

Su

actividad

es

aminopenicilinas/inhibidores

similar
de

metronidazol,

betalactamasas

clindamicina,

(IBL). Clostridium

difficile es tolerante, al igual que Listeria monocytogenes y otras especies

de Enterococcus. Imipenem es ms activo que ceftriaxona y cefotaxime
contra S. pneumoniae con sensibilidad disminuida a la penicilina y tiene
actividad disminuida contra cepas altamente resistentes. Con el uso de
estos antibiticos han aparecido cepas de enterobacterias y de P.
aeruginosa resistentes, los que pueden permanecer sensibles frente a
otros betalactmicos antipseudomonas. In vitro se observ actividad

bactericida

sinrgica

contra Enterococcus y

algunas

cepas

de P.

aeruginosa cuando se asoci imipenem-aminoglucsi

Mecanismos de resistencia: son alteraciones en la constitucin de la
membrana celular (disminuyendo la permeabilidad a la droga), alteracin
de las PFP y ocasionalmente produccin de betalactamasas. Los
carbapenems son estables a la hidrlisis de la betalactamasas, incluso las
a betalactamasas de expectro extendido y a diferencia de las nuevas
cefalosporinas no son propensas a la inactivacin por betalactamasas
mutantes.
La resistencia por impermeabilidad es un problema en ciertas cepas de
enterobacterias y P. aeruginosa. Las modificaciones de las PFP, que
alteran la afinidad con el antibitico, son un mecanismo importante de
resistencia

tolerancia

de

las

bacterias

grampositivas

(Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Listeria monocytogenes). S.

pneumoniaeresistentes a penicilina por modificaciones de las PFP
permanecen sensibles a imipenem, pero la CIM es ms alta.
Ciertas

cepas de Pseudomonas

aeruginosa,

Serratia

marcescens,

Enterobacter cloacae, Aeromonas spp., Bacteroides fragilis en raras

ocasiones producen carbapenemasas que inactivan a los carbapenems y
tambin confieren resistencia a ceftazidime, cefoperazona y carbenicilina.
Imipenem es un potente inductor de cefalosporinasas cromosmicas, que
son producidas por algunos bacilos gramnegativos slo en presencia de
antibiticos beta-lactmicos y capaces de hidrolozar una gran cantidad de
agentes betalactmicos. Pero imipenem no es tpicamente hidrolizado por
esas betalactamasas. Para el caso de P. aeruginosa se ha observado
resistencia intratratamiento a imipenem, por emergencia de cepas
productoras de ciertas betalactamasa. Debido a esta capacidad de
inducir estas betalactamasas, el imipenem no debe ser combinado con
otros

betalactmicos.

faecium y Candida spp.

S.
son

maltophilia,
intrnsecamente

Enterococcus
resistentes.

Para minimizar la probabilidad de emergencia de resistencias cuando se

usa

imipenem

contra

grmenes

de

alto

riesgo,

tales

como P.

aeruginosa o Acinetobacterspp. se aconseja la terapia combinada con un

aminoglucsido, aunque no hay pruebas de que esta estrategia sea
eficaz.
Propiedades farmacocinticas: Como son inestables en el medio
gstrico tienen que administrarse por va parenteral. Su difusin en
tejidos y humores es adecuada, aunque la penetracin de imipenemcilastatina en LCR es limitada en ausencia de inflamacin menngea. En
caso de meningitis meropenem alcanza niveles teraputicos en LCR sin
producir efectos secundarios. A diferencia de otros betalactmicos los
carbapenems

tienen

un

efecto

postantibitico

(EPA)

prolongado.

Imipenem y cilastina se unen a las proteinas plasmticas en 25% o

menos,

mientras

que

meropenem

se

une

slo

10%

ellas.

Imipenem, cilastina, meropenem y sus metabolitos se eliminan casi

exclusivamente por el rin, tanto por filtracin glomerular como por
secrecin tubular. El probenecid aumenta la vida media de estos
antibiticos en 30%. Se eliminan por hemodilisis, aunque cilastatina lo
hace incompletamente. Aproximadamente 1% de la dosis de imipenem
administrada i.v se elimina por la bilis. Los niveles de eliminacin fecal de
imipenem son muy bajos por lo que las alteraciones que puede ocasionar
en la flora intestinal son mnimas.
Efectos secundarios: En general son bien tolerados, salvo que
imipenem en dosis altas puede causar alteraciones a nivel del SNC,
especialmente en las personas con enfermedad neurolgica: estados
confusionales, alteraciones squicas, convulsiones, vrtigo. Aunque todos
los betalactmicos pueden causar convulsiones si se les administra en
dosis excesivas en relacin al peso corporal y a la funcin renal, en
modelos animales imipenem/cilastatina ocasion actividad epileptgena
en concentraciones 10 veces menores que las necesarias en el caso de la

benzilpenicilina. En ratones el potencial epileptgeno fue menor con

meropenem.
En escasas ocasiones se observan: nuseas, vmitos, aumento de la
creatininemia, trombocitosis, aumento de transaminasas o fosfatasa
alcalina, cambios en la flora intestinal que favorece la sobreinfeccin.
Para evitar intolerancias digestivas se aconseja administrar el imipenem
lentamente. La diarrea es rara. Los riesgos de colitis pseudomembranosa
por Clostridium difficile son escasos, en razn de las pequeas cantidades
de

antibitico

que

llega

al

intestino.

Pueden producir reacciones de hipersensibilidad en los alrgicos a otros

betalactmicos.
No hay estudios en embarazadas por lo que se aconseja no usarlos,
como tampoco durante la lactancia
Usos clnicos: Nunca son frmacos de eleccin para infecciones leves o
profilaxis quirrgica. Especialmente usados en el CTI. Deben reservarse
para el tratamiento de infecciones nosocomiales causadas por grmenes
resistentes a mltiples antibiticos o cuando se sospecha que la infeccin
es causada por ms de un germen (aerobios y anaerobios). Son
apropiados para el tratamiento emprico inicial de sepsis severas,
peritonitis postoperatoria y neumonia asociada al ventilador. Su amplio
espectro permite usarlos en monoterapia en reemplazo a los planes
antibiticos asociados.
1) Infecciones intraabdominales y gineco-obsttricas,
2) Infecciones severas del tracto respiratorio inferior. a) Neumonias
nosocomiales.. b) Exacerbaciones agudas de EPOC
3) Paciente neutropnico febril
4) Meningitis bacterianas, cuando se sospecham bacilos gramnegativos
resistentes a otros antibiticos. En este caso debe usarse meropenem y
no imipenem/cilastatina.

5) Infecciones de piel, tejidos blandos, hueso y articulaciones cuando se

sospecha que estn causadas por bacilos gramnegativos resistentes a
otros agentes.
6) Infecciones graves y complicadas del aparato urinario cuando se
sospecha su etiologa por bacilos gramnegativos resistentes.
7) Sepsis en pacientes hospitalizados.
8) Se aconseja usar los carbapenems en combinacin emprica para
evitar la aparicin de cepas resistentes cuando el agente es P.
aeruginosa. Tambin la combinacin de carbapenes + vancomicina
cuando se sospecha que S. aureuspueda ser meticilino-resistente.

Monobactmicos. Aztreonam
Los monobactmicos son antibiticos estructuralmente relacionados con
los

betalactmicos,

pero

con

configuracin

monocclica.

Fueron

descubiertos en 1981. Son producidos por innumerables grmenes que

viven naturalmente en la tierra. Aunque estos compuestos tienen dbil
actividad antibacteriana, la modificacin en sus cadenas laterales mejora
su espectro y estabilidad.
El primero en importancia clnica es aztreonam, el que fue obtenido
por sntesis. Tiene un espectro de accin similar a los aminoglucsicos,
sin ser nefrotxico. La droga puede ser activa contra cepas resistentes de
bacilos gramnegativos de origen hospitalario.
Aztreonam: Es bactericida y su mecanismo de accin es similar al de las
penicilinas y cefalosporinas.
Mecanismo de resistencia: Si bien el aztreonam no es hidrolizado por
las betalactamasas ms habituales, ha sido descrita la resistencia
mediada por betalactamasas tanto cromosmicas como plasmdicas.
Estabilidad a las betalactamasas : No es hidrolizado por la mayor parte de

betalactamasas mediadas por plsmidos o cromosomas. Es destruido por

algunas

betalactamasas

producidas

por

algunas

cepas

de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa. No induce la produccin de

betalactamasas

por

Enterobacter o Serratia y

especies

de Pseudomonas,

generalmente

es

un

dbil

Citrobacter,
inductor

de

betalactamasas de mediacin cromosmica.

Farmacocintica: Por va digestiva slo se absorbe el 1%, por lo debe
administrarse por va parenteral. Se distribuye ampliamente en los tejidos
y lquidos orgnicos. La unin a las proteinas plasmticas es de 40 a
60%. En personas con funcin renal normal su vida media en suero es de
1,5 a 2 horas. En pacientes anfricos aumenta a 6-8 horas. Es activo en
diversos pH. Cruza la barrera hamatoenceflica alcanzando niveles
teraputicos en LCR. Alcanza altos niveles en la prstata, lo que lleva a
considerarlo en el tratamiento de las prostatitis. Penetra fcilmente en el
tejido pulmonar y secreciones bronquiales. Se elimina incambiado
principalmente por va renal (40% por filtracin glomerular y 40% por
secrecin tubular y el resto por difusin no inica. La eliminacin biliar es
de 1%. En pacientes con disfuncin renal la dosis debe ser ajustada.
Como es eliminado parcialmente en la hemodilisis, debe darse un
suplemento despus de la misma.
Espectro de accin: El aztreonam tiene una actividad comparable a los
aminoglucsidos y cefalosporinas de 3&ordf; generacin contra bacterias
gramnegativas. In vitroes muy activo frente a E. coli, Proteus spp.,
Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella, Providencia spp., H.
influenzae y Neisseria spp., B. catarrhalis, independientemente de la
produccin o no de betalactamasas; pero la eficacia en el tratamiento de
infecciones causadas por algunos de estos grmenes no ha sido
documentada. Es activo frente a P. aeruginosa. Su actividad es limitada
contra

cepas

de Acinetobacter,

Alcaligenes,

S.

maltophilia,

Flavobacterium, P. fluorescens. Algunas cepas de P. aeruginosa y

de Enterobacter spp. pueden ser tolerantes. C. frundii, E. aerogenesy E.

cloacae son a veces resistentes, como lo son a cefotaxime y a
ceftazidime.

Especies

de Chlamydia y Legionella son

uniformemente

resistentes.
Se demostr sinergismo con aminoglucsidos, pero no con otros
betalactmicos.
probablemente

Cefoxitin
porque

antagoniza

induce

la

la

actividad

produccin

de

de

aztreonam,

betalactamasas.

Como no tiene afinidad por las PFP de las bacterias grampositivas y

anaerbicas, carece de actividad contra ellas.
Reacciones adversas: diarrea, nuseas, vmitos, reacciones locales a
nivel del sitio de inyeccin y de hipersensibilidad. Parece no tener
inmunogenicidad cruzada con penicilina, pudindose administrar en
pacientes alrgicos a la misma. No modifica sustancialmente la flora
intestinal, preservando los anaerobios. Raramente se han observado
aumentos leves y transitorios en los niveles de transaminasas y fosfatasa
alcalina.
Indicaciones y usos clnicos: Como sucede con los aminoglucsidos, la
estricta actividad de aztreonam contra los gramnegativos aerbicos, limita
su uso emprico en monoterapia. Sin embargo pueden usarse como nica
droga en infecciones urinarias. En combinacin con otros agentes el
aztreonam es til para el tratamiento emprico de infecciones plvicas
(aztreonam

+ clindamicina), peritonitis bacteriana

espontnea

en

cirrticos, peritonitis asociada a dilisis peritoneal crnica (aztreonam +

vancomicina), infecciones intraabdominales (aztreonam + clindamicina o
metronidazol),

fiebre

en

neutropnicos

oncolgicos,

neumonias

nosocomiales (aztreonam + clindamicina). Es til para tratar osteomielitis,

artritis, meningitis y sepsis por gramnegativos. La nica contraindicacin
es la alergia conocida a la droga.
Los aminoglucsidos

Son

una

familia

de

antibiticos

bactericidas,

muy activos

especialmente frente a enterobacterias y otros grmenes gramnegativos

aerobios. Poseen una accin bactericida rpida que se relaciona con la
concentracin que alcanzan. Actan independientemente de la fase vital
en que se encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud
del inculo bacteriano. Raramente los grmenes adquieren resistencia
durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen
teraputico, lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posolgicos lo
ms exactos posible. Son nefro y ototxicos.
Estructura qumica: La estructura qumica fundamental de los
aminoglucsidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen dos o
ms azcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosdicos
u oxdicos. Los distintos aminoazcares proporcionan las diferencias en
actividad,

farmacocinticas

txicas

de

los

aminoglucsidos.

Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucsido, pues

tiene un anillo aminociclitol, el hecho de no contener ninguna molcula de
azcar ni enlaces glucosdicos le confiere diferentes propiedades, lo que
determinan que del punto de vista prctico no se le incluya en esta familia.
Mecanismos de accin: Los aminoglucsidos son drogas bactericidas,
que inhiben la sntesis proteica. de la bacteria y probablemente tengan
otros efectos an no totalmente aclarados. Para ejercer su accin deben
ingresar en la clula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de
transporte activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la clula depende del potencial
transmembrana, generado por el metabolismo aerobio.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unin
previa del aminoglucsido al ribosoma bacteriano. Ciertas condiciones
que reducen el potencial elctrico de la membrana como la anaerobiosis o

el bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al

citoplasma bacteriano.
Una vez dentro de la clula, los aminoglucsidos se unen de
manera irreversible a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. Esta
unin interfiere con la elongacin de la cadena peptdica. Tambin causan
lecturas incorrectas del cdigo gentico formndose protenas anmalas.
Algunas de estas son protenas de membrana y el resultado es la
formacin de canales que permiten el ingreso de ms drogas a la clula.
Los sitios de unin de gentamicina, kanamicina y tobramicina son
diferentes a los de estreptomicina, por lo que puede no observarse
resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del cdigo gentico parecen ser ms
extensos para el caso de estreptomicina. Este no sera el nico modo de
accin de los aminoglucsidos, puesto que otros antibiticos que inhiben
la sntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen slo efecto
bacteriosttico.

Se observ que producan otros efectos celulares, incluyendo el

compromiso de la respiracin celular, la inhibicin de la sntesis de DNA y
RNA y el dao de la membrana plasmtica. Se ha sugerido que el
proceso de penetracin del aminoglucsido altera la estructura de la
membrana citoplasmtica originando un deterioro progresivo con salida
de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que
explicaran el efecto bactericida rpido de estos antibiticos.
Mecanismos de resistencia: La resistencia adquirida a los
aminoglucsidos se debe a 3 mecanismos bsicos:

Presencia de enzimas que modifican aminoglucsidos: Es el

mecanismo ms comn y ha sido detectado en diferentes bacilos

gramnegativos,Staphylococcus

aureus y Enterococcus spp.

Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas)

que modifican grupos sustituyentes de la molcula, lo que resulta en
un compuesto de baja afinidad por el ribosoma bacteriano. Adems
no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la
clula. Los genes que codifican estas enzimas en general se
encuentran en plsmidos, lo que permite la transferencia de los
mismos a otra bacteria.

Alteraciones en los sitios de unin. Se debe a mutaciones en los

genes que codifican los sitios de unin a estas drogas. Es un
mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N.
gonorrhoeae.

Disminucin del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la

membrana externa para el caso de Pseudomonas aeruginosa, que
dificultan la entrada de la droga a la bacteria.

Propiedades farmacocinticas:
a) absorcin. Los aminoglucsidos son cationes altamente polarizados de
carcter bsico, lo que determina su escasa liposolubilidad y la
prcticamente nula absorcin oral o rectal. Esta escasa absorcin
gastrointestinal los hace tiles para suprimir el crecimiento de grmenes
gramnegativos intestinales, efecto buscado en ocasiones con el uso de
neomicina oral. Aunque la absorcin digestiva es escasa, cuando hay
lceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la
eliminacin renal est alterada, pueden causar efectos txicos.
Para alcanzar niveles sricos teraputicos deben administrarse por va
parenteral.
Luego de su administracin i.m. alcanzan concentraciones plasmticas
mximas (Cmx) en 30 a 90 minutos, similares a las observadas 30

minutos

despus

de

terminada

la

administracin

i.v.

En su administracin tpica (piel) la absorcin sistmica de los

aminoglucsidos es escasa o nula, salvo si la zona est inflamada.
Tambin

es

pobre

su

absorcin

por

va

inhalatoria.

Utilizados por va intraperitoneal o intrapleural se absorben rpidamente,

alcanzando niveles sricos que se relacionan en forma directa con su
concentracin en el lquido peritoneal o pleural.
b) Distribucin. Como atraviesan con dificultad las membranas, su
volumen de distribucin (Vd) es similar al volumen del espacio
extracelular. Cuando el Vd extracelular est alterado (ascitis, edemas,
deshidratacin)

es

necesario

hacer

ajustes

de

las

dosis.

Su unin a las protenas plasmticas es escasa: 35% para estreptomicina

y 10% para el resto de los aminoglucsidos. La concentracin media en
lquidos

intersticiales

se

aproxima

la

plasmtica

media.

Las

concentraciones alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto

en las clulas del tbulo renal, endo y perilinfa del odo interno, donde
alcanzan elevadas concentraciones. La penetracin en las clulas es
despreciable, pero
concentracin

con la

repeticin

intracelular. Las

de

las dosis aumenta

concentraciones

en

bilis

la
son

significativamente menores a las plasmticas. Alcanzan concentraciones

suficientes en peritoneo, lquido sinovial y hueso. Administrados por va
sistmica atraviesan mal la barrera hematoenceflica, incluso cuando las
meninges se encuentran inflamadas. Por va intratecal se obtienen
concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular.
No obstante, el uso de las cefalosporinas de 3 generacin para el
tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la
administracin

de

aminoglucsidos

por

esta

va.

Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50%

de las concentraciones plasmticas. El uso de tobramicina por va

inhalatoria mostr mejorar la funcin pulmonar en pacientes con fibrosis

qustica.
Tienen mala penetracin en prstata. En lquidos purulentos, con pH bajo
y escaso tenor en oxgeno, las concentraciones alcanzadas son muy
bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la
administracin de una dosis nica, exceden las concentraciones
inhibitorias mnimas (CIM) para los grmenes sensibles, en pacientes con
funcin renal normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores
que en plasma y persisten por encima del umbral teraputico das
despus de la administracin.
El uso de aminoglucsidos en el ltimo trimestre del embarazo
puede llevar a su acumulacin en el lquido amnitico y espacio
extracelular fetal. Por eso slo tienen indicacin en la embarazada cuando
no hay otra alternativa teraputica.
c)

Eliminacin.

Los

aminoglucsidos

presentan

una

cintica

de

eliminacin bifsica, con una primera fase desde el espacio extracelular,

con una vida media de eliminacin (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda
fase desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminacin de
50 a 100 horas; por lo que el equilibrio farmacocintico con estos
territorios tarda varios das en alcanzarse, y las concentraciones tisulares
se mantienen elevadas durante varios das despus de suspendido el
tratamiento.
Los aminoglucsidos no se metabolizan y se eliminan por va renal. La
eliminacin se produce principalmente por filtracin glomerular. Un escaso
porcentaje sufre reabsorcin tubular con acumulacin en la corteza renal,
mecanismo

responsable

de

la

nefrotoxicidad.

Estos frmacos son removidos en forma eficaz por hemodilisis y en

forma menor por dilisis peritoneal. Para mantener la concentracin

plasmtica, despus de la hemodilisis debe darse la mitad de una dosis
completa.
d) Situaciones farmacocinticas particulares.

En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminacin,

existiendo una correlacin lineal entre la creatininemia y la
concentracin plasmtica, por lo que las modificaciones en los
valores de creatininemia deben acompaarse de un ajuste de las
dosis.

La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El

neonato posee un mayor Vd lo que ocasiona una disminucin de la
concentracin plasmtica y un aumento de la t1/2 de eliminacin.
Despus de los 5 aos la situacin es similar a la del adulto. Por
eso entre los 6 meses y los 5 aos las dosis a utilizar son mayores
y los intervalos entre las mismas ms prolongados.

En los ltimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd

aumenta al igual que el aclaramiento renal, por lo que se reduce la
t1/2 de eliminacin.

En obesos la dosis de aminoglucsidos se calcula de acuerdo al

peso ideal, porque no se distribuyen en el tejido graso.

Farmacodinamia: A diferencia de los betalactmicos, la capacidad

bactericida de los aminoglucsidos depende de la concentracin srica
alcanzada. Cuanto mayor es sta, ms rpida es la accin bactericida.
Ello conduce a una rpida reduccin del inculo bacteriano y explica, en
parte, el sinergismo con los betalactmicos, cuya actividad se relaciona
indirectamente con el inculo. Otra utilidad de reducir rpidamente el
inculo

es

disminuir

el

surgimiento

de

resistencias.

El efecto post-antibitico (EPA) de los aminoglucsidos, o perodo en que

el germen permanece sin multiplicarse despus que la concentracin
srica disminuy por debajo de los niveles de la CIM (concentracin
inhibitoria mnima), es prolongado. El EPA vara con el tipo de germen, la
Cmx y el tiempo de exposicin al antibitico. A mayor Cmx o mayor
dosis, mayor EPA. Como la actividad bactericida de los aminoglucsidos
es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden ser administrados en
1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor
toxicidad. Sin embargo en infecciones graves y en pacientes con
neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia para administrarlos
de esta manera.
Espectro de accin y usos teraputicos:
muy

activos

frente

bacilos

Los aminoglucsidos son

gramnegativos

aerobios,

incluyendo Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros

no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina, netilmicina y
amikacina

generalmente

tienen

una

actividad

similar

frente

enterobacterias y Pseudomonas; si bien tobramicina tiene mayor actividad

in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es ms activa contra algunas
especies de Serratia. Su actividad es menor frente a bacterias
grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo otros
antibiticos ms activos y menos txicos no est indicado usar
aminoglucsidos en monoterapia contra este germen, pero s asociado
por su actividad sinrgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina
tambin lo es a los aminoglucsidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son
resistentes. La asociacin de penicilina o ampicilina + gentamicina tiene
efecto sinrgico y es til en infecciones por Enterococcus. Lo mismo
puede decirse de la asociacin ampicilina + gentamicina frente a Listeria
monocytogenes.
Estreptomicina,

No

tienen

kanamicina

actividad
y

amikacina

frente
son

anaerobios.

activas

frente

a Mycobacterium tuberculosis, amikacina adems es activa frente a

micobacterias atpicas.
Gentamicina: Por su bajo costo continan siendo de eleccin en
infecciones intrahospitalarias severas causadas por enterobacterias o P.
aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo.
Asociada a betalactmicos o glucopptidos, se indican para tratar las
endocarditis

infecciosas

(EI)

por S.

viridans o Enterococcus

faecalis,Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.

Combinada

con

betalactmicos antipseudomonas resultan tiles para tratar infecciones

graves por P. aeruginosa. Para tratar la brucelosis se le asocia a
tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia a
ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI,
cuando se realizan maniobras gnitourinarias o gastrointestinales, en
paciente con alto riesgo de esa enfermedad. En infecciones urinarias
puede usarse en monoterapia.
Amikacina: Es el aminoglucsido de mayor espectro antibacteriano.
Debe

reservarse

para

infecciones

graves

producidas

por

microorganismos resistentes a otros aminoglucsidos, o enfermos

inmunodeprimidos. Es til en el tratamiento de infecciones por Nocardia
asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas especies de
mycobacterias de rpido crecimiento. Asociada a ceftazidime es de uso
habitual en el paciente neutropnico febril.
Netilmicina: Su espectro de actividad es similar a la gentamicina y
tobramicina,

pero

puede

ser

activa

contra

algunas

cepas

de

enterobacterias resistentes a gentamicina. Es ms activa contra P.

aeruginosa. Presenta menos ototoxicidad que otros aminoglucsidos.

Estreptomicina: Se usa asociada a otros antibiticos. Asociada a

tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En la tuberculosis
se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente
integra la 2 lnea de drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye
en el cudruple plan de tratamiento de la meningitis tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a
ampicilina o vancomicina.
Kanamicina: Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser
actualmente resistentes.
Paronomicina: Es activa contra varios parsitos: Entamoeba histolytica,
Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis nana, Diphyllobothrium
latum, etc.
Dosis y vas de administracin: Los aminoglucsidos son antibiticos de
uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente se
usa

por

va

i.m.,

generalmente

en

una

sola

dosis

diaria.

El resto de los aminoglucsidos por va i.v, pueden administrarse de

acuerdo a 2 pautas: en dosis fraccionada o en dosis diaria nica. En la
forma convencional o fraccionada, el intervalo de su administracin es
cada 8 o 12 horas. La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la
gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina.
Las Quinolonas
Las quinolonas son antibiticos obtenidos por sntesis. El ncleo
central de su estructura es el anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinolena. En su
estructura bsica las FQ se distinguen de su predecesora, el cido
nalidxico, en agregar 1 (en posicin 6) o ms tomos de fluor. Con ello
aumenta la capacidad de penetracin al interior de la clula bacteriana y
la afinidad por la girasa.

La diferencia estructural entre las FQ est basada en los cambios

hechos en posicin 1, 5, 7 y 8. Ello explica la diferente actividad, vida
media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a
clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generacin.
Mecanismo de accin: Las quinolonas actan en el interior de la
bacteria, penetrando a travs del canal acuoso de las porinas. Son los
nicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida
unindose a topoisomerasas bacterianas e inhibindolas; aunque ste no
sera el nico mecanismo de accin. Las topoisomerasas son enzimas
que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN
bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molcula de ADN
empaquetarse dentro de clula bacteriana. Esta estructura debe ser
desenrollada para permitir diferentes funciones como replicacin,
transcripcin y reparacin del ADN. La inhibicin de la actividad de estas
enzimas impide a la clula bacteriana producir las protenas necesarias
para su reparacin, crecimiento y reproduccin. Una inhibicin prolongada
conducira as a la muerte de la clula.
Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuara a nivel
de ADN-girasa (tambin llamada topoisomerasa tipo II) y de la
topoisomerasa tipo IV. No actan a nivel de las topoisomerasas I y III.
La compleja interaccin de las quinolonas con las topoisomerasas es la
base del diferente espectro antibacteriano de las quinolonas y tambin de
la seleccin de cepas resistentes. La actividad de las quinolonas contra
las bacterias grampositivas se debe a su accin "blanco" en las
topoisomerasas IV, en cambio la actividad contra las bacterias
gramnegativas es por su accin "blanco" en las topoisomerasa II o ADNgirasa.
Actividad antibacteriana: Las FQ son antibiticos bactericidas, de
penetracin intracelular. Las quinolonas de primera generacin son

activas

frente

microorganismos

gramnegativos,

con

excepcin

de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.

Las quinolonas de segunda generacin son frmacos predominantemente
activos frente a bacterias gramnegativas. Tambin tienen buena actividad
contra algunos grmenes grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina
es la ms activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su
actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas
fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad
frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad
es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra
anaerobios.
Las de tercera y cuarta generacin mantienen la buena actividad
de las de segunda generacin frente a gramnegativos y micobacterias,
pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y
patgenos "atpicos".
Las quinolonas ms recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen
buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S.
pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S.
aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.
La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es
variable, siendo los ms eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y
ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae.
Los

patgenos

y Legionella spp.)

"atpicos"
son

(Chlamydia spp, Mycoplasma spp.

muy sensibles

las

nuevas

quinolonas.

Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clnicamente activas contra

la mayora de las especies de anaerobios.

Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite

su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes
blandas, hueso, aparato respiratorio.
Mecanismo de resistencia: El nmero de bacterias resistentes a las
quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presin selectiva
de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento,
especialmente en infecciones por Pseudomonas, lo que es ms frecuente
si el paciente recibi previamente la droga y los niveles sanguneos
alcanzados no son los adecuados. La resistencia de las bacterias a la
accin de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos fundamentales:
a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa, lo que impide
la unin de la quinolona a esta enzima y b) alteraciones de la
permeabilidad de la pared celular.
Efectos adversos: Las quinolonas en general son bien toleradas, con un
perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo. Existen
pequeas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones
de los frmacos. En su mayora las manifestaciones son leves y
retroceden al suspender la droga.
Los

efectos

gastrointestinales,

adversos
seguidos

ms

de

frecuentes

sntomas

son

alteraciones

neurosiquitricos

de

reacciones cutneas de hipersensibilidad. Al nivel gastrointestinal pueden

observarse nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal, prdida del
apetito y malestar abdominal. Entre las manifestaciones adversas
neurolgicas ms frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio,
alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las
reacciones manacas o psicticas, especialmente en personas con
enfermedades

previas

del

SNC:

epilepsia,

tumores

cerebrales,

arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metablicas, por lo

que se recomienda evitar estos antibiticos en estos enfermos. El riesgo

de convulsiones aumenta con la administracin concomitante de algunos

frmacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet. Las quinolonas
pueden alterar el tiempo de reaccin y el sentido de alerta, por lo que es
importante advertrselo a los pacientes que conducen vehculos o
manejan maquinarias peligrosas. Durante el tratamiento con quinolonas
pueden observarse reacciones cutneas de hipersensibilidad, como rash
y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el
tratamiento. Se han descrito formas ms graves, pero con una baja
incidencia.
quinolonas.

La

hipersensibilidad

Fueron

descritas

es

cruzada

reacciones

de

entre

las

diferentes

fotosensibilidad

con

esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la

exposicin al sol hasta 5 das despus de discontinuada la droga.
Como afectan el desarrollo del cartlago estn contraindicadas en los
nios,

adolescentes,

embarazadas

mujeres

en

lactancia.

Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendn de Aquiles.

Clasificacin de las quinolonas

Primera generacin: cido nalidxico, cinoxacina, cido pipemdico
Segunda generacin: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina,
norfloxacina, amifloxacina, lomefloxacina, levofloxacina.
Tercera generacin: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina.
Cuarta generacin: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina.
Macrolidos
En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina,
que es el antibitico tipo del grupo. A partir de otras especies
deStreptomyces se

obtuvieron

otros

macrlidos.

Los nuevos macrlidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son

derivados semisintticos de la eritromicina, con modificaciones
estructurales que mejoran la penetracin tisular y amplan el espectro
de actividad.
La estructura qumica de todos los macrlidos se compone de un
anillo lactnico macrocclico unido por un enlace glucosdico a diversos
desoxiazcares

aminados.

Se clasifican segn el nmero de tomos de carbono presentes en el

anillo lactnico. Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el
anillo lactona, mientras que azitromicina es una mlecula de 15
carbonos, tambin conocida como azilido.
Mecanismo de accin :Actan inhibiendo la sntesis proteica de los
microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S
del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de clulas de
mamferos. Interfieren con la unin de otros antibiticos como
cloranfenicol y clindamicina.
Al igual que otros antibiticos que inhiben la sntesis proteica son
generalmente bacteriostticos. Sin embargo pueden ser bactericidas
dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibitico y
del tiempo de exposicin. Se concentran dentro de macrfagos y
polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de
infecciones producidas por patgenos intracelulares. Todos los frmacos
de

esta

familia

producen

un

efecto

post-antibitico

prolongado.

No se recomiendan para infecciones bacterimicas por sus escasos

niveles en sangre.
Mecanismo de resistencia
Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en

enterobacterias y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la
membrana externa de la pared de bacterias gram negativas.
2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen
plasmdico.
3. Inactivacin de la droga., mediante enzimas bacterianas que
hidrolizan el anillo lactnico. Descrita en bacilos gramnegativos,
4. Alteracin en el sitio de unin del antibitico: El cambio de un solo
aminocido a nivel de la protena blanco del ribosoma determina
una disminucin de la afinidad para eritromicina y a menudo
tambin para otros macrlidos y lincosaminas Este tipo de
resistencia se debe a una mutacin y ha sido demostrado en S.
pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp.

La

resistencia

denominada MLS se debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto

a

macrlidos,

lincosamidas

streptograminas.

Puede

ser

constitutiva (toda la poblacin la expresa) o inducible, se expresa al

exponer a las bacterias a concentraciones subinhibitorias de la
droga.
ERITROMICINA
Farmacocintica: Se absorbe bien por va digestiva, lo que mejora con el
ayuno. Difunde fcilmente hacia la mayora de los tejidos. La
concentracin en lquido asctico y pleural es de 50% de la alcanzada en
plasma. Sin embargo las concentraciones en lquido sinovial y LCR son
escasas en ausencia de inflamacin. Atraviesa la barrera placentaria y
est presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que
son

aproximadamente

50%

de

la

plasmtica.

Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones

mayores a las plasmticas. Aunque sufre reabsorcin intestinal se elimina

mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y entre

15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina,
principalmente

por

filtracin

glomerular.

La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta

6 horas. En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su
posologa. No se elimina significativamente por hemodilisis ni dilisis
peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional.
Espectro de actividad: Posee actividad elevada frente a Streptococcus
pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparicin de resistencia de
estos grmenes en los ltimos aos, es un antibitico de alternativa en
pacientes alrgicos a penicilina. Su actividad frente a otros gram positivos
es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es resistente a
eritromicina y muchas cepas deS.aureus meticilino sensible, por lo que en
general no son de primera lnea para tratar infecciones estafilocccicas
severas.

Son

resistentes

un

alto

porcentaje

de S.

epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y

cocos anaerobios. Tienen actividad frente a algunos bacilos gram
negativos: M.catarrhalis, Neisseria spp., Bordetellapertussis, Haemophilus
ducrey y Campylobacter jejuni. Tambin es activa frente aTreponema
pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las
vaginosis bacterianas porque se inactivara en el medio cido de la
vagina. H.

influenzae tienen

un

alto

nivel

de

resistencia.

Tiene buena actividad frente a grmenes de crecimiento intracelular o

poco sensibles a otros antibiticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma

urealyticum y

algunas

ricketsias.

Efectos adversos: La eritromicina, al igual que los otros macrlidos, es

relativamente atxica. Algunos efectos adversos se relacionan con

determinada presentacin de la droga por ejemplo estearato o

etilsuccinato. Las reacciones adversas ms frecuentes de la eritromicina
son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas dosis o
por infusin i.v. rpida puede producir nuseas, vmitos, anorexia,
meteorismo, dolor epigstrico y diarreas. En personas jvenes cuando se
les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor epigstrico
puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el
tratamiento i.v. tambin se ha descrito sordera, que es ms frecuente en
ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al suspender la
medicacin. Con la administracin i.v. se ha reportado taquicardia
ventricular y alargamiento del intervalo QT. Su administracin i.v., incluso
diluida, puede causar tromboflebitis. El efecto secundario ms notable
por su gravedad es la hepatitis colesttica. La enfermedad comienza 10 a
20 das despus de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: nuseas,
vmitos, calambres abdominales, ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento
del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensin del tratamiento
aunque se han descrito casos fatales.
Glucopptidos
Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son
compuestos de peso molecular muy elevado. La estructura central es un
heptapptido. Ambos compuestos - vancomicina y teicoplanina - se
diferencian en los aminocidos situados en posicin 1 y 3 y en algunos de
los sustituyentes laterales de los residuos aromticos.
Mecanismo de accin: Son antibiticos de espectro restringido
fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actan al nivel de la
biosntesis de la pared celular de bacterias en divisin, inhibiendo la
sntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estado previo al
momento de accin de los betalactmicos, por lo que no hay resistencia
cruzada ni competencia por los sitios de unin. Secundariamente la

vancomicina actuara por otros mecanismos como es la afectacin de la

permeabilidad de la membrana citoplasmtica e inhibicin de la sntesis
de ARN, que se ejerce despus que el frmaco se uni al
peptidoglicano.Otros glucopptidos que estn en estudio tendran otros
mecanismos de accin.
Mecanismos de resistencia: Se debe a la sntesis de protenas de
membrana incapaces de unirse a estos antibiticos. Se describen 3 tipos
principales de resistencia enEnterococcus spp.:

resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por

glucopptidos, plasmdica y transferible. Se observa especialmente
en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis.
Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopptidos. Frmacos
en investigacin como quinupristin - dalfopristin seran tiles para
tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen.

resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosmica y

no transferible. Suele afectar slo a vancomicina. Se ha observado
especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis;

resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosmica, no

transferible y con poca repercusin clnica. Es slo para
vancomicina.

Se

han

encontrado

cepas

de Staphylococcus spp.

resistentes,

especialmente coagulasa negativo frente a teicoplanina. Se han descrito

cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a
teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E.
faecium a S.

aureusEsas

cepas

de Enterococcus spp.

y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido

descritas en diversos pases, en general en pacientes sometidos a

tratamientos prolongados con antibiticos, largas estadas en hospitales o

insuficiencia renal crnica en hemodilisis. La mayora de las veces
corresponden a resistencia de tipo van A. Las estrategias para limitar la
diseminacin de estas cepas se basan en educacin del personal,
polticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora
en los sistemas de deteccin de estos grmenes y restricciones en el uso
de vancomicina.
Espectro de actividad: Son antibiticos bactericidas, de espectro
reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos, aerobios
y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayora de las
cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas
meticilino-sensibles

como

de Streptococcus beta

meticilino-resistentes). Todas
hemoltico, S.

las

cepas

viridans, Streptococcus

pneumoniae son sensibles a vancomicina. Pero es slo bacteriosttico

frente

cepas

de Enterococcus.

Se

requieren

niveles

de

100

microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida frente a E.

faecium y E.

faecalis,

microgramos/ml

mientras

para

deStaphylococcus,

tener
sea

resistentes. Excluyendo

que

accin

se

necesitan

bactericida

meticilino-sensibles

cepas

niveles

frente
o

de

cepas

meticilino-

de Enterococcus que

muestran

resistencia frente a gentamicina, la combinacin de vancomicina +

gentamicina es bactericida frente a la gran mayora de las cepas de este
germen. Tambin es activo frente a cepas de Corynebacteruim, Listeria
monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y
Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de
infecciones

por Listeria

monocytogenes. La

a Lactobacilus y Actinomyces spp.

susceptibilidad

vancomicina

es

frente
variable.

Prcticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son

resistentes

vancomicina,

asi

(Pediococcus, Leuconostoc y otros)

como

ciertos

gram

positivos

Propiedades farmacocinticas y farmacodinamia: Se absorben mal

por el tracto gastrointestinal, excretndose en grandes cantidades por las
heces y detectndose solo pequeas cantidades en suero. Por eso la va
de administracin es la parenteral, salvo que se quiera obtener una accin
local. Sin embargo en presencia de enfermedad inflamatoria intestinal
aumenta la absorcin de vancomicina oral, habindose observado en el
caso de algunas colitis pseudomembranosas tratadas con el antibitico
oral,

que

vancomicina

alcanza

niveles

teraputicos

en

plasma,

especialmente si el enfermo tiene insuficiencia renal. La teicoplanina

puede darse por va i.m., no as la vancomicina que es muy irritante para
los tejidos. La vancomicina difunde bien en los lquidos orgnicos y
penetra bien en los tejidos. Tambin lo hace a travs de las serosas como
pleura, pericardio, sinovial y peritoneo. Solo una pequea cantidad
aparece en la bilis luego de su administracin i.v. Aunque pueden
obtenerse niveles teraputicos en LCR de pacientes con meninges
inflamadas, en pacientes con meninges normales la concentracin en
LCR es baja. El 55% se une a protenas plasmticas y la vida media en
pacientes con funcin renal normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la
vida media se prolonga a 7,5 das. Despus de la administracin
intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtracin
glomerular en un periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia
de insuficiencia renal. Como el hgado tambin puede estar implicado en
la eliminacin de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis en
pacientes con insuficiencia hepatoctica severa. La vancomicina no es
removida por hemodilisis ni por dilisis peritoneal, pero mtodos de
dilisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga.
La combinacin con gentamicina es sinrgica contra cepas de S.
aureus y Enterococcus. El efecto postantibitico de la vancomicina es de
1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-dependiente es decir que se
relaciona con el tiempo en que sus concentraciones se mantienen por
encima de la CIM para el germen.

Efectos adversos: La incidencia de reacciones txicas ha disminuido ha

medida que se han desarrollado mejores procesos de manufacturacin y
se han definido mejor los esquemas de dosificacin. Ambos glucopptidos
producen intolerancia local, lo que es ms frecuente con vancomicina.
Con la administracin i.v. puede producirse flebitis, por lo que se aconseja
la dilucin del frmaco. Una reaccin asociada a la administracin i.v.
rpida de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte
superior de tronco, acompaado de prurito y hormigueo; raras veces
hipotensin. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusin lenta
de 60 minutos asociada a antihistaminicos. Aunque semeja ser de causa
alrgica, se trata de un cuadro histamnico.Con los procedimientos
actuales de purificacin los efectos txicos severos de vancomicina son
raros. El riesgo potencial ms severo es sobre el nervio auditivo, lo que es
poco frecuente con las concentraciones sricas habituales. El riesgo
aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a
aminoglucsidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque
este efecto es raro con preparados ms purificados. Las nuevas
presentaciones no son nefrotxicas, aunque la asociacin con otras
drogas nefrotxicas como aminoglucsidos aumenta el riesgo de esa
toxicidad.Erupciones alrgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se
observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.
CLINDAMICINA
La clindamicina pertenece, junto a la lincomicina, al grupo de las
lincosaminas.
Es un derivado sinttico de la lincomicina, que se obtuvo en 1966.
Por su mayor actividad, mejor absorcin por va gastrointestinal y
espectro ms amplio, sustituy a la anterior en la prctica clnica.
Inicialmente se introdujo como antiestafilococo. Posteriormente s vi que
era un potente antianaerobio. A pesar de que el riesgo de colitis

por Clostridium difficile ha limitado su uso, es un antibitico til en el

tratamiento de infecciones severas por grmenes anaerobios.
Estructura qumica: Las lincosaminas estn constituidas por un cido
aminado (metilprolina) y un azcar (piranosa) unidos por una amida. En la
clindamicina se sustituye el hidroxilo en posicin 7 por un tomo de cloro.
Mecanismo de accin: Aunque se considera que la clindamicina es
bacteriosttica, se ha demostrado su accin bactericida contra algunas
cepas de Staphylococcus,Streptococcus y Bacteroides. Acta inhibiendo
la sntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma
bacteriano,

impidiendo

la

iniciacin

de

la

cadena

peptdica.

El sitio de unin en el ribosoma es el mismo que para los macrlidos y el

cloranfenicol, inhibiendo sus acciones por competencia. Por lo tanto estos
agentes son antagnicos y no deben ser usados concomitantemente. In
vitro se

ha

demostrado

que

inhiben

la

produccin

de

toxinas

estafilocccicas asociadas al sindrome de shock txico y previenen la

produccin de biofilms. Al alterar las molculas de superficie, clindamicina
facilita la opsonizacin, fagocitosis y muerte intracelular de bacterias,
incluso en concentraciones subinhibitorias. La consecuente alteracin de
la pared bacteriana disminuye la capacidad de adherencia de grmenes
como Staphylococcus aureus a las clulas husped y facilita su
destruccin.
La clindamicina ejerce un efecto postantibitico duradero, contra
algunas bacterias susceptibles, quiz por la persistencia del frmaco en el
sitio de unin ribosmica.
Farmacocintica. Absorcin: En forma de clohidrato (sal) o ester de
palmitato se absorbe 90% por va digestiva. Los alimentos no disminuyen
su absorcin, slo la pueden retrasar.

Distribucin: La misma es amplia, alcanza concentraciones clnicamente

tiles en muchos tejidos y fluidos corporales, entre los que se incluyen:
hueso, lquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la
barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoenceflica, aun
con las meninges inflamadas.
Es transportada activamente al interior de polimorfonucleares y
macrfagos, donde alcanza altas concentraciones. Se acumula en
polimorfonucleares,

macrfagos

alveolares

abcesos.

Metabolizacin y eliminacin: Clindamicina es metabolizada en el hgado

y los productos resultantes tienen una actividad variable. Clindamicina y
sus metabolitos se eliminan por va biliar y en menor grado por va renal.
No es eliminada por hemodilisis ni dilisis peritoneal. La existencia de
circulacin enteroheptica de clindamicina y sus metabolitos determina
una presencia duradera del frmaco en las heces. En consecuencia los
cambios de la flora intestinal pueden persistir 2 semanas despus que se
interrumpe la medicacin, lo que se asocia con la colitis por C. difficile.
Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12
horas en caso de disfuncin heptica, por lo que se necesita ajustar la
dosis en pacientes con insuficiencia heptica moderada o severa, o
insuficiencia heptica y renal. En cambio no sera necesario ajustar la
dosis cuando la insuficiencia renal es aislada.
Actividad antimicrobiana: La clindamicina es activa contra casi todos los
anaerobios, muchos de los cocos grampositivos y algunos protozoarios.

Mecanismos de resistencia: El mecanismo de resistencia es parecido al

de los macrlidos. La resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a
la alteracin del sitio "blanco". Se ha observado resistencia transferible
mediada por plsmidos en B. fragilis. En raros casos los cocos

grampositivos

pueden

inactivar

la

clindamicina

por

mecanismos

enzimticos, hecho que parece no tener importancia clnica.

Sulfonamidas y Trimetoprim
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas
para el tratamiento sistmico de infecciones bacterianas en el ser
humano. Les caracteriza compartir una estructura qumica similar al cido
para-amino-benzoico (PABA). La evolucin en la investigacin, con la
aparicin de nuevos agentes, limit su uso. Actualmente el cotrimoxazol
aumenta su inters clnico. Este es una combinacin a dosis fijas de
sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por
la Food and Drug Administration (FDA) para su uso en: infeccin urinaria
crnica, neumona por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis media,
posteriormente se le asign otros usos.
Estructura qumica: El compuesto base de las sulfonamidas es la
sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor requerido por las
bacterias para la sntesis del cido flico. Importa el grupo amino libre en
posicin 4 pues se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel
del radical sulfonilo modifican las caractersticas farmacocinticas, pero
no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en
posicin 4 dan compuestos de menor absorcin intestinal.
Mecanismo de accin: Las sulfonamidas son anlogos estructurales y
antagonistas del PABA (cido para amino benzoico) e impiden la
utilizacin de este compuesto para la sntesis de cido flico. Este a su
vez acta en la sntesis de timina y purina. Esta accin se ejerce
compitiendo por la accin de una enzima bacteriana responsable de la
incorporacin de PABA al cido dihidropteroico, precursor del cido flico.
Las clulas de los mamferos requieren cido flico preformado ya que no
pueden

sintetizarlo

por

lo

tanto

no

son

atacadas.

El efecto sinrgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a

la inhibicin secuencial de esta va metablica.
Actividad antimicrobiana: n vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un
gran

nmero

de

bacterias

tambin Actinomyces,

grampositivas

Plasmodium,

gramnegativas
Nocardia,

y
S.

maltophilia y Toxoplasma.
Mecanismos de resistencia : La resistencia a las sulfonamidas est muy
extendida, tanto para grmenes comunitarios como nosocomiales.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden
ser de naturaleza cromosmica o extracromosmica.
- Cromosmica: A travs de mutaciones que producen un cambio en las
enzimas de lo que resulta una disminucin de afinidad por las sulfas, o
aumentando la produccin de PABA lo que neutraliza la competencia de
las sulfas.
- Extracromosmica: La produccin de una enzima dihidripteroato
sintetasa alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el
principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.
Farmacocintica: Absorcin: existen sulfonamidas que se absorben por
va digestiva y otras que no. Las que se absorban por v.o. lo hacen con
rapidez, a nivel del estmago e intestino delgado y en alta proporcin (70
a 90%).
La distribucin: es amplia en los diferentes territorios orgnicos,
alcanzando

concentraciones

teraputicas

en

plasma,

lquido

cefalorraqudeo, sinovial y peritoneal. Ello est en relacin con la fijacin a

las protenas plasmticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera
placentaria y se observan en la sangre fetal y lquido amnitico, pudiendo
producir efectos txicos. Atraviesan bien la barrera hematoenceflica. Las

sulfonamidas tpicas pueden

ser absorbidas y alcanzar niveles

sanguneos detectables.
Se metabolizan parcialmente a nivel heptico por acetilacin y
glucuronidacin. Los metabolitos no tienen actividad antibacteriana. En
una alta proporcin se eliminan por la orina (principalmente por filtracin
glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La
alcalinizacin de la orina favorece la eliminacin. Su acidificacin puede
causar precipitados con depsito y eventual obstruccin de la va
urinaria.
Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche,
saliva, bilis, secrecin prosttica.
En caso de disfuncin renal la dosis y la frecuencia de las tomas
deben adaptarse al grado de la misma.
Sus caractersticas farmacocinticas permiten clasificarlas en:
a) Absorbibles de accin corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol,
sulfisoxazol, sulfametizol.
b) Absorbibles de accin prolongada. De larga vida media. Su uso
fue limitado por el potencial riesgo de producir reacciones de
hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina
c) No absorbibles. Tienen accin tpica a nivel de la luz intestinal o
cutnea. Son:
- Sulfadiazina argntica, de uso dermatolgico, con capacidad de
penetrar a travs de scaras y quemaduras infectadas incluso profundas.
Acta principalmente como vehculo para la liberacin de iones de plata
con efecto antibacteriano. Activa frente a grmenes grampositivos y
gramnegativos, as como a Candida albicans.

- Ftalilsulfatiazol, antisptico intestinal, para el preoperatorio de

ciruga de colon, encefalopata heptica y diarrea infecciosa.
- Sulfasalazina, con accin antiinflamatoria e inmunosupresora. De
uso en colopatas inflamatorias (CUC y enfermedad de Crohn) y artritis
reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en
la sangre.
Trimetoprim.
Fue obtenido por sntesis, tratndose de una pirimidina. En nuestro
medio no se encuentra sola sino en combinacin con SMX.
Mecanismo de accin: Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato
reductasa bacteriana, enzima que acta en la sntesis del cido flico.
Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosntesis del
cido flico, su combinacin tiene accin sinrgica.
Actividad antimicrobiana: In vitro es activa contra muchos cocos
grampositivos y la mayora de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa,
Bacteroides spp,
Mycoplasma spp.

Mycobacterium
y

la

tuberculosis,

mayora

de

Treponema

anaerobios

son

pallidum,

resistentes.

La potenciacin de la combinacin TMP/SMX es mximamante obtenida

contra: S.aureus, S. pneumoniae, E. coli, P. mirabilis, Shigella spp,
Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis,
L.monocytogenes,

P.carinii,

vitro S.aureusmeticilino-resistente
cotrimoxazol,

el

resultado

N.asteroides.
(SAMAR)

clnico

es

pueda

variable.

Aunque
ser
Es

in

sensible
poco

activo

contra Enterococcus spp. yCampylobacter suele ser resistente. Muchas

cepas de N.gonorrhoeae tembin lo son.
Mecanismos de resistencia: El desarrollo de resistencia se relaciona a
mltiples mecanismos. La resistencia clnica ha ido en aumento y puede

deberse a cambios en la permeabilidad celular, prdida de la capacidad

de fijacin o sobreproduccin o alteracin de la dihidrofolato reductasa.
Farmacocintica: Tiene buena absorcin por va digestiva, se distribuye
ampliamente en los tejidos y fluidos orgnicos, incluso lquido prosttico.
Alcanza altos niveles particularmente en hgado y rin. Tambin en
secreciones vaginales, prstata, esputo y saliva. Las concentraciones en
LCR son 25% a 40% de las sricas. La eliminacin renal, en forma
incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporcin se elimina por la
bilis. El resto se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, tambin por
va renal. La vida media es de 10 horas en personas sanas y mayor si hay
disfuncin renal. Su concentracin urinaria supera la CIM de la mayora
de patgenos urinarios. Igual que SMX es removida por hemodilisis.
Clorafenicol
Inhibe la sntesis proteica mediante inhibicin competitiva. Se fija a la
subunidad menor ribosomal, impidiendo la unin del aminoacil ARNt.
Aplicacin teraputica:
- Fiebre tifoidea
- Meningitis
- Rickettsiasis
- Infecciones por microorganismos anaerobios
- Brucelosis
Reacciones adversas:
- Hipersensibilidad
- Toxicidad hematolgica
- Irritacin perineal
- Nauseas

- Visin borrosa
- Parestesias digitales
- Acidosis metablica