enero - febrero 2005

butllet groc
Vol. 18, n. 1

El flujo constante de noticias sobre los antiinflamatorios coxibs ha ido retrasando la publicacin de este nmero
del Butllet Groc. Por este motivo, aunque nominalmente su fecha es enero-febrero, incluye novedades posteriores a este perodo.

bg La decepcin de los coxibs

Desde hace unos meses, no pasa semana sin una
mala noticia sobre los antiinflamatorios inhibidores
selectivos de la COX-2. A finales de septiembre
se retir el rofecoxib (Vioxx) en todo el mundo. El
17 de diciembre se anunciaba la interrupcin de
un ensayo con celecoxib, porque aumentaba el
riesgo de acontecimientos cardiovasculares. Adems, varios ensayos clnicos publicados en los ltimos meses han puesto de manifiesto que lumiracoxib, parecoxib y valdecoxib incrementan el
riesgo de acontecimientos cardiovasculares
trombticos. Estos hechos plantean serias dudas
sobre la seguridad de estos frmacos.1

Rofecoxib: peor que el tsunami

Despus de que la FDA hubiese presionado a
Merck para que incluyera una advertencia visible
sobre el riesgo cardiovascular (recuadro negro,
black box) en los envases de Vioxx, la compaa
decidi retirar el medicamento del mercado de
manera unilateral el pasado 30 de septiembre.2
Posteriormente, public los resultados del ensayo
APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention On
Vioxx), sobre la prevencin de la recurrencia de
plipos colorrectales. En este ensayo clnico, al
cabo de 18 meses de tratamiento la incidencia de
infarto de miocardio (IAM) y de accidente vascular
cerebral (AVC) era de 15 por 1.000 pacientes al
ao entre los tratados con rofecoxib (25 mg al da),
en comparacin con 7,8 por 1.000 entre los tratados con placebo.3 Por tanto, por cada 1.000 pacientes tratados durante un ao, el rofecoxib daba
lugar a 7,2 casos adicionales de IAM o de AVC.
En el momento de la retirada, en Espaa haba
entre 70.000 y 100.000 personas tratadas a cargo

del SNS, pero MSD (nombre de la compaa norteamericana Merck en Espaa) inform que en el
ltimo ao se haban tratado 277.000 pacientes.
Si se toma la estimacin ms baja de los tratados
con recetas del SNS, se puede calcular que ha
habido entre 504 y 720 casos atribuibles a Vioxx
(casi 2.000 con las cifras de MSD). Los datos de
la FDA indican que slo en Estados Unidos habra
habido entre 88.000 y 146.000 afectados de infarto de miocardio.4 Nos encontramos pues ante una
catstrofe sanitaria, la mayor causada hasta ahora por un medicamento.
El Vioxx se comercializ en Espaa en 1999, sin
que se hubiesen publicado los principales ensayos
clnicos. Al ao siguiente, el ensayo VIGOR en pacientes con artritis mostr un aumento de cuatro
veces en la incidencia de IAM en los pacientes tratados con rofecoxib (50 mg al da) en comparacin
con los tratados con naproxeno (de 0,1% a 0,4%).5
Merck atribuy esta diferencia a unos supuestos
efectos cardioprotectores del naproxeno, y financi
numerosos metanlisis y estudios retrospectivos en
favor de la seguridad del rofecoxib, persecuciones
judiciales y de otro tipo contra los que decamos que
haba riesgo cardiovascular, y una intensa promocin del Vioxx a mdicos y consumidores (160 millones de dlares slo en publicidad para consumidores en el 2000 en Estados Unidos).6,7
Merck conoca estos riesgos desde el ao 2000.8
Una investigacin del Wall Street Journal revel
que haba escondido datos sobre el riesgo cardiovascular a la FDA. Un metanlisis acumulado concluy que el rofecoxib se debera haber retirado
en el 2000, porque los datos disponibles ya mostraban que se asociaba a un aumento significativo
de acontecimientos cardiovasculares.9

bg 1

Efecto de grupo?
El aumento de riesgo cardiovascular se aplica a
todos los inhibidores selectivos de la COX-2?10 Recientemente, se ha confirmado que la COX-2 participa en la sntesis de prostaciclina en la clula
endotelial, de manera que los coxibs inhibiran la
sntesis de prostaciclina pero no la de tromboxano,
y as aumentaran la agregacin plaquetaria.11

Celecoxib: la confusin
En diciembre de 2004 se tuvo que interrumpir el
ensayo APC (Adenoma Prevention with Celecoxib),
en el que se comparaba celecoxib (Celebrex) a
dosis altas con placebo, en la prevencin de plipos
colorrectales.12 La causa fue un incremento de la
incidencia de IAM, AVC y muerte entre los pacientes que reciban celecoxib. Tras tres aos, la incidencia fue de un 1% con placebo, 2,3% con 400 mg
al da, y 3,4% con 800 mg al da (diferencia absoluta
de riesgo de 5 a 8 acontecimientos por 1.000 pacientes y ao).13 Sin embargo, en un ensayo de
diseo similar del mismo laboratorio (PreSAP,
Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps), no
se ha observado diferencia entre el celecoxib y el
placebo.
Recientemente tambin se ha sabido que en un
ensayo clnico en pacientes con enfermedad de
Alzheimer finalizado hace ms de cuatro aos y que
la compaa Pfizer haba olvidado, los tratados con
celecoxib presentaron 3,6 veces ms acontecimientos cardiovasculares graves que los del grupo
placebo.14

Parecoxib i valdecoxib
El parecoxib (Dynastat) se administra por va
parenteral para el tratamiento a corto plazo del dolor postoperatorio. Una vez administrado, es
hidrolizado a valdecoxib (Bextra), que es su
metabolito activo. El valdecoxib, de estructura
sulfamdica como el celecoxib, no est comercializado en Espaa. El 27 de diciembre de 2004 la agencia reguladora espaola (AEMPS) alert sobre el
riesgo de reacciones adversas cardiovasculares y
dermatolgicas graves con parecoxib y valdecoxib.15
En abril de 2005 se ha retirado el valdecoxib del
mercado en todo el mundo.16 En dos ensayos clnicos en 462 y 1.671 pacientes sometidos a derivacin coronaria, se observ que el valdecoxib triplica
el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.17,18

El ensayo TARGET con

lumiracoxib
El lumiracoxib es el AINE ms selectivo sobre la
COX-2. No est comercializado. A diferencia de
bg 2

los dems del grupo, es un anlogo del diclofenac.

Tiene una semivida de eliminacin corta (3-6 h).
En agosto se public el ensayo TARGET (Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event
Trial), en 18.325 pacientes con artrosis, cuyo objetivo fue evaluar la seguridad gastrointestinal y
cardiovascular del lumiracoxib (400 mg al da) en
comparacin con ibuprofeno (800 mg cada 8 h) o
naproxeno (500 mg cada 12 h).19,20 Se incluy el
doble de pacientes que en los ensayos CLASS y
VIGOR con celecoxib y rofecoxib respectivamente,
con el fin de tener suficiente poder estadstico para
observar diferencias de riesgo cardiovascular, y el
lumiracoxib se dio a una dosis tres a cuatro veces
ms alta que la que se haba mostrado eficaz en
estudios en fase II.
Los resultados mostraron una menor incidencia
de lesiones gastrointestinales con lumiracoxib
(0,32%) que con los AINE convencionales
(0,91%), que era compensada por una mayor incidencia de IAM con lumiracoxib (0,38%) que con
naproxeno (0,21%), aunque la diferencia no era
significativa. Inesperadamente, no obstante, las
proporciones de pacientes que presentaron elevaciones de transaminasas (de ms de tres veces el lmite superior del normal) fueron de 2,57%
con lumiracoxib y de 0,63% con los otros AINE, y
la incidencia de insuficiencia heptica grave fue
de 0,07% (seis casos) con lumiracoxib y de 0,03%
(tres) con los otros AINE.
A la luz de esta experiencia, nos preguntamos cul
es la tica de aleatorizar a ms de 18.000 pacientes
a tomar un frmaco a una dosis innecesariamente
alta, slo porque el promotor necesita evidencias
para la competencia comercial con otros frmacos
similares.

Y el naproxeno?
Aunque algunos estudios (sobre todo los promovidos por Merck para defender al rofecoxib) sugeran que el naproxeno tiene efectos cardioprotectores, el pasado 20 de diciembre se anunciaba
que este frmaco tambin podra asociarse a un
incremento del riesgo cardiovascular. En efecto,
los resultados de un anlisis preliminar del ensayo clnico ADAPT ( Alzheimer Disease Antiinflammatory Prevention Trial) sobre naproxeno en
la enfermedad de Alzheimer, sugirieron un incremento del riesgo de IAM y de AVC en los tratados
con naproxeno.21,22 Por otra parte, un reciente estudio de casos y controles sobre el riesgo de IAM
en pacientes tratados con AINE ha mostrado que
el rofecoxib lo aumenta en comparacin con
celecoxib, y tambin sugiere que el naproxeno no
es cardioprotector.23 De hecho, se vio un pequeo
incremento del riesgo (en un 15%). La hiptesis
de que el efecto protector del naproxeno explica-

ra la diferencia del riesgo de infarto observada en

el ensayo VIGOR queda, por tanto, desmentida
por los hechos. A partir de estos datos, las autoridades reguladoras estn revisando la seguridad
cardiovascular de todos los AINE.

Etoricoxib
Tras la retirada del rofecoxib, MSD ha comercializado el etoricoxib (Arcoxia), para la artrosis, la
artritis reumatoide y la artritis gotosa. En Espaa
ya se haba autorizado por la AEMPS antes de la
retirada de rofecoxib. Es muy parecido al rofecoxib.
Tiene una selectividad por la COX-2 similar, y su
semivida de eliminacin es un poco ms larga, de
22 h. En dos ensayos clnicos de 12 semanas de
duracin, comparativos con naproxeno, en pacientes con artritis reumatoide, en los que se haban
excluido los de alto riesgo,24,25 se registraron cuatro casos de trombosis, uno de angina, uno de TEP,
uno de AVC y uno de IAM, todos ellos entre los
pacientes tratados con etoricoxib (90 mg al da).
El aumento de la presin arterial y la incidencia de
edema fueron similares con los dos frmacos. En
vista de que las autoridades reguladoras no lo retiran del mercado, lo mejor que puede hacer el
mdico es olvidarse de l.

No olviden la toxicidad
digestiva!
Los resultados de los ensayos clnicos han sugerido menor toxicidad digestiva de los coxibs en comparacin con los frmacos de referencia. No obstante, es preciso recordar algunos detalles:
En el ensayo CLASS, el celecoxib no fue mejor
que diclofenaco o ibuprofeno en trminos de toxicidad digestiva, segn la variable preestablecida del
estudio.
En el ensayo VIGOR, el rofecoxib fue comparado
con naproxeno a dosis altas (500 mg cada 12 h).
El naproxeno es un AINE con importante toxicidad
Compaas farmacuticas
y autoridades reguladoras
Despus de que en Espaa el rofecoxib haya producido centenares de muertes y acontecimientos
graves, no parece que haya responsables. El Ministerio anunci que abra un expediente, pero
unos das despus dijo que era puramente informativo. Nadie reclama a MSD que por lo menos le
devuelva el dinero al sistema de salud, porque las
supuestas ventajas de Vioxx no eran tales.1 Nadie reclama a la AEMPS ni al Ministerio, que tenan la obligacin de defender la salud de los ciudadanos. Es necesaria otra poltica farmacutica,
que defienda a los ciudadanos de las deformaciones diseminadas con finalidad comercial.
1

Moynihan R. BMJ 2005;330:1.101.

gastrointestinal.26 En el reciente estudio hispanoitaliano sobre hemorragia digestiva, el rofecoxib se

asoci a un riesgo de la mitad del de naproxeno a
dosis altas (resultado que coincide con el del ensayo VIGOR), y aun as fue de los ms altos.27
Otros estudios observacionales han mostrado que
la sensacin de seguridad gastrointestinal a que
dio lugar la agresiva promocin de estos frmacos
ha ocasionado, de hecho, un incremento, y no una
disminucin, de los ingresos hospitalarios por hemorragia digestiva.28

Reflexiones y recomendaciones
Los coxibs han sido un xito comercial, y a la vez
causa del episodio ms grave de toxicidad de medicamentos. Qu lecciones podemos aprender de
cara al futuro?
En primer lugar, no nos podemos dejar seducir por
los mecanismos. El papel de la inhibicin de la
COX-2 en la aterognesis es complejo y no conocido del todo. Como concluamos hace cinco aos,
hay que ser prudente en el uso de frmacos con
un nuevo mecanismo de accin y estar atento a la
posibilidad de efectos adversos inesperados.29
En segundo lugar, la retirada del rofecoxib es el resultado previsible de un sistema de regulacin, de
evaluacin y registro de los nuevos medicamentos
y farmacovigilancia que han fallado de manera estrepitosa. Aunque han publicado varias notas informativas y resultados de revisiones, la EMEA y la
AEMPS se han limitado, de momento, a modificar
las fichas tcnicas de todos los inhibidores de la
COX-2 mientras se espera la revisin final,30,31 medidas a medias, que dejan a los pacientes expuestos a los riesgos de estos frmacos.
Con una eficacia marginal, riesgo de efectos cardiovasculares graves y un coste claramente superior,
comparado con el de los AINE clsicos, el uso de
los inhibidores selectivos de la COX-2 es difcilmente justificable.32 Dicho en otras palabras, cuesta
mucho identificar algn paciente que necesite estos
frmacos, sobre todo si se tiene en cuenta que un
AINE clsico con un inhibidor de la bomba de
protones tiene la misma toxicidad gastrointestinal que
el celecoxib solo.33
Es bastante significativo que despus de tanta promocin, debate, persecuciones legales, compra de
investigadores y de supuestos lderes de opinin
y otras muestras de gran poder econmico de los
fabricantes de coxibs, debamos seguir recomendando lo mismo que hace cinco aos: en los raros
casos en los que no baste con paracetamol a dosis plenas y se necesite un antiinflamatorio, hay
que prescribir uno de los ms seguros y bien conocidos (ibuprofeno) a dosis bajas, que pueden ser
incrementadas segn la respuesta clnica.
bg 3

17

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