DEPARTAMENTO DE BIOQUMICA HUMANA

MATERIA QUMICA BIOLGICA - CICLO LECTIVO 2015

TRABAJO PRCTICO 12

Cetognesis y Cetolisis
Cetoacidosis

METABOLISMO DE CUERPOS CETNICOS

CETOGNESIS: SNTESIS DE CUERPOS CETNICOS

Los cuerpos cetnicos son un grupo de compuestos de

bajo peso molecular que incluyen: el -hidroxibutirato,
aceto-acetato y acetona. Para la sntesis de estos
compuestos, que ocurre en el hgado, 2 molculas de
Acetil-CoA reaccionan para formar acetocetil CoA por
una reaccin inversa a la catalizada por la tiolasa. Otra
molcula de Acetil-CoA reacciona con el acetoacetil
CoA, produciendo 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
(HMGCoA) y liberando a la coenzima A en forma
libre, no acetilada (CoASH). La enzima que cataliza
esta reaccin es la hidroximetil-glutaril CoA sintetasa
(HMGCoA sintetasa). Esta enzima es inducida durante
el ayuno y es inhibida por CoASH.
En la siguiente reaccin HMGCoA liasa cataliza la
ruptura de HMGCoA para formar acetilCoA y
acetoacetato.

El acetoacetato tiene 3 destinos posibles. Puede pasar directamente a la sangre o bien puede ser
reducido por una deshidrogenasa dependiente de NADH a un segundo cuerpo cetnico, el hidroxibutirato, el cual pasa a la sangre. Esta reaccin de la deshidrogenasa es facilmente reversible y
sirve para interconvertir estos 2 compuestos los cuales pasan a la sangre y van desde el hgado a otros
tejidos donde son utilizados como molculas combustibes, es decir , son oxidados para proveer
energa. El tercer destino del acetoacetato es su decarboxilacin. En esta reaccin se libera CO2 y se
forma acetona. La acetona no se metaboliza y como es voltil se expira por los pulmones.
La relacin NADH/NAD determina la cantidad relativa de acetoacetato y -hidroxibutirato que son
producidos. Los humanos generalmente, producen ms -hidroxibutirato que acetoacetato.

CETOLISIS: OXIDACIN DE CUERPOS CETNICOS

U

Los cuerpos cetnicos proveen combustible para los tejidos

particularmente durante el ayuno. Cuando los cidos grasos son
liberados del tejido adiposo, por la hidrlisis de los triglicridos,
el hgado usa estos cidos grasos para sintetizar cuerpos
cetnicos los cuales van hacia los tejidos, tales como msculo y
rin, donde son oxidados.
Durante el ayuno, el nivel plasmtico de los cuerpos cetnicos
se eleva y en casos de inanicin pueden entrar en el cerebro,
donde son oxidados, reduciendo la cantidad de glucosa
requerida por este tejido.
El acetoacetato puede entrar a las clulas directamente o puede
ser producido dentro de ellas por oxidacin del
hidroxibutirato. Esta reaccin catalizada por la -hidroxibutirato
deshidrogenasa, produce NADH el cual genera ATP por
fosforilacin oxidativa. Por lo tanto, ms energa se produce por
oxidacin del
-hidroxibutirato que por oxidacin de
acetoacetato.
La activacin de acetoacetato se produce en mitocondrias y es
catalizada por la succinil CoA acetoacetato CoA transferasa.
Como el nombre lo sugiere, CoA es transferida desde el
succinilCoA, un intermediario del ciclo de Krebs, a
acetoacetato. Los productos de esta reaccin son acetoacetilCoA y succinato.
Aunque el hgado produce cuerpos cetnicos, no los utiliza porque no hay en el hgado suficiente
cantidad de tiotransferasa.
-cetotiolasa, la misma enzima involucrada en la -oxidacin, cataliza la ruptura de acetoacetilCoA.
Una molcula de acetoacetilCoA produce 2 molculas de AcetilCoA, las cuales entran en el ciclo de
Krebs.
En resumen, los cidos grasos liberados de los triglicridos del tejido adiposo sirven como principal
combustible para el organismo durante el ayuno. Estos cidos grasos son completamente oxidados a
CO2 y H2O por algunos tejidos. El hgados oxida cidos grasos, convirtiendo la mayora de la
AcetilCoA en cuerpos cetnicos, los cuales van por sangre hacia tejidos perifricos. En estos tejidos
los cuerpos cetnicos son oxidados a CO2 y H2O y se genera ATP.
La cantidad total de energa obtenida por oxidacin parcial de cidos grasos en el hgado y enviar los
cuerpos cetnicos a otros tejidos para su oxidacin completa, aporta la misma cantidad de energa que
se obtiene por oxidacin completa de los cidos grasos en un nico tejido. La ventaja ganada por la
formacin de cuerpos cetnicos es que:
1.- el hgado obtiene la energa requerida para realizar ciertos procesos, tales como gluconeognesis,
de la oxidacin parcial de los cidos grasos y adems forma cuerpos cetnicos
2.- otros tejidos usan estos cuerpos cetnicos como combustible
3.- durante el ayuno, el cerebro puede oxidar cuerpos cetnicos, reduciendo las necesidades de
glucosa. Consecuentemente, durante el ayuno, la gluconeognesis disminuye, y las protenas
musculares, las cuales proveen amino cidos como fuente de carbono para la produccin de glucosa,
no son degradadas.

REGULACIN DE LA OXIDACIN DE LOS CIDOS GRASOS Y DE LA UTILIZACIN

DE CUERPOS CETNICOS
La oxidacin de los cidos grasos est regulada por el mecanismo que controla la reoxidacin de
FADH2 y NADH por la cadena de transporte de electrones, es decir, por la demanda de ATP.
El msculo usa preferentemente cidos grasos como combustible. Cuando los cidos grasos son
abundantes, la oxidacin de la glucosa en el msculo es inhibida. -oxidacin produce NADH y
acetilCoA, la que causa que la piruvato deshidrogenasa sea fosforilada e inactivada. Por lo tanto, el
piruvato producido a partir de glucosa por medio de la gluclisis no puede ser convertido a acetilCoA
para entrar en el ciclo de Krebs. Por lo tanto, los intermediarios de la glucolisis se acumulan si la
produccin de ATP a partir de cidos grasos es adecuada para satisfacer las necesidades energticas de
la clula. La glucosa 6-P inhibe la hexoquinasa, disminuyendo la velocidad de entrada de glucosa al
camino glucoltico. Adems, otros mecanismos pueden operar para disminuir la glucolisis: por
ejemplo: accin de citrato sobre fosfofructoquinasa I. Sin embargo, la importancia fisiolgica de este
mecanismo en humanos est actualmente discutida.
Despus de una ingesta de hidratos de carbono, cuando los cidos grasos estn siendo sintetizados en
el citosol de las clulas hepticas, su oxidacin inmediata en las mitocondrias hepticas es impedida
por el malonilCoA, un intermediario en la sntesis de cidos grasos. Malonil CoA inhibe la carnitina
aciltransferasa I, involucrada en el transporte de cidos grasos hacia la mitocondria donde se localizan
las enzimas de la -oxidacin. Por lo tanto, en el estado alimentado, los cidos grasos no son oxidados
en el hgado ni convertidos en cuerpos cetnicos.
Durante el ayuno, en el hgado, la sntesis de cidos grasos, y en consecuencia, los niveles de
malonilCoA, disminuyen. La movilizacin de los triglicridos del tejido adiposo ocurre como
resultado de una alta relacin glucagon/insulina. El hgado puede ahora tomar estos cidos grasos y
transportarlos a la mitocondria. Debido a que el flujo de oxalacetato y malato es hacia la sntesis de
glucosa (porque est ocurriendo gluconeognesis), acetilCoA se acumula y es usada para la sntesis de
cuerpos cetnicos. A medida que el ayuno progresa, HMGCoA sintetasa, la enzima clave en la
sntesis de cuerpos cetnicos, se induce.
DEFICIENCIAS GENTICAS ASOCIADAS A LA DEGRADACIN DE CIDOS GRASOS
A.- Deficiencias en el transporte de carnitina o palmitoil carnitina
U

Alteraciones genticas a nivel del sistema enzimtico de la palmitoil carnitina (CPT), que transfiere
cidos grasos de cadena larga a traves de la membrana interna mitocondrial, resultan en un nmero de
patologas en esta va metablica.
1. Deficiencia en Carnitina: Las deficiencias en carnitina resultan en una incapacidad de transportar
cidos hacia la mitochondria para la oxidacin. Esto puede ocurrir en recin nacidos y
particularmente en bebs prematuros y tambin en pacientes que experimentan hemodialisis o
que presentan aciduria. Esta deficiencia puede manifestarse con sintomatologa sistmicas o
puede limitarse nicamente a los msculos. Los sntomas pueden variar desde ocasionales
calambres musculares leves al abatimiento severo o an la muerte. Se han descripto 2 categoras
distintas para esta patologa: primaria y secundaria. La deficiencia primaria en carnitina est
causada por un defecto en el transportador de alta afinidad presente en membrana plasmtica, es
tejidos tales como, msculo, rin, corazn y fibroblastos. Esto resulta en niveles
extremadamente bajos de carnitina tanto en los tejidos afectados como en el plasma (debido a la
falla del rin en absorber carnitina). Los muy bajos niveles de carnitina en msculo esqueltico
y estriado compromete seriamente la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga. El
tratamiento se basa en la adminnistracin oral de carnitina.
U

La deficiencia secundaria en carnitina est asociada habitualmente con defectos hereditarios en la

va de -oxidacin, lo que lleva a una acumulacin de acilCoA y en consecuencia, de
acilcarnitina. Este ltimo compuesto puede ser excretado en la orina.
2. Deficiencia en carnitina palmitoiltransferasa: La deficiencia ms comn resulta de mutaciones en
el gen que codifica para CPT II, lo que lleva a una prdida parcial en la actividad de esta enzima.
Generalmente el paciente experimenta debilidad muscular durante el ejercicio prolongado,
momento en el cual la energa muscular se obtiene fundamentalmente de la oxidacin de los
cidos grasos. Generalmente se observa mioglobinuria, por la degradacin muscular. Hay otro
tipo de mutaciones que causan una prdida de la actividad CPT II ms severa, y puede tener
consecuencias ms severas en la infancia. Son precipitados por perodos de ayuno y presentan
hipoglucemia hipo-cetgenas.
U

3. Deficiencias en Acyl-CoA Dehydrogenasas: Este defecto hereditario (autosomal recesivo) fue

descripto hace pocos aos y altera la -oxidacin de los cidos grasos en diferentes etapas del
acortamiento de la cadena carbonada. La enzima afectada puede ser la VLCAD, LCAD, MCAD
o SCAD. En todos los casos las manifestaciones clnicas son siomilares.
La deficiencia en MCAD se manifiensta en los 2 primeros aos de vida despus de un ayuno de
ms de 12 horas. Los sntomas son: vmitos, letargo y frecuentemente coma, acompaado de
hipoglucemia hipocettica y aciduria decarboxlica. La ausencia de la cetosis, tpica del ayuno, se
debe a la incapacidad de producir -oxidacin heptica, lo que adems baja la gluconeognesis.
En el msculo, como los 'cidos grasos no pueden ser utilizados como fuente de energa, se utiliza
glucgeno muscular, lo que acelera la hipoglucemia. La acumulacin de cidos grasos de cadena
mediana en los tejidos desva el metabolismo hacia vas altenativas como la !-oxidacin y la
transesterificacin con glicina o carnitina. Esta patologa puede detectarse mediante la medicin
de cidos grasos de cadena mediana o esteres de glicina y carnitina que aparecen en la orina. Los
pacientes con esta deficiencia pueden llevar una vida normal evitando los perodos de ayuno.
U

B.- Enfermedad de Refsum: si bien la "-oxidacin es un proceso de menor importancia, desde el

punto de vista energtico, es un metabolismo significativo de las cidos grasos metilados que son
incorporados con la dieta. El principal ejemplo es el cido fitnico, el cual proviene del fitol , que es
forma parte de la clorofila. El cido ftico tambin se lo encuentra en la leche y grasas animales y
normalmente es metabolizado por una "-hidroxilacin inicial seguido por dehidrogenacin y
decarboxilacin para luego continuar con una -oxidacin. Los productos finales de este metabolismo
son: 3 propionil CoA, 3 acetilCoA, y 1 isobutirilCoA. En la enfermedad de Refsum el paciente no
presenta actividad enzimtica de "-hidroxilacin y por lo tanto acumula grandes cantidades de cido
ftico en tejidos y suero. Esto lleva a grandes problemas neurolgicos tales como retinitis pigmentosa,
neuropata perifrica, ataxia cerebelar y sordera. Se logra una reduccin de los sntomas neurolgicos
mediante una restriccin en la dieta de productos lcteos y carnes derivados de rumiantes.
U

C .- Desrdenes
1B

Perixosomales

ADRENOLEUCODISTROFIA:
0B

La adrenoleucodistrofia describe cualquiera de varios trastornos hereditarios estrechamente

relacionados que involucran la degradacin de los cidos grasos de cadena larga. Estos trastornos
afectan las glndulas suprarrenales, el sistema nervioso y los testculos.
H

La adrenoleucodistrofia se trasmite como un rasgo ligado al cromosoma X (la forma neonatal se

presenta por transmisin autosmica recesiva) y afecta aproximadamente de 1 en 20.000 a 1 en
50.000 personas de todas las razas. Esta afeccin ocasiona la acumulacin de cidos grasos de cadena
larga (C22 C24) en el sistema nervioso, en las glndulas suprarrenales y en los testculos, lo
cual interrumpe la actividad normal. Existen siete formas reconocidas de la enfermedad. La forma
H

neonatal aparece poco despus del nacimiento e incluye convulsiones y retraso en el desarrollo
neurolgico, presentndose la muerte en la niez o en la primera infancia. La forma cerebral
infantil aparece en la mitad de la etapa de la niez (de 4-8 aos) y las otras formas aparecen durante la
adolescencia. Alrededor de un tercio de las personas afectadas desarrollan sntomas neurolgicos
y aproximadamente la mitad desarrollan un mal funcionamiento suprarrenal.
En la forma infantil, los primeros sntomas comprenden hiperactividad, dificultades en la escuela,
dificultades para comprender la comunicacin verbal, deterioro en la escritura, ojos cruzados o bizcos
(estrabismo) y posiblemente convulsiones. A medida que la enfermedad avanza, aparecen nuevos
signos de dao a la sustancia blanca del cerebro que incluyen cambios en el tono muscular, rigidez y
deformidades por contractura, dificultades para deglutir y coma.
H

El otro componente principal de la forma infantil y de todas las otras formas de adrenoleucodistrofia
es el desarrollo de un deterioro muy significativo de la funcin suprarrenal similar a la enfermedad de
Addison. En este caso, se presenta una deficiencia muy significativa de hormonas esteroides que
puede tratarse en forma adecuada con corticosteroides.
H

Tratamiento: La disfuncin suprarrenal se trata con esteroides suplementarios tales como el cortisol.
No existe un tratamiento especfico disponible para la adrenoleucodistrofia. Sin embargo, una dieta
baja en cidos grasos de cadena larga y la administracin de aceites especiales, como el aceite de
Lorenzo (en honor del hijo de la familia quien descubri el tratamiento) han demostrado que reducen
los niveles sanguneos de dichos cidos. El aceite de Lorenzo es una mezcla de cido oleico (C18:1) y
cido erucico (C22:1). Con esta mezcla de cidos grasos moninsaturados se logra inhibir la sntesis de
acidos grasos saturados de cadena larga. Actualmente, este rgimen para el tratamiento de la
adrenoleucodistrofia est bajo evaluacin.