NUEVOS FRMACOS

EN DIABETES TIPO 2

RESUMEN
La diabetes tipo 2 asociada a obesidad en un 80% es actualmente la enfermedad metablica de mayor prevalencia
y de mayor morbimortalidad causada en un 60% por enfermedad cardiovascular. La podemos controlar en parte,
pero no curar. El mayor problema patolgico social y econmico lo constituyen las complicaciones, si bien las microvasculares responden en parte al control de la glicemia, no
lo hacen del mismo modo las cardiovasculares.
El tratamiento no est exento de riesgo, la hipoglicemia y
el aumento de peso cuando se trata de cumplir metas exigentes, con algunos frmacos disponibles, son los efectos
adversos que se observan con mayor frecuencia. Ambos limitan las metas del tratamiento, atemorizando al paciente y
provocando inercia mdica.
Por 50 aos los frmacos experimentaron pocas modicaciones, insulina, sulfonilureas y biguanidas estuvieron orientados a bajar la glicemia, sin embargo hoy hemos aprendido
que la hiperglicemia es la consecuencia de un islote pancretico enfermo y que los frmacos deben apuntar en sentido
ms amplio, preservado clulas beta y la funcin corrigiendo
adems el problema perifrico que constituye la insulinorresistencia, sin aumentar el dao vascular de la diabetes. La
visin ms amplia ha cambiado el paradigma patognico y
teraputico, motivando la bsqueda de nuevos frmacos
que han motivado esta revisin.
Artculo recibido: 03-03-08
Artculo aprobado para publicacin: 27-07-08

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SUMMARY
Diabetes mellitus type 2 associated with obesity in a 80% is
actually the metabolic disease of major prevalence, and major
morbimortality, causing in a 60% cardiovascular disease.
These can be partly controlled, but not cure. The great social
pathologic and economic problem, are the complications, the
microvascular respond to the glycemia control, but with the
cardiovascular complications doesnt respond in the same way.
The treatment with some available pharmacos is not free of
risk; there are some adverse effects that can be observe with
major frequency, like hypoglycemia and weigh increase. Both
of them restrain the treatment goals, frightening the patient
and produce medical inertia.
For fty years pharmacos used in diabetes treatment had
experimented few modications, insulin, sulfonylurea and
biguanidins were orientated to reduce glycemia, however
today we have learn that hyperglycemia is the consequence
of a sick pancreatic islet, and that the medication must be
orientated in a more wider sense, preserving beta cells,
and its function, modifying also the periphery problem,
the insulin resistance component, without increasing the
diabetes vascular damage. An amplifying vision had changed
the pathogenic and therapeutic paradigm, motivating the
search of new pharmacos, goal that motive this revision.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(4) 437 - 446]

DR. CARLOS ZAVALA U.

Departamento de Medicina Interna
Clnica Las Condes.
Mdico Jefe de la Seccin Nutricin y Diabetes.
Hospital El Salvador.
Profesor adjunto de Medicina Interna
Universidad de Chile.
[email protected]

Keywords:DiabetesMellitastype2/newdrugs,alphaglycosidase
inhibitors, sensytizers, secretagogs, incretines effects.

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INTRODUCCIN
La diabetes tipo 2 (DM2), tiene muy probablemente una base gentica
polignica en plena investigacin, que interacta con factores ambientales (alimentacin rica en caloras y sedentarismo) y metablicos
(glucolipotoxicidad). Los pacientes en un 80% presentan exceso de
peso y evolucionan con insulinorresistencia e hiperinsulinismo y frente al estmulo de la glucosa la secrecin de insulina y glucagn es
inapropiada. La secrecin de insulina se deteriora progresivamente en
el tiempo. La insulinopenia en la DM2 obedece por una parte a una
disfuncin de las clulas y por otra a una disminucin de la masa
celular. En la apoptosis los fenmenos inflamatorios y el depsito de
amiloide parecen cumplir un rol importante. La hiperglicemia de ayuno
y postprandial constituyen el sello diagnstico y el objetivo teraputico. Por muchos aos el tratamiento de la hiperglicemia se realiz
desconociendo la fisiopatologa de la diabetes y los mecanismos de
la accin farmacolgica e irnicamente los frmacos ms antiguos
son los ms potentes y econmicos, pero no son lo suficientemente
efectivos para el controlar la enfermedad y sus complicaciones, especialmente las cardiovasculares. Slo el 35 % de los pacientes tratados
con insulina, metformina (MTF) y sulfonilureas (SU) cumple las metas.
Al cabo de 6 aos la mitad de ellos an con tratamiento intensivo
mantiene la hemoglobina glicosilada A1c bajo 8% (1-3). La intervencin intensiva ha disminuido significativamente la microangiopata y
neuropata, dependiente de la hiperglicemia; sin embargo las complicaciones cardiovasculares y la mortalidad no han experimentado
an disminuciones claramente significativas. El curso progresivo de la
enfermedad obliga a usar frmacos cada vez ms potentes, en dosis
crecientes y en asociaciones diversas, para que un grupo no despreciable de pacientes llegue tardamente a insulinoterapia regida por
algoritmos todava imperfectos que tardan en aplicarse por la inercia
mdica y los temores del paciente. La hipoglicemia y la obesidad son
los efectos adversos ms frecuentes de los secretagogos y de la insulina. An no hay curacin para la DM2. Mirando al futuro, el desarrollo
de nuevas estrategias teraputicas que mejoren el funcionamiento
integral del islote y que prevengan el deterioro progresivo son imprescindibles.
Lneas farmacolgicas aprobadas para el tratamiento de la DM 2
1. Reemplazo de insulina: Insulinas humanas y anlogas
2. Secretagogos: Sulfonilureas y Glinidas
3. Sensibilizadores: Biguanidas y Tiazolidinedionas
4.Inhibidores de alfa glicosidasa: Acarbosa
5. Efecto Incretina: Incretinomimticos y potenciadores de incretinas
6. Anlogos de amilina
FRMACOS NUEVOS
1) Inhibidores de alfa glicosidasa
Accin e indicaciones. La acarbosa (Glucobay ) de Bayer dificulta
la digestin y retarda la absorcin de di y polisacridos, y no la de glucosa en el intestino delgado proximal; disminuyendo moderadamente
la hiperglicemia postprandial, sin aumentar los niveles de insulina (4).
En prevencin de diabetes y riesgo cardiovascular los beneficios son

TABLA 1. METAS DE GLICEMIA, DE LPIDOS, DE

PRESIN ARTERIAL Y DE IMC
VARIABLE

META

Glicemia mg/dl:
Ayuno

Entre 80 y 120

Postprandial

Entre 80 y 180

HbA1c

< 7%

Lpidos mg/dl:
LDL

<100 (*) IMC < 70

HDL

> 45

Triglicridos

< 150

Presin Arterial mmHg:

Presin sistlica

130

Presin diastlica

80

ndice de masa corporal (IMC) Kg/mt 2

< 27

Recomendadas para adultos con DM2 (adaptadas de Nathan DM y ALAD) (2, 65).

moderados (5). No est aprobada durante el embarazo. Se indica junto con los alimentos, 50 mg, titulando la tolerancia digestiva hasta
alcanzar la dosis mxima de 300 mg al da si es tolerada. Mejora la
hipertrigliceridemia postprandial (6).
Efectos adversos. Los gastrointestinales son los ms molestos y
limitantes. Se puede indicar en presencia de insuficiencia heptica;
pero no con insuficiencia renal (7). La hipoglicemia que se presenta
asociada con sulfonilureas se trata con glucosa y no con azcar por el
retardo de digestin y absorcin de disacridos.

2) Glitazonas (GTZ) o Tiazolidindionas (TZDs)

Son insulinosensibilizadores por excelencia. La troglitazona luego de
ser introducida en 1997, fue retirada del mercado el ao 2000 por
hepatoxicidad grave que llev a transplante heptico y a la muerte de

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 Dnde y cmo actan las glitazonas. Los PPARs (Peroxisoma Pro-

liferator- Acivated Receptor), son receptores nucleares de superficie

que activan la proliferacin de peroxisomas. Estos organelos celulares
alcanzan una amplia distribucin en el organismo. Hasta hoy se han
identificado los PPAR , relacionados con el metabolismo lipdico y
el tratamiento de la hipertrigliceridemia, cuyos ligandos sintticos son
los fibratos, los PPAR que se los encuentra en el intestino, rin y
corazn, son menos conocidos y se los comienza a relacionar con el
metabolismo energtico, el catabolismo de los cidos grasos y efectos
antiinflamatorios y propiedades que los relacionan con las enfermedades cardiovasculares (8 ) y los PPR son los receptores que se unen
con las GTZs, ubicados preferentemente en el tejido adiposo y en los
macrfagos; pero tambin se los encuentra, en menor proporcin, en el
msculo, en el hgado, en el rin y en las clulas . Las GTZs, inducen
la expresin de varios genes que codifican protenas reguladoras del
metabolismo de los lpidos y los hidratos de carbono.
Las acciones ms conocidas son las siguientes:
1. Redistribuyen los cidos grasos, desde las vsceras y el msculo hacia el tejido celular subcutneo, remodelando la grasa del organismo,
disminuyendo la lipotoxicidad y la resistencia a la insulina (9).
2. Aumentan la adiponectina, sensibilizadora a la insulina (9).
3. Inducen la diferenciacin del preadipocito, contribuyendo a disminuir la insulinorresistencia y la aterognesis (10).
4. La pioglitazona aumentara ms HDL, y reduce LDL y triglicridos y
promueve la formacin de partculas LDL ms grandes y menos densas en mayor proporcin que rosiglitazona y adems disminuira apo B
(11,12). El impacto de esta diferencia sobre la ateroesclerosis es desconocido.

mayor tiempo el efecto antihiperglicemiante, que en monoterapia o

asociada a metformina, efecto que podra considerarse como proteccin adicional para la clula(14, 15,16). En prediabetes, la rosiglitazona reduce un 60% la progresin a DM2 comparada con placebo, extendindose la indicacin del frmaco a la prediabetes (17). El
estudio ACT-NOW no concludo con pioglitazona fue diseado para
demostrar el mismo efecto (18). La pioglitazona en prevencin secundaria de eventos macrovasculares; slo en los objetivos secundarios
(19). Un marcador sustituto de ateroesclerosis coronaria y predictor
independiente de eventos cardiovasculares es el espesor de la ntimamedia carotdea (CIMT), el estudio CHICAGO compar el efecto de
pioglitazona y glimepiride en DM2 durante 18 meses. Result favorable para pioglitazona, al encontrar un retardo en la progresin de
ateroesclerosis (20). El STARR con rosiglitazona, derivado del DREAM,
mostr menos progresin de ateroesclerosis, tambin en los objetivos
secundarios (21). Las GTZs poseen efectos que van ms all de de la
diabetes, como se ha comprobado en el sndrome de ovario poliqustico (22), en la esteatohepatitis no alcohlica (23),el sndrome de apnea
obstructiva del sueo (24), neoplasias (25) reestenosis de stent (26) y
por ltimo un efecto antialbuminrico nefroprotector (12).
El estudio ACT-NOW no concluido con pioglitazona fue diseado para
demostrar el mismo efecto (18). La pioglitazona en prevencin secundaria de eventos macrovasculares; mostr prevencin en los objetivos
secundarios (19). Un marcador sustituto de ateroesclerosis coronaria
y predictor independiente de eventos cardiovasculares es el espesor
de la ntima-media carotdea (CIMT), el estudio CHICAGO compar
el efecto de pioglitazona y glimepiride en DM2 durante 18 meses.
Result favorable para pioglitazona, al encontrar un retardo en la progresin de ateroesclerosis (20). El STARR derivado del DREAM, mostr
menos progresin de ateroesclerosis, tambin en los objetivos secundarios (21). Las GTZs poseen efectos que van ms all de de la diabetes, como se ha comprobado en el sndrome de ovario poliqustico
(22), en la esteatohepatitis no alcohlica (23), el sndrome de apnea
obstructiva del sueo (24), neoplasias (25) reestenosis de stent (26) y
por ltimo un efecto antialbuminrico nefroprotector (12).

5. La actividad de los transportadores de la glucosa GLUT-4 aumenta (11)

Efectos adversos.

6. Frenan las la neoglucognesis y aumentan la captacin de glucosa (9).

7. En animales de experimentacin preservan la funcin y regeneracin de las clulas (9).
8. Renoprotectoras en animales y humanos (12).
Eficacia y efectos favorables en estudios clnicos. Pioglitazona y

rosiglitazona son equivalentes en el efecto normoglicemiante en las

dosis recomendadas. La accin normoglicemiante puede tardar hasta
un mes o mes y medio, razn que desincentiva a mdicos y pacientes
si se desconoce su latencia. En monoterapia reducen la A 1c (- 0,8%) y
en combinacin con metformina o/y sulfonilurea o insulina la potencia
aumenta (- 1,3%) (13). La rosiglitazona asociada con SU conserva

1. La hepatotoxicidad de la troglitazona, no se ha observado con las

nuevas GTZs. (27). Una elevacin de transaminasas mayor de 2,5 veces o la presencia de dao heptico de otra causa son contraindicaciones absolutas (29).
2. La insuficiencia cardiaca en personas susceptibles es por sobrecarga
de volumen y no por cardiotoxicidad (30 - 32), subrayamos la advertencia de no indicarlas en pacientes con insuficiencia cardiaca con capacidad funcional III o IV (33,34) o con potencialidad a desarrollarla.
3. El edema por retencin hidrosalina ocurre en 2 a 6%, alcanzando
un 15% cuando las GTZs se asocian con insulina.

[NUEVOS FRMACOS EN DIABETES TIPO 2 - DR. CARLOS ZAVALA U.]

algunos pacientes. En seguida apareci la pioglitazona y la rosiglitazona que se indican hasta hoy con precauciones.

4. La ganancia de peso de 3 a 6 kg es un problema porque el 80% de

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los diabticos tipo 2 son obesos y la obesidad aumenta la resistencia

insulnica (35).
5. Otros efectos no deseados de menor frecuencia son: anemia, edema
macular cuya sintomatologa es visin borrosa o distorsionada y disminucin de la adaptacin a la oscuridad. Los factores predisponentes son: diabetes de larga data, insulinoterapia, retinopata diabtica,
hipertensin, mal control metablico (36).Las fracturas distales por
osteoporosis son ms frecuentes en mujeres postmenopusicas, pero
tambin han sido descritas en hombres (37). Excepcionalmente se ha
observado la disminucin paradojal de HDL bajo 16%, observada al
asociar rosiglitazona con fenofibrato, la cual se recupera al cambiar el
fibrato por gemfibrozilo (38 ).
Recientemente se discute la posibilidad de mayor asociacin a infartos
cardacos y revascularizacin en enfermedad vascular perifrica con
rosiglitazona; aunque los casos son muy pocos se cre la duda, pero
no la evidencia y la FDA ha obligado a ambas GTZs a destacar este
efecto como advertencia obligatoria para rosiglitazona y para ambas
la insuficiencia cardiaca (39, 64 )

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(4) 437 - 446]

Indicaciones y contraindicaciones. Aprobadas para tratar la DM2 en

monoterapia si hay intolerancia a MTF o SU, asociadas a metformina, sulfonilureas o insulina, esta ltima asociacin con insulina tiene
algunos problemas especialmente el edema y mayor riesgo de insuficiencia cardaca en suceptibles y no la recomiendo. Tambin se las
podra asociar a glinidas, inhibidores DPP-4 y exenatide cuando los
objetivos glicmicos no se cumplen con los frmacos de primera lnea
y con la dieta y el ejercicio bien llevado.La metabolizacin heptica
permite indicarlas en la insuficiencia renal crnica, en hemodilisis
y trasplante renal, con los cuidados ante la retencin hidrosalina y
la insuficiencia cardiaca. La indicacin se ha extendido para algunos
estados de resistencia a la insulina asociada a prediabetes, sndrome
de ovario poliqustico y se ensaya recientemente en hgado graso no
alcohlico (23). Contraindicadas en la DM 1, cetoacidosis diabtica,
insuficiencia cardiaca grado III o IV, insuficiencia heptica, en mujeres
postmenopusicas por la osteoporosis y el riesgo de fracturas de los
miembros superiores y durante el embarazo.
Frmacos Presentacin y Prescripcin. La pioglitazona de Takeda es

introducida en Chile por Abott, como Actos se presenta en comprimidos de 15 y 30 mg y la rosiglitazona de Glaxo Smith y Kleine como
Avandia en 4 y 8 mg. La dosis de inicio recomendable es la ms
baja. Pioglitazona 15 mg hasta un mximo de 30 o 45 mg una vez al
da si la meta no se cumple y 4 a 8 mg como mximo para roglitazona,
dos veces al da. La rosiglitazona se expende tambin en Chile asociada a metformina como Avandamet.
Interacciones. La pioglitazona reduce el efecto de los anticonceptivos
orales que contienen etinilestradiol y noretindrona, es metabolizada
por el CYP 2-C8 y CYP 3-A4. La rosiglitazona no reporta interacciones
significativas y es metabolizada por el citocromo P-450 2-C8 y 2-C9.

3) Glinidas
Son una nueva familia de secretagogos de accin corta que corrigen la
hiperglicemia postprandial. Pertenecen a dos grupos qumicos diferentes: la repaglinida al cido benzoico y la nateglinida a la fenilalanina.
Estimulan la clula por perodos ms cortos que las sulfonilureas y
de un modo dependiente de glucosa exponiendo al paciente a menos
hipoglicemia e hiperinsulinismo. Repaglinida (Novonorm) de NovoNordisk, est en comprimidos de 0,5 mg-1,0 mg y 2 mg para administrar 10 a 15 minutos antes de cada comida, tres veces al da. Si alguna
comida se omite tambin se omite la dosis y si se olvid tomar la dosis
antes de alguna comida no tiene sentido tomarla despus. La dosis
mxima permitida puede alcanzar 16 mg. La nateglinida (Starlix)
de Novartis se comercializa en 120 mg con iguales caractersticas de
administracin. Ambas han sido aprobados como monoterapia y asociadas, para pacientes con elevaciones postprandiales moderadas de
la glicemia. La ms potente es la repaglinida (40) y las asociaciones
con metformina y rosiglitazona se han demostrado efectivas (41). Est
en marcha un estudio de prevencin de diabetes y enfermedad cardiovascular, NAVIGATOR (42). Las glinidas estn contraindicadas en
DM 1, cetoacidosis, nios, embarazo e insuficiencia heptica. En insuficiencia renal de cualquier grado y en hemodilisis, repaglinida puede
ser empleada sin modificar la dosis por su metabolizacin heptica a
metabolitos inactivos, exponiendo al paciente a menos hipoglicemia
(43, 44). La nateglinida se excreta por va renal en un 90%, uno de
sus metabolitos es activo y tiene riesgo de producir hipoglicemia as
es preferible evitarla en el paciente con insuficiencia renal moderada
o avanzada y en hemodilisis (45, 46, 47).
4) Incretinas
En 1932 La Barre propuso el nombre de "Incretina" para una hormona
extrada desde la parte alta de la mucosa intestinal que causaba hipoglicemia y que podra ser utilizada en el tratamiento de la diabetes. En 1965
McIntyre describi la presencia de factores intestinales que controlaban
la secrecin de insulina y la homeostasis de la glucosa (48, 49). El polipptido insulinotrpico dependiente de glucosa, GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) secretado por las clulas K del intestino
delgado proximal se describi primero y luego el pptido-1 anlogo de
glucagn, GLP-1(Glucagon Like Peptide- 1), secretado por las clulas L
del intestino delgado distal (50). Las incretinas participan en la homeostasis de la glucosa por diferentes mecanismos y el ms conocido es la
estimulacin de la secrecin postprandial de insulina mediada por glucosa (51, 52). Un concepto integrador de estas acciones en que participan
hormonas, sustratos y neuropptidos en una accin glucorreguladora fue
el eje enteroinsular propuesto por Unger en 1969 (53).
Mecanismos de accin. Ambas incretinas estimulan la secrecin de

insulina por las clulas- mediada por glucosa. El efecto insulinotrpico generado por la glucosa es mayor por la va enteral comparado con
la parenteral, esta diferencia, mediada por el GIP y GLP-1 es llamada
efecto incretina (51). Aparte del efecto insulinotrpico glucosa-dependiente, las incretinas tienen algunos funciones que las distinguen. El
GLP-1 inhibe la secrecin de glucagn por las clulas-, aumentado

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Ambas hormonas son inactivadas en circulacin en un par de minutos

por el sistema enzimtico de endopeptidasa Di Peptidil Peptidasa- 4
(DPP-4) (60).
Frmacos, prescripcin, indicacin, eficacia, efectos adversos e in-

teracciones. Los frmacos desarrollados aumentan la accin GLP-1

a travs de dos mecanismos diferentes: uno mediante mimticos y
anlogos que imitan al GLP-1 nativo y que no son inactivados por la
DPP-4, y el otro grupo est constituido por frmacos que inhiben a la
DPP-4, potenciadores del efecto incretina al evitar la destruccin en la
circulacin de GIP y GLP-1.
Mimticos y anlogos de GLP-1. Exenatide (Byetta) Lilly, mimtico

aprobado por la FDA en abril 2005 y la EMEA en septiembre 2006.

Est disponible en Chile a partir del ao 2007. Es el exendin-4 sinttico, el exendin 4 nativo es una hormona que existe como veneno en
la saliva de un lagarto (Gila monster). Exenatide se prescribe por va
subcutnea, en dos inyecciones diarias. La vida media alcanza entre
60 a 90 minutos. Es comercializado en lapiceros dispensadores que
contienen 5 mcg y 10 mcg. Se recomienda iniciar 5 mcg dos veces al
da, antes de dos comidas principales separando las dosis por un lapso
no inferior a seis horas (antes desayuno y cena o antes de almuerzo y
cena), continuando despus de un mes, con la dosis completa de 10
mcg dos veces al da siempre que el paciente lo tolere por la nusea o
el vmito. (64). Se describe, y personalmente lo hemos observado, un
efecto en la reduccin de peso con Exenatide (Byetta). Efecto muy
deseable en pacientes con diabetes tipo 2 donde un 80% tiene exceso
de peso, que constituye una limitante importante de los tratamientos
convencionales. La casa Lilly ha advertido de casos de pancreatitis
aguda y seala que las personas que tuvieron dicha complicacin presentaban otras condiciones que los hacan susceptibles como frmacos, hipertrigliceridemia y antecedentes de pancreatitis.

Exenatide LAR (Exenatide Long Acting Release).Tiene la ventaja de la

administracin semanal. Los estudios estn en fase III (64).
Liraglutide (Novo Nordisk). Es un anlogo que tiene una vida media de
10 a 14 horas, diseado para una dosis diaria va subcutnea, que es
ms cmodo que el exenatide actual (62).
Inhibidores DPP-4. Son estabilizadores y potenciadores de las increti-

nas, altamente selectivos y potentes para la inhibicin de la DPP-4(63).

La proteasa DPP-4 es una enzima extensamente distribuida en muchos
tejidos donde cumple funciones inactivadoras de protenas, como ocurre en el hgado, pulmn, riones, ribete intestinal en cepillo, linfocitos
y clulas endoteliales (63). En estos tejidos la proteasa corta pptidos
con residuo de prolina o alanina en posicin 2 amino - terminal. Hay
por lo tanto una variedad de pptidos que son sustratos de la DPP-4
in vitro e in vivo. Los efectos de los inhibidores no son iguales a los
anlogos inyectables. No retardan el vaciamiento gstrico ni producen baja de peso, los niveles postprandiales slo se duplican 15
a 25 pmol /Lt. Disminuyen la glicemia de ayuno y preferentemente
la postprandial (59). Los inhibidores de la DPP-4 son ms eficaces en
sujetos con IMC < 30kg/m2 y de mayor edad Pratley,citado por Bloomgarden (64).
Sitagliptin fosfato (Januvia) de Merck Sharp and Dohme (MSD) es un
compuesto oral, ventaja muy importante, comparado con los mimticos
y anlogos que son inyectables. La administracin es en dosis nica y es
el primer miembro de la nueva clase de inhibidores de DPP-4 en ser aprobado por la FDA (ao2006) y la EMEA (ao 2007), y disponible en Chile.
La especificidad selectiva por DPP-4 es 1000 veces superior a la de otros
inhibidores. Sitagliptin es eliminado por el rin. La presentacin es en
comprimidos de 50 y 100 mg. La dosis recomendada es de 100 mg al da
como monoterapia y consigue reducciones de HbA1c de 0,8% en pacientes con HbA1c basal de 8%, mejorando preferentemente la hiperglicemia
postprandial (65). La familia de estos frmacos tiene un efecto neutro sobre el peso, lo cual es importante si consideramos que los secretagogos,
glitazonas e insulina hacen subir de peso a estos pacientes. Asociado a
metformina o glitazonas, tiene efecto aditivo y no provoca hipoglicemia
significativa ni alza de peso. Un efecto interesante comprobado por Migoya citado por Bloomgarden al usar metformina y sitagliptin en personas
normales es el aumento de GLP-1 postprandial en niveles efectivos producido por separado con ambos frmacos y la duplicacin de la potencia
al asociarlos (64). Sitagliptin evita el catabolismo de GLP-1 y metformina
aumenta la secrecin, en suma ambos frmacos potencian la accin Incretinas. El efecto descrito a motivado a la casa farmacutica para sacar una
presentacin asociada de ambos frmacos (Janumet), recientemente
introducido en Chile. Asociado a SU hay un mayor riesgo de hipoglicemia y
alza de peso, es recomendable reducir la dosis de SU en un 50% al iniciar
la administracin. Inicialmente fueron aprobadas para asociar a metformina, glitazonas, recientemente, se aprueban para agregar a SU por la FDA
y EASD el 29 de enero 2008. Recientemente se estudia la posibilidad
de usarlo asociado a insulina basal (NPH,Glargina, Detemir) utilizando el
poder secretor de insulina en relacin a la ingesta alimentaria.

[NUEVOS FRMACOS EN DIABETES TIPO 2 - DR. CARLOS ZAVALA U.]

el efecto hipoglicemiante, retarda el vaciamiento gstrico y en el cerebro acta activando los receptores de la saciedad, disminuyendo la
ingesta alimentaria (52). El efecto incretina se describe que estara
disminuido en algunos diabticos tipo 2 (51). Holst y colaboradores
estudiaron 12 pacientes con DM2, examinando las concentraciones de
GIP y GLP-1 intactos en diferentes momentos despus de la ingesta
de alimentos. Los datos muestran que la respuesta al GIP se altera
poco en la DM2, a diferencia que la del GLP-1 est disminuida en la
fase tarda (54), otro estudio de Luggari tambin encuentra un produccin y efecto disminuido de GLP-1 en DM2 para inducir la secrecin de
insulina en diferentes grados de control metablico comparados con
sujetos sanos (55). Otras investigaciones ms recientes encuentran
secrecin de GLP-1 no diferente a los normales, las determinantes de
la secrecin de GLP-1 son complejas y recin se est conociendo algo
(56, 57). La accin a travs de sus receptores parece estar intacta en
la DM2 (51, 58, 59). Por otro lado el GIP mantiene concentraciones
altas, sugiriendo resistencia a la accin. Se ha infundido por separado
ambos pptidos y la respuesta mayor es con GLP-1, condicin que ha
prevalecido al desarrollar los nuevos frmacos.

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Vildagliptin (Galvus) Novartis es muy similar en sus propiedades y

an no ha sido aprobado por los organismos reguladores por la presencia de algunos efectos adversos en animales de laboratorio y la
FDA ha solicitado un mayor tiempo de observacin.
Saxagliptin es otro inhibidor en desarrollo por Bristol-Myers Squibb,
Precauciones. La sitagliptina se elimina por el rin y hay que ajustar

las dosis si el clearence de creatinina baja de 50 ml/min. Entre 30 y

50 ml/min, 50 mg al da y con clearence es inferior a 30 ml/min o
en hemodilisis o en dilisis peritoneal, 25 mg al da. Es necesario
estimar la funcin renal antes de indicar el frmaco y peridicamente
despus (66). En mi opinin preferira no usar en presencia de insuficiencia renal o en pacientes en hemodilisis hasta no disponer de ms
estudios en tal sentido.
Contraindicaciones. DM1, cetoacidosis diabtica, nios, embarazo,

alergia e insuficiencia heptica avanzada (67).

Efectos adversos. Alergia se debera estar atento a manifestaciones
cutneas, rinitis, bronquitis, nusea, vmito y diarrea se presentan con
mayor frecuencia que con el placebo, el tiempo de observacin y la frmaco vigilancia aclararn ms este punto, ya que los sistemas DPP-4
estn extensamente distribuidos y los niveles de GLP-1 crnicamente
suprafisiolgicos no han sido investigados por un largo tiempo como
ocurre fuera de los ensayos clnicos.
Interacciones. Prestar atencin a las reducciones de la glicemia en

asociacin con SU.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(4) 437 - 446]

Cmo integrar los nuevos frmacos en los algoritmos teraputicos

En primer lugar los frmacos nuevos se agregan a los antiguos
cuando las metas no se cumplen o reemplazan a los anteriores por
efectos adversos. El mecanismo de accin debe ser complementario
y no el mismo del frmaco en uso. Analizar si son secretagogos,

sensibilizadores, tienen efecto incretina o retardan la absorcin de

hidratos de carbono. No usar dos secretagogos al mismo tiempo, o
continuar un secretagogo que se estaba usando cuando se agrega
insulina, en este ltimo caso continuar la metformina si la indicacin
es de terapia combinada. Esta materia aun no est resuelta por MBE.
Al decidir entran en juego: 1) el criterio mdico y la experiencia. 2)
las condiciones de cada paciente considerando la edad, grado de
hiperglicemia, comorbilidades, hipoglicemia sin aviso, embarazo y
3) el frmaco con sus caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas, y costo.
En la DM 2 los algoritmos teraputicos para iniciar el tratamiento y
hacer luego las correcciones se centran en mantener la glicemia lo
ms cercano a lo normal de acuerdo a las metas fijadas (Tabla 2).
Para muchas personas estas metas son inalcanzables por el riesgo de
hipoglicemia, si son tratadas con Insulina o secretagogos, no as si se
tratan con metformina, glitazonas, incretinomimticos o inhibidores
de DPP-4, porque que no se asocian a hipoglicemia.
Abreviaturas
Asociacin Latinoamericana de diabetes (ALAD) American Diabetes
Assocition (ADA). Europenan Assocition for the Study of Diabetes
(EASD). Cambios teraputicos al estilo de vida (CTEV). Metformina
(MTF) Tiazolidinedionas (TZDs). Hemoglibina glicosilada A1c. (A1c)
Dipeptidil peptidasa IV (DPP-4).
En el algoritmo la MTF se indica al diagnstico sea el paciente obeso o no y contina a travs del tiempo a menos que existan contraindicaciones (68). En las etapas siguientes se agregan las SU, Glinidas,
GTZs, Incretinomimticos, inhibidores DPP4, Insulina. Las TZDs, implican
precaucin y no deben ser utilizadas en pacientes susceptibles de insuficiencia cardaca, para pioglitazona y rosiglitazona y de infartos para
rosiglitazona. An son una alternativa vlida, si hay intolerancia o fracaso a la MTF, SU antes de indicar insulina (69). Los potenciadores o
mimticos de incretinas estn aprobados para asociarlos a metformina o

TABLA 2. METAS DE CONTROL GLICMICO

Variable

Normal

Meta ALAD

Meta ADA

Meta Propuesta

< 6,5

<7

Glicemia de ayuno mg/dl

70 - 99

70-120

70 - 130

80 -120

Glicemia 2 horas mg/dl

< 140

< 140

<180

160

A1c %

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ALGORITMO DE CONSENSO MODIFICADO

(ADA/EASD Y ALAD) PARA LA DM 2

DIAGNSTICO

CTEV + MTF

NO

A1c 7%

SI

Agregar

(L > 300 mgl y cetonemia > 0,6 mm/L y sntomas con HbA1C >10%)
se inicia tratamiento con insulina. En primer trmino considerar que el
tratamiento podra ser transitorio. Aclaro que los CTEV son fundamentales y en ningn caso los frmacos los reemplazan sino que actan como
coadyuvantes. Enfatizamos que el tratamiento debe ir ms all de la glicemia como se aprecia en el estudio STENO 2 de control multifactorial
en trminos de la mejor evolucin de la macroangiopata (71). Sin lugar a
dudas que las anormalidades fisiopatolgicas que acompaan a la DM2
como la obesidad, hiperglucagonemia, prdida de funcionalidad y masa
de clulas deben ser corregidas con el tratamiento. Esperamos que los
nuevos agentes farmacolgicos y los del futuro puedan controlar mejor
y ms fisiolgicamente la hiperglicemia, que hasta hoy es considerada el
sello metablico ms destacado de la diabetes, acercndonos ms a un
posible tratamiento etiolgico. Lo til de un algoritmo es que se mueva,
sea gil y los cambios sean efectuados con rapidez.

BIBLIOGRAFA
1. U.K. Prospective Diabetes Study Group:U.K. Prospective Diabetes
Study 16: overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive
disease. Diabetes 1995; 44:12491258.
2. Nathan DM. Inicial management of glycemia in type 2 diabetes
mellitus N Engl JMed 2002,347:1342-1349.

SU o Glinidas o TZDs, Acarbosa o

Incretinomimticos o inhibidores DPP-4

NO

A1c 7%

SI

Dejar MTF y agregar Insulina nocturna o

dejar Slo Insulina

4. Lerman, FJ Perez, CA Aguilar-Salinas, and JA Rodrigo. Acarbose:

in search for its real indications in current medical practice. Diabetes
Care 1996;19: 94-95.
5. Chaisson JL,Josse RG,Gomis R et al. Acarbose for prevention of type
2 diabetes mellitus: The STOP-NIDDM randomized trial. Lancet 2002,
359:2072-2077.
6. Leonhardt W,Hanefeld M, Fischer S et al. Efficacy of alpha glucosidase
inhibitors on lipids in NIDDM subjects with moderate hyperlipidemia.
Eur J Clin Invest 1994,24(suppl 3):45.

GTZs, son frmacos muy promisorios que recin empezamos a conocer y

la evidencia de su eficacia y seguridad todava es insuficiente. El algoritmo de la ALAD, actualizacin 2006(70), a diferencia de ADA/EASD, inicia
el tratamiento con cambios teraputicos al estilo de vida (CTEV) y agrega
frmacos si las metas no se alcanzan en un perodo de 3 a 6 meses, o se
prev que las metas no se cumplirn desde la partida. Recomiendo iniciar el tratamiento farmacolgico con metformina al hacer el diagnstico,
porque los defectos fisiopatolgicos ya existen en la fase de prediabetes
y es reconocido el alto fracaso a los CTEV como medida exclusiva, aunque tambin los frmacos despus de iniciados van perdiendo el efecto en el tiempo. Si un paciente se diagnostica con hiperglicemia severa

7. Yale J-F. Oral Antihyperglycemic Agents and Renal Disease: New

Agents, New Concepts J Am Soc Nephrol 2005;16: 7-10.
8. Blashcke F, SpanheimerR, Khan M et al.Vascular effects of TZDs:
new implications.Vascul Pharmacol. 2006;45:3-18.
9. RK Semple, VKK. Chatterjee and S ORahilly. PPAR and human
metabolic disease J. Clin. Invest. 2006,116:581-589.

[NUEVOS FRMACOS EN DIABETES TIPO 2 - DR. CARLOS ZAVALA U.]

3. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared

with conventional treatment and risk of complications in patients with
type 2 diabetes (UKPDS 33) The Lancet 1998; 352:837-853.

10. Adams M, Montague C, Prins J, Holder J, Sewter C, Sanders L,

Chatterjee VKK, ORahilly S. Activators of PPAR have depot-specific

443

med_sept08.indd 443

4/9/08 14:19:46

effects on human pre-adipocyte differentiation. J Clin Invest 1997;

100:3149-53.

Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl

J Med. 2006; 355:2297-2307.

11. Cheng AYY, Fantus IG. Oral antihyperglycemictherapy for type 2

diabetes mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26.

24. Chasens ER Obstructive sleep apnea, daytime sleepiness, and type 2

diabetes. Diabetes Educ. 2007 May-Jun;33(3):475-82.

12. Deeg MA, Buse JB, Goldberg RB et al Pioglitazone and Rosiglitazone

have different effects on serum lipoprotein particle concentrations and
sizes in patients with type 2 diabetes and dislipidemia. Diabetes Care
2007; 30:2458-2464.

25. Chen L, Abramson M and Tonkin A. Meta-analysis of the Effect of

Thiazolidinediones on Restenosis After Coronary Artery Stenting in
Patients with or Without Diabetes Mellitus Heart, Lung and Circulation
2007;16:S172.

13. Saradafis PA and Bakris GL. Protection of the kidney by

thiazolidinediones an assessment from bench to bedside. Kidney
International 2006; 70: 1223-1233

26. Panigrahy D, Shen LQ , Kieran MW et al. Therapeutic potential of

thiazolidinediones as anticancer agents. Expert Opinion on Investigational
Drugs 2003;12:1925-1937.

14. Zachary T. Bloomgarden, MD Thiazolidinediones Diabetes Care

2005,28:488-493.

27. Al-Salman J, Arjomand H, Kemp DG, Mittal M. Hepatocellular injury

in a patient receiving rosiglitazone. A case report. Ann Intern Med
2000;132:121-124.

15. Viberti G, Kahn SE, Greene DA et al.A Diabetes Outcome Progression

Trial (ADOPT):An international multicenter study of the comparative
efficacy of rosiglitazone, glyburide, and metformin in recently diagnosed
type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25: 1737-1743.
16. Kahn S, Haffner S, Heise M et al. for the ADOPT Study Group.
Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide
Monotherapy NEJM 2006; 355: 2427-2443.
17. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and
rosiglitazone Medication) Trial Investigators; Gerstein HC, Yusuf S,
Bosch J, et al. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in
patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a
randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9541):1096-105.

28. Forman LM, Simmons DA, Diamond RH. Hepatic failure in a patient
taking rosiglitazone. Ann Intern Med. 2000;132:118-121.
29. Jick SS, Stender M, Myers MW. Frequency of liver disease in type 2
diabetic patients treated with oral antidiabetic agents. Diabetes Care.
1999 Dec;22(12):2067-71.
30. Delea TE, Edelsberg JS, Hagiwara M, Oster G,Phillips LS: Use of
thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes:
a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003;26:29832989.
31. Nichols GA, Koro CE, Guillion CM, et al. The incidence of congestive
heart failure associated with antidiabetic therapies. Diabetes Metab Res
Rev 2005;21:5157.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(4) 437 - 446]

18. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00220961?term=diabetes.
19. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention
of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the (PROactive
Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial inmacroVascular Events): a
randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:12791289.
20. Mazzone T,Meyer PM, Feinstein SB et al. Effect of Pioglitazone
Compared with Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in type 2
Diabetes. A Randomized Trial. JAMA 2006; 296;2572- 2581.
21. Effects of Ramipril and Rosiglitazone on Atherosclerosis: The Study
of Atherosclerosis With Ramipril and Rosiglitazone (STARR) (Presentation
Number: 404-6) NEW ORLEANS, La. (March 25, 2007) ACC.07.
22. Stout DL, Fugate SE. Thiazolidinediones for treatment of polycystic
ovary syndrome. Pharmacotherapy. 2005;25(2):244252.
23. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland et al. A Placebo-Controlled

32. Singh S, Loke Y K, and Furberg CD. Thiazolidinediones and Heart

Failure: A teleo-analysis. Diabetes Care 2007;30: 2148-2153.
33. Nesto RW, Bell D, Bonow RO et al. Thiazolidinedione Use, Fluid
Retention, and Congestive Heart Failure: A consensus statement from
the American Heart Association and American Diabetes Association
Diabetes Care 2004;27: 256-263.
34. Nesto RW,Bell D,Bonow RO et al. Thiazolidinedione use,fluid
retention,and congestive heart failure: a consensus statement from the
American Heart Association and Amarican Diabetes Association. October
7,2003.Circulation 2003;108:2941- 2948.
35. Kendall DM. Thiazolidinediones: The case for early use
Care 2006;29: 154-157.

Diabetes

36. Coluciello M. Vision loss due to macular edema induced by

rosiglitazone treatment of diabetes mellitus. Arch Ophthalmol

444

med_sept08.indd 444

1/9/08 14:10:15

2005;123:1273-5. CMAJ February 28, 2006 174(5) 623.

peptides 2005;128:87-91.www.sciencedirect.com.

37. Schwartz AV and Sellmeyer DE. Thiazolidinedione Therapy Gets

Complicated: Is bone loss the price of improved insulin resistance?
Diabetes Care 2007;30: 1670-1671.

51. Nauck M, Stockman Ebert R et al. Reduced incretin effect in Type 2

(non insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46-52.

39. Nissen SE and Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of

myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med
2007;356:2457-2471.
40. Rosenstock J,Hassman DR,Madder RD et al. Repaglinide Versus
Nateglinide Monotherapy A randomized, multicenter study. Diabetes
Care; 2004, 27:12651270.
41. Raskin Ph, Klaff L, Mcgill J et al. Efficacy and Safety of Combination
Therapy Repaglinide plus metformin versus nateglinide plus metformin
Diabetes Care; 2003,26: 12651270.
42. Fonseca V, Grunberger G, Gupta Sh et al. Addition of Nateglinide
to Rosiglitazone Monotherapy Suppresses Mealtime Hyperglycemia
and Improves Overall Glycemic Control. Diabetes Care, 2003;26:1685
1690.
43. Navigator press release: the NAVIGATORstudy [article online], 2001.
Available from http://www.bioportfolio.com/news/novartis_2.htm.
Accessed 24Sept 2004.
44. Hasslacher Ch. Safety and Efficacy of Repaglinide in Type 2 Diabetic
Patients With and Without Impaired Renal Function Diabetes Care 2003;
26: 886-891.
45. Marbury TC, Ruckle JL, Hatorp V Pharmacokinetics of repaglinide in
subjects with renal impairement. Clin Pharmacol Ther 2000, 67:7-15.
46. Nagai T,Imamura M, Ilzuka K et al. Hypoglycemia due to nateglinide
administration in diabetic patient with chronic renal failure. Diabetes
Research and Clinical Practice 2003;59:191-194.
47. Cavanaugh KL. Diabetes Management Issues for Patients With
Chronic Kidney Disease. Clinical Diabetes 2007; 25: 90-97.
48. Mc Intyre N, Holdsworth CD,Turner DS.New Interpretation of oral
glucose tolerance. Lancet. 1964;41:20-21.
49. Mc Intyre N, Holdsworth CD,Turner DS. Intestinal factors in the control
of insulin secretion. J Clin Endocrinol Metab 1965; 25: 1317-1324.
50. Creutzfeldt W. The [pre-] history of incretin concept. Regulatory

52. Vilsbll T. On the role of the incretin hormones GIP and GLP-1 in
the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Dan Med Bull 2004;51:
364-370.
53. Unger RH,Eisentraut AM: Entero-insular axis. Arch Intern Med 1969;
123:261-266.
54. Vilsbll T, Krarup T,Deacon CF, et al. Reduced Postprandial
Concentrations of Intact Biologically Active Glucagon-Like Peptide 1 in
Type 2 Diabetic Patients Diabetes 2001;50:609613.
55. Lugari R, Dei Cas A, Ugolotti D et al Evidence for early impairment of
glucagon-like peptide 1-induced insulin secretion in human type 2 (non
insulin-dependent) diabetes. Horm Metab Res. 2002 Mar;34(3):150-4.
56. Vilsbll T, Agerso H, Krarup T, Holst JJ Similar elimination rates of
glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy
subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220224.
57. Vilsbll T, Krarup T, J. Sonne et al.Incretin Secretion in Relation to Meal
Size and BodyWeight in Healthy Subjects and People with Type 1 and Type
2 Diabetes MellitusJ Clin Endocrinol Metab, 2003, 88(6):27062713.
58. Vilsbll T, Holst JJ. Review. Incretins, insulin secretion and type 2
diabetes mellitus. Diabetologia 2004; 47: 357-366.
59. Drucker DJ.Enhancing incretin action for the treatment of type 2
diabetes.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.
60. Drucker DJ and Nauck MA. The incretin system: glucagon-like
peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type
2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-1705.
61. Kim D,MacConell L,Zhuang D et alEffects of once- weekly dosing of a
long acting release formulation of exenatide on glucose control and body
weight in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007M;30:14871493.
62. Vilsbll T, Zdravkovic M, Le-Thi T et al. Liraglutide a long actinghuman
glucagon like peptide -1 analog,given as monotherapy significantly
improves glycemic control and lowers body weight without risk of
hypoglycemia in patients with type 2 diabetes.Diabetes Care.2007;
30:1608-1610.
63. Drucker DJ. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibition and the Treatment of
Type 2 Diabetes. Preclinical biology and mechanisms of action. Diabetes
Care 2007;30:2737-2745.

[NUEVOS FRMACOS EN DIABETES TIPO 2 - DR. CARLOS ZAVALA U.]

38. Normen L, Frohlich J,Montaner J.et al Combination Therapy

With Fenofibrate and Rosiglitazone Paradoxically LowersSerum HDL
Cholesterol. Diab Care 2004; 27:2241-2243.

445

med_sept08.indd 445

4/9/08 14:20:04

64. Bloomgarden ZT. Exploring Treatment Strategies for Type 2 Diabetes.

Diabetes Care 2007;30:2737-2745.
65. Raz I, Hanefeld N,Xu L et al. Efcacy and saffety of the dipeptidyl
peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2
diabetes mellitus. Diabetologia 2006;49:2564-2571.
66. Worldwide Product Circular(WPC) for Januvia (sitagliptin,MSD),
Merck& Co., Inc 16 Diciembre 2005.
67. Januvia, sitagliptin tablets. product informatio. Whitehouse Station
NJ: Merck & Co., Inc.; 2006.
68. Nathan DM,Buse JB,Davidson M et al. Management of hypeglycemia
in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and
adjustement of therapy. A consensus statement from the American
Diabetes Association and the European Association for the Study of
Diabetes.. Diabetes Care 2006, 29:1963-1972.
69. Nathan DM,Buse JB,Davidson M et al. Management of hypeglycemia
in type 2 diabetes:a consensus algorithm for the initiation and adjustement
of therapy. Upgrade regarding thiazolidinedines: a consensus statement
from the American Diabetes Association and the European Association
for the Study of Diabetes. Diab Care 2008; 31:173-175.
70. Guas de la Asociacin Latinoamericana de Diabetes (ALAD)
de diagnstico, control y tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
Actualizacin 2006. ISSN 037-9154-Propiedad Intelectual 490307.

[REV. MED. CLIN. CONDES - 2008; 19(4) 437 - 446]

71. Gaede P, Vedel P, Larsen N et al. Multifactorial intervention and

cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes N Engl IMEd
2003; 348; 383-393.

DECLARACIN DEL AUTOR:

El autor declara formar parte del Comit Asesor Cientco de Diabetes del Laboratorio Sano-Aventis Pharma y ha prestado asesora
cientca de diabetes a los laboratorios Merck Sharp & Dohme, Lilly,
laboratorio Abbott y Servier. Ha realizado proyectos de investigacin
clnica con los laboratorios Schering Plough y Novartis.

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