TRASTORNOS DEL METABOLISMO
Las Aminoacidurias son las ms frecuentes.
Cuando hablamos de los errores congnitos del metabolismo, hacemos referencia a unas
alteraciones bioqumicas que son de origen gentico, debido a errores innatos de la estructura o
de la funcin de la estructura proteica. Esta protena no se produce o se produce de forma
defectuosa, y en la mayora de los casos tenemos alteraciones de las enzimas. Acordmonos
que todas las enzimas son protenas, y la mayora de los problemas del metabolismo radican en
la deficiencia de una enzima o en la ausencia de dicha enzima, lo cual ocasiona alteracin de
un sustrato sobre el cual la enzima acta y este sustrato va a tener efectos txicos.
En 1961 alguien present la evidencia de la existencia de dos tipos de genes en el
microorganismo, entonces estos dos tipos de genes son estructurales y reguladores.
Cuando hablamos de genes estructurales hacemos referencia a unos genes que
controlan la secuencia especfica de aminocidos en un polipptido.
Los genes reguladores, controlan el nivel de sntesis de los polipptidos mediante su
accin sobre genes estructurales.
Hay unas alteraciones funcionales en trminos generales que pueden alterar cualquier
tipo de protenas. Es decir, alteraciones enzimticas que bloquean una va catablica o
anablica. Se han descrito numerosas mutaciones que afectan la membrana celular a
travs del intestino, del rin y de los eritrocitos.
Cuando hablamos de las enzimas que estn dentro de la clula, puede haber afectacin
en la permeabilidad de la membrana (En el transporte) o a nivel de la clula en cualquier
estructura del citoplasma de la clula ejemplo: alteraciones de los lisosomas,
alteraciones de receptores de membrana citoplasmtica.
Hay errores congnitos de transportes, afectan: Aminocidos, azucares, fosfatos,
vitaminas, cationes y agua a travs de la membrana.
Las alteraciones tambin se pueden dar por el almacenamiento de ciertos metabolitos, o
de ciertas sustancias en el citosol de la clula que produce por ejemplo la enfermedad
de Gautcher, que se acumulan fosfolpidos o lpidos en el interior de la clula, que forma
unos macrfagos con unas caractersticas de aspecto del papel celofn en ese
citoplasma, otros trastornos dan grnulos especficos.
Existe trastorno cuando hay ausencia de una protena portadora especfica de la
membrana y en este caso hay mala absorcin de glucosa, galactosa, cistinuria.
Tambin existen anomalas de la unin entre las hormonas y ciertos puntos especficos
de la membrana y tenemos en este caso la diabetes inspida (Resistencia a la
vasopresina)
Existe tambin la permeabilidad pasiva de los cationes que lo vemos en la esferocitosis
congnita.
Hay otras mutaciones que afectan las protenas circulantes, o los componentes
estructurales de las membranas.
PARA RECORDAR: Hay alteraciones a nivel de las protenas, generalmente casi siempre en
las enzimas. Estas protenas pueden estar ausentes o deficientes, pueden afectar la membrana
de la clula o las estructuras que se encuentran en el citosol o tambin las protenas
circulantes.
LA ANALBULINEMIA: la incidencia es muy baja. Pacientes analbuminemicos son aquellos
pacientes que tienen o producen aproximadamente el 5% de Albumina. Acordmonos que la
albumina es el mayor componente proteico que existe en el humano, que se sintetiza a nivel
heptico, y que es importante en el mantenimiento de la presin onctica coloidal del plasma,
entonces tiene un papel importante en el organismo. Paradjicamente estos pacientes
analbuminemicos no presentan una insuficiencia renal, no presentan insuficiencia de bilirrubina,
sino que tiene un metabolismo muy alterado de los lpidos, son pacientes que pueden vivir con
este mal sin que se manifieste una enfermedad heptica grave. El dficit de la globulina unin a
la tiroxina es otro ejemplo de este tipo de enfermedades y la Abetalipropoteinemia.
Las mutaciones pueden afectar las protenas circulantes, las estructurales y las
enzimticas.
La mayora de errores en el metabolismo se debe en el trastorno de enzimas
intracelulares o anomalas del transporte a travs de la membrana celular.
El espectro clnico de las manifestaciones clnicas propiamente dichas: La mayora de los
pacientes no llegan a la mayoridad de edad, manifiestan la alteracin a los 5 o 7 aos y mueren
temprano. Otros manifiestan su alteracin como en la alcaptonuria que la manifiesta en la edad
adulta, otros la manifiestan en la edad juvenil y otros manifiestan su alteracin de forma muy
grave.
La Peptosuria, Iminoglicinuria y la Aciduria Beta amino ixobutirica son totalmente
inocuas, el paciente puede tener la enfermedad pero no se manifiesta. El paciente tiene
el trastorno pero no pasa nada con ellos.
Hay otra circunstancia como la cetoaciduria de cadena ramificada, el cretinismo
boscioso, la fenilcetonuria y la galactosemia son graves alteraciones durante la infancia
que pueden provocar la muerte o retraso mental y anomalas fsicas graves. Esas
anomalas fsicas graves generalmente se manifiesta en el sistema seo y esqueltico.
Generalmente son de huesos largos, con el trax en forma de campana, puede tener
ausencia de colgeno y el paciente puede parecer una gelatina.
Hay factores de edad, sexo, raza y medio ambientales.
La edad constituye una de las numerosas variables que influyen en la expresin clnica
de los errores congnitos del metabolismo. La mutacin ocurre durante el transcurso
embrionario pero puede que la enfermedad no se manifieste durante varios aos.
Dependiendo de la edad en cual se manifieste as mismo ser la gravedad de la
enfermedad. Por ejemplo:
La porfiria intermitente aguda, es un error congnito del metabolismo que se produce
por error en la biosntesis del HEM cuando hay alteraciones de cualquiera de las 8
enzimas que interfieren en este metabolismo. La porfiria intermitente aguda,
generalmente no se manifiesta durante la niez, pero se manifiesta durante la segunda
dcada de la vida y caractersticamente en las mujeres despus de que se desarrollan,
parece que tiene control hormonal y produce una serie de manifestaciones como las
neurolgicas, el clico abdominal, entre otras.
LA ALCAPTONURIA: La grave osteoartritis que se produce por la enfermedad
raramente ocurre ante de los 30 aos.
SEXO: Es muy importante en las mutaciones en el cromosoma X, tanto de tipo
dominante como de tipo recesivo, por ejemplo: La hemofilia est ligada al sexo y no se
manifiesta en la mujer sino en el hombre. El raquitismo familiar hipofosfatemico se
hereda con de forma dominante ligado al cromosoma X, afecta con una frecuencia
superior dos veces a las mujeres que a los hombres,
LA HEMOFILIA Y EL DEFIIT DE GLUCOSA 6 FOSFATO DESHIDROGENASA, se
hereda como rasgo recesivo ligado al cromosoma X, y rara vez produce sntomas
clnicos manifiestos en la mujer, se manifiesta es generalmente en el hombre,
LA POBLACION. Este es otro factor muy importante. Por ejemplo en los judos por su
alto nivel de endogamia se ha manifestado alteraciones genticas nicamente en ellos.
La frecuencia con que un error congnito del metabolismo aparezca en una determinada
poblacin, depende de la frecuencia del gen mutante presente en la poblacin.
LA ALCAPTONURIA: Afecta solamente a 4 de cada 1 milln de holandeses.
LA FIBROSIS QUISTICA ocurre en 1 de cada 2500 y es una enfermedad relativamente
clnica de los nacidos vivos caucsicos de los EE.UU.
LA PENTOSURIA y la enfermedad de TAY SACHS Y la DISAUTONOMIA FAMILIAR
Afectan principalmente a los judos probablemente por el alto nivel de endogamia.
Enfermedades por almacenamiento lisosomico: Son trastornos heredados en forma recesiva
como consecuencia en la alteracin en una Hidrolasa Acida. Entonces siempre que veamos
enfermedades por almacenamiento lisosomico vamos a saber que es por alteracin que puede
ser deficiencia total o parcial de una hidrolasa acida y las hidrolasas acidas obviamente son
bastante. Qu es una hidrolasa acida? Se encuentran en el interior de los lisosomas a PH
cido, degradan compuestos macromoleculares, entonces son absolutamente necesarias para
convertir macromolculas en otras molculas ms pequeas que sean susceptibles de ser
metabolizadas y catabolizadas totalmente.
OJO (ella dijo ojo) si un sustrato en el organismo se acumula porque no tiene la enzima que
transforme ese sustrato y que produzca un producto metablico, entonces ese sustrato
acumulado va a ser toxico para el organismo. Si una enzima est deficiente ella alcanza a
metabolizar, pero se produce tanto sustrato y tanto producto de reaccin enzimtica ? As
dijo y todo esto hace que se produzca un error congnito del metabolismo.
En el interior de organoides rodeados de membrana plasmtica en los lisosomas:
Entonces, especficamente los lisosomas es donde se produce las hidrolasas acidas y
ellas cogen los compuestos macromoleculares y los convierten en compuestos ms
pequeos que puedan ser metabolizados y convertidos en otro tipo de compuesto.
La ausencia parcial o total de la enzima que produce? Acumulacin del compuesto
macromolecular sobre el cual acta, por lo tanto se acumula en los tejidos, produciendo
manifestaciones clnicas y aqu vamos a ver unas enfermedades que pueden afectar el
sistema retculo endotelial, otras que afectan el SNC y otras que afectan el sistema
musculo esqueltico.
Las manifestaciones sistmicas se dan a nivel del sistema retculo endotelial, del SNC,
del Esqueleto, del tejido conectivo y otros tejidos. Las enfermedades que se agrupan
dentro de los trastornos por el almacenamiento lisosomico son el resultado de
alteraciones en el metabolismo de mucopolisacaridos, gangliosidos, glucoprotenas,
caramidas, esteres de colesterol y glucgeno. En el metabolismo de todas stas
sustancias van a actuar unas enzimas, cuando esas hidrolasas no estn o estn en
forma deficiente me producen alteracin de estos productos que estn en el organismo y
que necesita ser metabolizados. Entonces las enfermedades por almacenamiento
lisosomico, se clasifican segn la enzima que est deficiente y tambin por el rgano
donde se encuentren las sustancias. Por ejemplo: Las mucopolisacaridosis, las
mucolipidosis que hay de varios tipos:
Hay mucolipidosis tipo 1, que se llama sialidosis, hay mucolipidosis tipo 2 o enfermedad
de las clulas 1, hay mucolipidosis tipo 3 pseudo polidistrofia de Hurler, mucolipidosis 4.
Otros de los trastornos lisosomicos son las gangliocidosis: Gangliocidosis GN subtipo 1
y gangliosidosis GN subtipo 2. Dentro de las gangliosidosis GN subtipo 2 est en la
enfermedad de Tays Sachs y la enfermedad de Sam.
Tambin estn las leucodistrofias y dentro de estas tenemos: Leucodistrofia
metacromatica tipo 1 y tipo 2, la leucodistrofia de krabbe y la adrenoleucodistrofia.
Tenemos tambin las glucoproteinesis. Por ejemplo: Manosidosis, mucosidosis,
sialidosis y Aspartil Glucosaminuria.
Entre otras enfermedades de almacenamiento lisosomico, tenemos: la Ceramidosis, el trastorno
en el almacenamiento de los esteres de alcohol, generalmente hay hiperlipidemias familiares,
enfermedad de almacenamiento de glucgeno o enfermedad de pompe 1 y 2.
Deficiencia de hidrolasa alfa L dialuroamidasa: En este trastorno hay alteracin de los
glucosaminoglucanos (sulfato de dermafina y sulfato de heparina). Entonces no hay enzimas
que acten sobre esos glucosaminoglucanos y se acumula ese sustrato en el organismo. En
mayor grado de deficiencia enzimtica se observa en el sndrome de Hurler con
manifestaciones severas a nivel esqueltico, somtico y Nerviosos central y muerte de paciente
entre los 5 y 8 aos de edad. Hay una forma leve de la enfermedad que se conoce como
sndrome de Scheie las anormalidades esquelticas, oculares y cardiacas existen, pero con
estatura, expectativa de vida e inteligencia normal. Hay una mezcla del sndrome de Scheie y
el sndrome de Hurler que es una forma intermedia de la enfermedad, por eso se llama
sndrome de Hurler-Scheie que es una forma intermedia en cuanto a las manifestaciones
clnicas.
El diagnostico se hace por cultivo de fibroblastos cutneos, por la determinacin de la enzima
pero es muy caro y tambin pruebas que sirven para la determinacin a nivel plasmtico o a
nivel de orina,
En trminos generales el diagnostico de estas enfermedades por almacenamiento lisosomico, lo
ms especfico seria poder determinar la deficiencia enzimtica, pero esto solo se hace en
laboratorios especializados, en Colombia en laboratorio Andino de Bogot es el laboratorio de
referencia, pero casi todas las pruebas se remiten a laboratorios de EE.UU y de Europa.
HASTA MINUTO 32:40
En estados unidos obviamente hay varios laboratorios en Europa en Espaa hay buenos
laboratorios de enfermedades genticas entonces casi siempre se remiten a laboratorios en el
exterior.
Son enfermedades muy raras los reactivos muy costosos que no estn alcance de nuestros
laboratorios ya que da perdidas ya que los kits cuestan unos 6.000.000 y si solo se realizan dos
pruebas al ao por lo raro de estas enfermedades mejor se prefiere enviar al exterior para el
anlisis.
El diagnostico se puede hacer por cultivo con fibroblastos cutneos, se puede tambin hacer
por determinacin de la enzima que es ms fcil pero ms caro y tambin existen otro tipo de
pruebas que se utilizan para las determinaciones que se pueden hacer a nivel plasmtico o de
orina.
Se haba visto que puede atacar el sistema retculo endotelial, el sistema nervioso central, el
esqueleto, el tejido conectivo, el sistema osteomuscular y tambin otros rganos somticos
entonces que va a pasar:
El compromiso del sistema retculo endotelial generalmente produce alteraciones hepticas
sistemicas que consisten en las manifestaciones principales de la enfermedad ataca rganos
donde haya sistema retculo endotelial.
1. la enfermedad de Gaucher que es una deficiencia de la hidrolasa acida beta glucosidasa hay
entonces acumulacin de fosfolpidos forma severa de la enfermedad neuropatica de Gaucher
es cuando se ven esas clulas de Gaucher y se puede identificar a nivel de medula o sea o
tambin en biopsia que se haga en ganglios linfticos nios afectados fallecen el primer ao de
vida presentan hepato/esplenomegalaia y acumulacin de fosfolpidos a nivel del sistema
nervioso central eso es lo que hace la manifestacin de esa enfermedad; por lo cual estos
nios no superan el primer ao de vida por acumulacin de esos fosfolpidos en clulas
cerebrales producindola muerte
Generalmente la enfermedad de Gaucher afecta directamente hgado y bazo y produce hepato
y esplenomegalia y se pueden observar clulas de Gaucher en medula sea y ganglios
linfticos.
Signos y sntomas:
-
Bajo estado de animo
Fatiga generalizada
Dolor en extensin abdominal
Dolor y defectos seos
Problemas de crecimiento
Pigmentacin caf, amarilla en la piel
Demencia
Se conoce tambin esta enfermedad como enfermedad de Diego Droguet y es una
enfermedad autosomica recesiva y es de almacenamiento lisosomico que acumula
glucocerebrosido que es un tipo de glucolipido y el dficit de la enzima es
glucocerebrosidasa es una enfermedad rara incluida en el grupo de las lipidosis que
bsicamente son enfermedades por almacenamiento de lpidos que se van a acumular
alrededor de las sistema nervioso central de ah su gravedad.
Las clulas de Gaucher: estas clulas son muy grandes con aspecto mesenquimatoso
ncleo no desplazado y citoplasma con aspecto de celofn arrugado las podemos ver
sobretodo en medula sea y ganglios linfticos.
Hay una forma adulta de la enfermedad de Gaucher que produce hepatomegalia la expectativa
de vida es normal la salud de estos pacientes es bueno y cuando se hace una aspirado de
medula sea se ven las clulas de gaucher que son macrfagos de gran tamao que se
colorean de forma caracterstica no existen determinaciones en orina o plasma que permitan el
diagnostico de esta enfermedad se debe hacer aspirado de medula sea.
Estos errores del metabolismo en algunos casos se van a ver y dependen si hay ausencia
parcial o total de la enzima , en ausencia total la enfermedad es grave si es parcial se puede
hacer tratamiento, hay unas enzimas que se pueden obtener sintticamente
(farmacolgicamente) eso va ligado al tipo de enfermedad y a la manifestacin gentica si es
dominante o recesiva si ambos padres la padecen, si est ligado solo al cromosoma X todas
esas variaciones es lo que hace que la enfermedad se pueda manifestar o nos e pueda
manifestar. Adems hay cantidades de mutaciones y defectos del gen mutante las
caractersticas de la mutacin dentro de ese gen si se manifiesta o no de manera aguda o
crnica
Se realizan estudios genticos menos comunes que se han identificado, ciertas mutaciones del
gen que codifica la enzima glucocerebrosidasa esto se basa en el estudio de cuatro mutaciones
comunes y otras siete menos frecuentes. Las tcnicas principales para su diagnstico son:
-
El ensayo fluorometrico de la actividad de la enzima
La bsqueda de macrfagos que tienen el citoplasma en forma de celofn arrugado
El ncleo excntrico en medula sea en las clulas de gaucher
Determinacin de la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa aunque es difcil poder
procesar esa enzima a nivel de los laboratorios locales.
Las manifestaciones de la enfermedad de gaucher incluyen
-
Anemia
Trombocitopenia
Hepato/Esplenomegalia
Lesiones seas en ms del 90% de los pacientes. El malestar, dolor seo y la
incapacidad afectan gravemente la calidad de vida de estos pacientes.
Se puede manifestar en cualquier momento de la vida nios es fatal, jvenes adultos o
ancianos.
Afecta a cualquier etnia o raza sin embargo la enfermedad de Gaucher tipo 1 es ms comn y
afecta en mayor frecuencia en los judos del grupo asquenazi en Europa oriental.
2. Enfermedad de Niemann Pick: es una deficiencia de esfingomielinasa produce tambin
hepato y esplenomegalia, en la medula sea se ven clulas de almacenamiento que son
macrfagos con material acumulado en su interior. Cuando se ven ya va pasado a compromiso
predominante del sistema nervioso central que se manifiesta comprometiendo tempranamente
tanto sustancia gris y blanca del cerebro, generalmente hay una acumulacin de sustancias no
metabolizadas porque hay deficiencia de las hidrolasas ocasionando acumulacin de sustrato
luego se ve que afecta la sustancia gris entonces generalmente se ve que cuando se ve que se
afecta la sustancia blanca es
debido a una leucodistrofia (Las leucodistrofias son
enfermedades raras que afectan las clulas del cerebro. Especficamente, las enfermedades
afectan la vaina de mielina, el material que rodea y protege las clulas nerviosas. El dao en la
vaina hace ms lentos o bloquea los mensajes entre el cerebro y el resto del cuerpo.) Toca ver
qu tipo es porque pueden alterarse dos tipos de enzimas y las deficiencias son:
- Anormalidades motoras en la parte central del cerebro en la cual estos pacientes presentan
una deficiencia mental y estas leucodistrofia es conocido como leucodistrofia metacromatica
El diagnostico se puede hacer en la orina porque generalmente identificar grnulos
mentacromaticos y tambin es importante la electroforesis en gel de poliacrilamida y agarosa
porque uno puede ver las bandas si hay arilsulfatasa A, arilsulfatasa b o si no hay porque
dependiendo de esas deficiencias la A o la B se hace la clasificacin
La deficiencia de estas enzimas es arilsulfatasa A o cerebrosidosulfatasa la determinacin en
orina de esta enzima es el mtodo diagnstico de leucodistrodia metacromatico. La presencia
de la actividad adecuada (normal) de esta enzima en la orina descarta el diagnostico pero la
ausencia de actividad enzimtica no es un elemento diagnstico.
El diagnostico especifico se hace demostrando la deficiencia de arisulfatasa A en
homogenizado de leucocitos perifricos o en cultivo de fibroblastos cutneos. En laboratorio del
doctor Satizabal trabajan en estas enfermedades raras errores congnitos del metabolismo se
hacen algunas de estas determinaciones y tambin cultivo de fibroblastos.
La arilsulfatasa se encuentra en dos formas lisosomicas arilsultafasa A y B , en la leucodistrofia
metacromatica hay una banda que corresponde a arilsulfatasa B y otra para A normalmente se
ven las dos cuando, si se ve la banda de B mas no la de A sirve para diagnstico de
leucodistrofia metacromatica , hay una variante de leucodistrofia metacromatica que ocurre por
deficiencias de sulfatasas mltiples y clnicamente es parecida a las manifestaciones de
leucodistrofia metacromatica clsica y el diagnostico se hace mejor cuando uno utiliza
electroforesis de esas enzimas son protenas en acetato de celulosa para ver la ausencia de
arilsulfatasa A y B que es la variante de leucodistrofia metacromatica .
Estbamos hablando del sustancia blanca y tenemos las leucodistrofias metacromaticas,
tenemos acumulacin de compuestos macromoleculares en la sustancia gris tenemos la
enfermedad de Tay- sachs
3. Enfermedad de Tay- sachs: Acumulacin de gangliosido GM2 en el sistema nervioso central
como consecuencia de deficiencia de hidrolasa acida N-acetil beta-galactosaminidasa,
clnicamente que es lo que sucede en estos pacientes: (recordemos que afecta el sistema
nervioso central)
- Regresin temprana de la funcin del sistema nervioso central en el primer ao de edad
- Retardo de las funciones cognoscitivas
- Disminucin de la audicin y la vista
- Manchas cuando se hace fondo de ojo en esos pacientes
Es ms frecuente en nios judos de la rama europea asquenazi
Entre todas estas lipidosis tenemos todo este espectro de enfermedades
Las que tienen mayor incidencia dentro de lo raro es Gaucher y Niemann- Pick. Cuando se
habla de los sistemas que atacan la va motriz, retculo endotelial, SNC, sistema esqueltico y
tejido conectivo, entre estas enfermedades se tienen los trastornos tipo Hurler porque
bsicamente si se conoce que sucede con ese trastorno las enfermedades son muy parecidas
desde el punto de vista de manifestaciones clnicas pero obviamente difiere en el tipo de enzima
que est afectando dentro de estos trastornos tenemos las mucopolisacaridosis y la prueba de
evaluacin es evaluacin urinaria para mucopolisacaridos porque en estos pacientes se
produce una mucopolisacariduria a diferencia de las lipidosis.
Las mucolipidosis existen I, II, III IV en las tipo II y III hay niveles sricos de hidrolasas acidas,
cido sialico fijado en orina y oligosacridos urinarios son las pruebas para hacer ese
diagnstico de mucolipidosis tipo II y III.
Se tiene tambin la glucoproteinosis que se utilizan las siguientes pruebas de evaluacin cido
sialico fijado en la orina
La mucopolisacaridosis I H (sndrome de hurler), la mucopolisacaridosis I S ( sndrome
de scheie) y hay un intermedio hunter y scheie el uno es de muy mal pronstico el otro
es de mejor pronstico y el otro tiene caractersticas intermedias. Se tiene
mucopolisacaridosis II (sndrome de Hunter) la III, la IV. Casi siempre estas
enfermedades tienen el nombre del doctor que la descubri.
El sndrome de Hurler, mucosidosis, mucolipidosis II o enfermedad de las clulas I son
enfermedades representativas las cuales se pueden ilustrar los procedimientos de
diagnstico clnico. Todos estos tipos de enfermedades tienen ms o menos un tipo de
procedimiento en el laboratorio para hacer el diagnstico clnico de estas enfermedades. El
sndrome de Hurler es el prototipo de enfermedades que afectan el metabolismo de
glucosaminoglucano y como consecuencia produce trastornos del tejido conectivo la
deficiencia es de la enzima alfa L- iduronidasa , hay compromiso multisistmico que se hace
evidente a los seis meses de edad el deterioro es rpido y progresivo el compromiso es de
todos los rganos sistmicos hay un deterioro mental en la fase tarda de la enfermedad y la
muerte ocurre entre los 5 y 8 aos para su deteccin es la presencia de un patrn de orina
de excrecin de mucopolisacaridos y glucosaaminoglucanos y en el sndrome de Hurler hay
expresin importante de sulfato de dermatina y sulfato de heparina que permite hacer la
diferencia con otra enfermedad que se encuentra dentro de este espectro de enfermedades.
La mucopolisacariduria se detecta con la prueba de la mancha urinaria o prueba de azul de
toluodina y tambin el empleo de cetilpiridino y el diagnostico especifico de todos los
trastornos por almacenamiento lisosomico es especialmente cultivo fibroblastos cutneos y
ensayos de las hidrolasas especficas que producen mucopolisacaridosis. Generalmente se
utilizan los fibroblastos cutneos y cuando el diagnstico es difcil se remite muestras al
laboratorio andino en Bogot y de ah puede al exterior. Hay caractersticas especficas de
crecimiento celular o accin de las enzimas en trminos generales son poco conocidas y no
se manejan en el lab. clnico convencional ya que se usan protocolos especiales para estas
pruebas. si se hace electroforesis de protenas si son reconocidas y se identifican protenas
por bandas o por cromatografa liquida de alta resolucin con ayuda de un patrn de
protenas que permiten ver si hay enzimas o si no hay y tambin uso de determinacin de
enzimas por mtodos colorimetricos o fluorometricos es ms fcil la identificacin y se
gestionan el el laboratorio clnico convencional pero los mtodos especializados los
manejan cultivos celulares en laboratorios de referencia ( willian criollo) en el depto. de
microbiologa de facultad de salud.
4. La flucosidosis es descrita como variante del sndrome de hurler estos pacientes no
excretan cantidades importantes de micopolisacaridos en la orina como en
mucopolisacaridosis clsicas. Pero se vio que es una enfermedad diferente hay mayor
excrecin de oligosacridos que contienen fucosa en orina es la caracterstica de ah el
nombre el diagnostico especifico es por deficiencia de la hidrolasa acida alfa L- fucosidasa
en fibroblastos cutneos cultivados
Llega hasta 1:hora 02 minutos
ALEJO INICIA 01:02:00
Cuando hablamos de las mucolipidosis o enfermedad de la clulas I el cuadro clnico es similar
al cuadro del sndrome de Hurler, se presentan a edad ms temprana, de deterioro rpido y la
muerte es entre 3 5, en el cultivo de fibroblastos cuando se ven clulas con inclusiones
citoplasmticas en la enfermedad de clulas I o clulas de inclusin, esto les da un poquito la
respuesta o sea el cultivo de estas clulas aparecen esas inclusiones en las clulas. Y las
hidrolasas lisosomicas son glucoprotenas.
El defecto primario es la localizacin intracelular anormales de estas hidrolasas, la verdad en
todo en estos casos son acumulacin anormal de estas hidrolasas cidas dentro de la clulas,
especialmente en el citosol, cuando se determinan estos lquidos en lgrimas, orina o en suero
hay elevacin significativa de estas hidrolasas cidas, el diagnostico se puede hacer con este
tipo de lquidos que son diferente de enfermedad de Gaucher en la que se tiene que hacer un
aspirado de mdula sea
Cuando estamos hablando de mucopolisacaridos hoy en da se llaman glucosaminoglucanos.
La orina de estos pacientes adems de las hidrolasas lisosomicas elevadas hay un aumento de
oligosacridos del cido sialico, el defecto molecular primario es la deficiencia de la transferasa
que se da por las modificaciones postraduccionales y el diagnstico especifico se hace por el
empleo de esos ensayos de ???? 1:04:58 y la demostracin especifica de la deficiencia de la
transferasa, casi en todas las oportunidades diagnosticas vamos a ver cultivo de fibroblastos
cutneos y demostracin especifica de la enzima que es lo ms frecuente de lo ms especfico
dentro de la utilidad diagnostica.
Existen otros errores congnitos del metabolismo que se llaman enfermedades o trastornos del
metabolismo intermedio, los mecanismos por los cuales se dan estos trastornos son:
-
Deficiencia enzimtica con conversin defectuosa del sustrato, si hay una deficiencia
enzimtica, obviamente la enzima no es capaz de convertir todo el sustrato por lo que
puede haber una acumulacin parcial de dicho sustrato.
Defecto en el transporte de membrana que provoca falta excrecin o excretiva de un
compuesto, generalmente en la membrana hay receptores especficos para esas
enzimas, si estos receptores estn malos no habr esa conversin de ese sustrato.
Defecto en los receptores involucrados en la mediacin el metabolismo, es muy ligado al
anterior, puede haber de alteracin en el transporte a travs de una membrana o que los
receptores que se encuentran a nivel de la membrana no cumplan con las funciones
metablicas que tienen que hacer.
Entonces como consecuencia de la alteracin de estos mecanismos bsicos en estas
enfermedades del metabolismo intermedio va a resultar:
-
La acumulacin total o parcial de un sustrato hasta niveles txicos que se da porque hay
deficiencia de la enzima o porque esta es defectuosa. Es decir, si no hay enzima que
actu sobre un sustrato, este sustrato se acumula y puede llegar hasta niveles txicos
Este mecanismo se da por que NO HAY UNA ENZIMA O HAY MUY POQUITO (Se
acumula el sustrato sin convertirse).
Deficiencia por escasa produccin o por perdida excretiva de un compuesto necesario
(sustrato) altera el mecanismo metablico de esas enzima por el sustrato esto va tener
como consecuencia con manifestaciones clnicas en el paciente.
La conversin de un sustrato acumulado en un metabolito alterado, que es per se un
material toxico, ese metabolito que se produce es anormal. Es decir que hay una enzima
pero no est en la cantidad suficiente para convertir el sustrato, este se acumula. SE
CONVIERTE EL SUSTRATO PERO ESTE ESTA ALTERADO Y POR LO TANTO SE
CONVIERTE EN UN PRODUCTO TOXICO.
Las alteraciones son complejas porque puede que se altere el producto de la reaccin
enzimtica, alteracin de la enzima misma, del sustrato (anormal o alterado), se puede alterar
una protena transportadora.
En estos trastornos del metabolismo intermedio hay alteraciones de un compuesto molecular
ms bajo (micromoleculas) que en trastornos por almacenamiento lisosomico (se produce a
nivel macromolecular), hay manifestaciones agudas con menos probabilidad de alteraciones
fsicas caractersticas que por cuadro de los trastornos por almacenamiento lisosomico, es decir
las manifestaciones son ms leves, hay desorganizacin del proceso metablico normal y
excrecin aumentada de metabolitos normales o anormales (diabetes, hipertensin esencial).
La presentacin clnica de pacientes que tienen trastornos del metabolismo intermedio como la
cetosis, acidosis, hipoglucemia, alteraciones del metabolismo mineral Los cuadros clnicos es
agudo, alteracin del desarrollo mental, retardo del crecimiento (cretinismo bocioso,
acromegalia).
Tenemos entonces errores genticos o errores congnitos del metabolismo de los aminocidos
y elementos relacionados que se conocen como aminoacidurias, en este caso tenemos la
cistinosis, cistinuria congnita, la tirosinosis, la tirosinemia, albinismo, la alcaptonuria, toda una
serie de enfermedades que se caracterizan a nivel de los aminocidos.
Tenemos tres grupos:
-
Defectos que se presentan en el tero, la mayora son alteraciones como delecciones,
trisomas, traslocaciones no balanceadas o afecciones multifactorales.
Afecciones de la etapa de prenatal y la niez temprana, la mayora son errores
congnitos monogenitos del metabolismo (fenilcetonuria y homocistinuria).
La ltima se presenta en la adolescencia o en la adultez son afecciones poligenicas, el
medio ambiental tiene un papel importante para que la alteracin se presente
(hipertensin esencial, arterosclerosis, ulcera pptica, diabetes y esquizofrenia).
Cuando hablamos de las alteraciones monogenicas el gen es un mRNA defectuoso o impide
que se produzca, o que se produzca una protena defectuosa.
Si la protenas que no se produce es una enzima, se acumula el sustrato habr una
acumulacin que puede llegar a niveles txicos y esto produce manifestaciones clnicas.
El tratamiento es corregir el desequilibrio mediante el suministro de la enzima anormal o
faltante, o reposicin del mRNA o gen defectuoso.
Los errores congnitos del metabolismo incluyen defectos enzimticos que bloquean vas
fisiolgicas, exceso de precursores txicos, exceso de metabolitos txicos y deficiencia de
metabolitos esenciales.
Las aminoaciduras pueden ser renales o pueden ser de desbordamiento, cuando nos referimos
a una aminoaciduria renal el problema NO es a nivel plasmtico de esos aminocidos, estos
van a estar en una concentracin normal en cambio en el rin van a estar muy aumentados, el
problema se presenta a nivel de tbulos renales que no tienen la capacidad de reabsorber los
aminocidos y se van acumulando en la orina y son excretados. (Pueden ser congnitas o
adquiridas).
En el caso de aminoacidurias de desdorbamiento se presentan cuando hay una elevacin de
los niveles de uno o ms aminocidos en plasma con depuracin renal normal, el problema NO
se da en los riones sino que se da a nivel plasmtico.
Entre estas aminocistinurias tenemos:
Cistinuria.
Descrita por Garrot en 1908, el diagnstico se da por individuos que excretan mayor cantidad
de cistina, lisina, arginina y orinitina.
En gnesis participa una protena de transporte que atraviesa una membrana de ciertas clulas
epiteliales.
Hay un defecto en la reabsorcin tubular.
Repite y explica por ensima elevado la mil vez que los errores se producen por deficiencia de
una enzima, deficiencia del sustrato o que este sea alterado, deficiencia de una enzima
transportadora o por alteraciones genricas
ALEJO FINALIZA 01:33:00
DESDE 1:33
Dentro de los roles de las protenas estn roles de transporte, roles de captacin, roles
metablicos, roles enzimticos, sabemos que todas las enzimas son protenas, pero que no
todas las protenas son enzimas, entonces como tienen tantos roles hay mltiples factores que
se pueden presentar como alteraciones en los genes y se puede presentar todo lo que hemos
estado diciendo. Por qu decimos que no es un error del metabolismo en s? Es decir, es un
error congnito del metabolismo porque estamos diciendo que se cree que en su gnesis
participa una protena de transporte que se localiza en las membranas de cierto tipo de clulas
epiteliales, por ejemplo, en el sndrome de rotor y en el de Dubin-Johnson, en la clula heptica
hay dos protenas, la Y y la Z, que transportan en la clula la bilirrubina que todava no se ha
conjugado, si esas protenas estn deficientes, se produce alteracin en el almacenamiento que
es el paso cuatro del metabolismo de la bilirrubina. Ahora, hay protenas captadoras de una
sustancia en particular, cuando llega la bilirrubina no conjugada, ella le dice adis a la albmina
y en el sinusoide heptico tambin hay protenas captadoras, entonces, la deficiencia de esas
protenas es un error congnito del metabolismo, pero no va a ser de esa seccin del
metabolismo porque no est produciendo un metabolismo alterado de una sustancia en
particular. Cuando se dice metabolismo qu significa? yo tengo enzima ms sustrato, eso da
complejo enzima-sustrato y eso da enzima ms productos de reaccin enzimtica, error del
metabolismo es cuando los productos de reaccin enzimtica estn alterados. Error de reaccin
enzimtica por falta de enzima es cuando la enzima no est y se acumula un producto txico,
por ejemplo, si la bilirrubina directa no se convierte a indirecta que es el sndrome de Cligler
najjar, esa bilirrubina libre, no conjugada se va a acumular y el nio muere. Hay muchas cosas
que se pueden alterar, y la base de esos errores es un gen defectuoso que puede afectar
muchas cosas, una protena, una enzima, productos de reaccin enzimtica, sustratos.
Cuando hay defecto en la reabsorcin tubular hay aminoaciduria renal, las clulas epiteliales de
los tbulos estn malas y dejan pasar los aminocidos, en el caso de la cistinuria. Todos los aa
afectados son de tipo alfa con un grupo aminado en la molcula, incidencia es uno en 7000 a 1
en 20000. La nica manifestacin es formacin de clculos en la niez con mxima incidencia
en la tercera dcada de la vida y esos pacientes pueden formar fcilmente clculos de cistina
que es muy raro. La incidencia de formacin de estos clculos es menos del 5%. La deteccin
de cristales de cistina en una orina indica potencial para la formacin de clculos en glomrulo,
hay sobresaturacin, metastabilidad de estos cristales y se forman los clculos.
Una prueba cualitativa no permite detectar heterocigotos, puede ser el reactivo de cianuro
nitroprusiato, confirma la presencia en el sedimento urinario, un color prpura rojizo da lugar a
que existe la presencia de cistinuria, se forma ferropentacianuro ms un ion isonitrado. La
prueba cuantitativa se hace por intercambio inico y detecta no solo mayor cantidad de cistina si
no de lisina, arginina y ornitina.
La cistinosis, que es diferente, es una afeccin de almacenamiento lisosmico, ya no hay
cistinuria, si no que la cistina se almacena en los lisosomas de la clula, entonces por
defecto en el transporte de la cistina a travs de la membrana del lisosoma se depositan
cristale s en los macrfagos, se ven esos cristales pero no en orina si no en macrfagos.
Las manifestaciones sistmicas graves debido a este precipitado es la afeccin de diversos
rganos, la cistina se acumula en el rin, hgado, mdula sea, ganglios y crnea ocular,
porque hay defecto en el transporte. 1 de cada 40000 nacimientos presenta cistinosis. Hay
un tipo nefroptico que es muy grave que se manifiesta en la niez en poco desarrollo,
raquitismo, acidosis, aumento en excrecin renal de potasio, glucosa, fosfato y aminocidos;
hay aminoaciduria generalizada, es decir que no solo es con cistina, lisina, arginina y
ornitina, sino que es con todos los aminocidos. Este tipo nefroptico lleva a que se
produzca una insuficiencia renal conocida como sndrome de Fanconi porque hay una
aminoaciduria generalizada y estos pacientes generalmente no llegan a edad adulta,
mueren a los 5 o 7 aos.. El sndrome de fanconi es la complicacin renal de la cistinosis
cuando se manifiesta tempranamente. Cuando existen defectos de los tubulos proximales
que produce glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, proteinuria y algunas veces acidosis, la
mayora de los nios presenta fotofobia y la muerte se presenta por falla renal.
Hay una cistinosis de inicio tardo intermedio o en la adolescencia, no hay sntomas sino
hasta los dieciocho meses a 17 aos, los daos renales son menos graves y no presentan
el sndrome de fanconi. El dao glomerular es de progreso lento.
Hay una cistinosis benigna que se da en el inicio de la edad adulta y los nicos signos son
los cristales de cistina en la crnea cuando se hace un examen de fondo de ojo, as como
se ve en la orina en microscopio y en la mdula sea y en leucos, no presentan
disfunciones renales ni retinopata, por eso se llama benigna, porque no hay
complicaciones.
El sndrome de Hartnup es tambn una aminoaciduria donde hay incremento en orina de
alanina, treonina, glutamina, serina, asparagina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina,
tirosina, triptfano, histidina, lo cual ocasiona aminoaciduria renal. La mayora de los
aminocidos son neutros o monocarboxlicos. Incidencia de 1 en 18000, y en muchos
pacientes detectan dficit de nicotinamida, es importante porque el triptfano nos lelva a la
produccin de cido nicotnico y nicotinamida en el humano, entonces si en esos pacientes
con este sndrome hay mala absorcin del triptfano y deficiencia en nicotinamida, se
presenta similar a la pelagra que aparece en la primera dcada de la vida, estos pacientes
tambin pueden presentar manifestaciones neurolgicas como la cefalea, falta de
concentracin, debilidad en miembros y ataxia.
Cuando se habla de cistinuria y sndrome de hartnup decimos que es una aminoaciduria, el
defecto es en el mecanismo de transporte en tbulos renales, tambin ocasionadas por
rganos afectados como el rin, en estos casos hay disfuncin generalizada de tbulos
renales, puede haber en estos pacientes afecciones hepticas o inanicin, la aminoaciduria
se da por defecto enzimtico en la va donde se metaboliza un aminocido especfico.
Otra aminoaciduria es la fenilcetonuria, un tipo de hiperfenilalaninemia, que se produce por
defecto en la conversin de la fenilalanina a la tirosina, se caracteriza por excrecin en orina
de fenilalanina y sus metabolitos, los cidos fenilactico, fenilpirvico y fenilctico. El defecto
es en la enzima fenilalaninhidroxilasa (PH), la cual transforma la fenilalanina a tirosina, se
hereda como rasgo autosmico recesivo. La fenilcetonuiroa es muy importante detectarla en
los 3 primeros meses de vida, si no produce dao mental irreversible. Los nios nacen con
una cantidad normal de fenilalanina pero promediado el 3 o 4 da de vida, ya esos niveles
empiezan a detectar, se detecta porque la orina tiene un olor rancio o a ratn. La incidencia
es de 1 en 10000 a 1 en 20000 en EEUU. Hoy en da es una prueba de tamizaje en el
neonato. Los sntomas tempranos son manifestaciones inespecficas como dificultad en la
ingesta de alimentos, vmito, retraso en desarrollo e hipopigmentacin debido a que la
fenilalanina inhibe competitivamente la tirosina que es la enzima que empieza la va de
produccin de melanina. El aumento de la fenilalanina reduce los niveles de noradrenalina,
mielina y serotonina, y posiblemente es la causa de los sntomas neurolgicos.
