Cancer Testiculo
Cancer Testiculo
Cancer Testiculo
Ministerio de Salud
Subsecretara de Salud Pblica
NDICE
FLUJOGRAMA CNCER DE TESTCULO .......................................................................................... 4
RECOMENDACIONES ......................................................................................................................... 5
1. ANTECEDENTES ............................................................................................................................. 6
1.1 Descripcin y epidemiologa del problema de salud .................................................................. 6
1.2 Criterios de inclusin de la poblacin objetivo............................................................................ 9
2. OBJETIVOS .................................................................................................................................... 10
3. RECOMENDACIONES ................................................................................................................... 11
3.1. Intervenciones recomendadas para la sospecha diagnstica................................................. 12
3.2. Confirmacin Diagnstica ........................................................................................................ 14
3.3 Tratamiento ............................................................................................................................... 20
3.4 Seguimiento .............................................................................................................................. 30
4. DESARROLLO DE LA GUA........................................................................................................... 32
4.1 Grupo de trabajo ...................................................................................................................... 32
4.2 Declaracin de conflictos de inters ........................................................................................ 35
4.3 Vigencia y actualizacin de la gua.......................................................................................... 35
ANEXO 1. Glosario de Trminos ........................................................................................................ 36
ANEXO 2: Niveles de Evidencia y Grados de recomendacin........................................................... 38
BIBLIOGRAFA.................................................................................................................................... 39
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SOSPECHA DE CASOS
MDICO GENERAL-ESPECIALISTA
DERIVACIN ESPECIALISTA
URLOGO - CIRUJANO
DESCARTA
SOSPECHA FUNDADA
EXAMENES DE ETAPIFICACIN
CIRUGA
CENTRO ESPECIALIZADO
para completar etapificacin
-tratamiento y seguimiento-
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RECOMENDACIONES
Grado
recomendacin
Recomendaciones
Se justifica el screening en poblacin de riesgo?
Screening de rutina no est recomendado para la deteccin de cncer
testicular en adolescentes y adultos.
Cundo sospechar un cncer de testculo?
Aumento de volumen testicular firme, no sensible, sin signos
inflamatorios, casi siempre unilateral. En casos de tumores
extragonadales, puede presentar compromiso respiratorio, sndrome de
Vena Cava Superior (edema en esclavina, compromiso respiratorio,
adenopata supraclavicular, entre otros).
B
B
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1. ANTECEDENTES
El Protocolo Nacional Cncer Testicular y Tumores Germinales Extragonadales, se
elabor por 1 vez en 1997 con la concurrencia de una comisin de especialistas del sector
privado y publico, ingres al programa de complejas de FONASA el ao 1989.
En abril del 2004, el cncer de Testculo fue Incorporado en condicin de piloto en el
Sistema de Acceso Universal de Garantas Explcitas.
50
100
Freque ncia
150
200
250
300
10
20
30
40
50
60
edad_diagnstico
70
80
90
1 00
Base de datos PANDA, MINSAL 1988 2007, ingresos a Protocolo de tratamiento con quimioterapia.
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0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
10
15
tiempo en aos
No sem inoma
20
25
Seminoma
La sobrevida a 5 aos, para los pacientes con histologa No seminoma fue de 82.77% y de
83.88% para los con histologa seminoma.
Grfico 3: Curva de Sobrevida de Kaplan- Meier Cncer Testicular
Segn Etapificacin.
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
2
tiempo en aos
bajo riesgo
alto riesgo
intermedio riesgo
La sobrevida a 4 aos para el riesgo bajo fue de 97%, para el riesgo intermedio 90.26% y
para el riesgo alto 75.96%.
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Tasa chilena5
AO
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
2007
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Criterios de Inclusin:
- Todos los hombres de 15 aos y ms, con diagnstico confirmado de tumor
germinal gonadal o extragonadal, sin lmite de edad superior.
- Contar con la aceptacin escrita del enfermo (consentimiento informado).
En situacin de interdiccin, por su familia.
Criterios de exclusin:
- Patologa descompensada, multisistmicas u otros cnceres activos.
- Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el consentimiento informado.
En situacin de interdiccin, por su familia.
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2. OBJETIVOS
Esta Gua clnica pretende:
Contribuir a mejorar la sobrevida y la calidad de vida de los hombres de 15 aos y
ms con cncer germinal gonadal o extragonadal.
Orientar a los equipos de salud en la sospecha del cncer de testicular desde su
deteccin precoz hasta el tratamiento paliativo de los enfermos con cncer
avanzado, de acuerdo con la mejor evidencia disponible y a las condiciones
nacionales.
Facilitar la actualizacin de estrategias de intervencin que incluyan desde la
sospecha, deteccin precoz, tratamiento efectivo (quirrgico, con o sin
linfadenectoma, quimioterapia, radioterapia y hormonoterapia), recidiva, segn
corresponda, y el seguimiento correcto.
Esperar que sus recomendaciones, sirvan de orientacin y gua para las personas
interesadas en identificar las intervenciones para su mejor tratamiento y participar
activamente en su bienestar.
10 Ministerio de Salud
3. RECOMENDACIONES
Sntesis de Evidencia
Los profesionales sanitarios, enfrentados cada vez ms a un trabajo en equipos
multidisciplinarios, con competencias en continuo desarrollo, requieren mantener su razn
de ser. Esto es, otorgar una atencin de salud cuyos resultados, en las personas y la
organizacin, generen beneficios por sobre los riesgos de una determinada intervencin.
Asimismo, el sistema sanitario se beneficia en su conjunto cuando, adems, esas
decisiones se realizan de acuerdo a las buenas prcticas, basadas en la mejor evidencia
disponible, identificando las intervenciones ms efectivas y en lo posible, las ms costo /
efectivas (no necesariamente equivalente a las de menor costo), pero una intervencin
poco efectiva suele ser tanto o ms costosa y su resultado en la calidad de vida o
sobrevida de las personas es deletreo.
Field MJ & Lohr KN, 1992, definen una Gua Clnica como un reporte desarrollado
sistemticamente para apoyar tanto las decisiones clnicas como la de los pacientes, en
circunstancias especficas. As, stas pueden mejorar el conocimiento de los
profesionales, entregando informacin y recomendaciones acerca de prestaciones
apropiadas en todos los aspectos de la gestin de la atencin de pacientes: tamizaje y
prevencin, diagnstico, tratamiento, rehabilitacin, cuidados paliativos y atencin del
enfermo Terminal (Lohr KN 2004).
El Ministerio de Salud ha elaborado una estrategia participativa que incluy la elaboracin
de revisiones sistemticas por parte de universidades, a travs de un concurso pblico, y/o
revisiones sistemticas rpidas, focalizadas en identificar evidencia de guas clnicas
seleccionadas de acuerdo a criterios de la AGREE Collaboration (Appraisal of Guideline
Research & Evaluation) (The AGREE Collaboration 2001).
Las recomendaciones se han analizado en su validacin externa (generalizacin de
resultados), mediante el trabajo colaborativo de un grupo de expertos provenientes de
establecimientos de la red pblica, sociedades cientficas, comisiones nacionales, del
mundo acadmico y sector privado.
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11
IDENTIFICACIN DE CASOS
DESCARTA
SOSPECHA FUNDADA
URLOGO - CIRUGA
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Especialista Urlogo
REGRESA AL NIVEL QUE
GENER LA REFERENCIA
SOLICITAR:
DHL, fetoprotenas, -hCG subunidad ,
en caso necesario Ecotomografa Testicular,
otras ecotomografas
RESULTADOS DE
EXMENES
NORMALES
POSITIVOS
INTERVENCIN QUIRRGICA
Orquiectoma radical, en algunos casos
Linfoadenectoma lumboartica (simultnea o diferida).
En tumores Extragonadales reseccin quirrgica segn
localizacin.
COMPLETAR ETAPIFICACIN
DERIVAR A CENTRO
autorizado para tratamiento con Qt *Comit Uro-Oncolgico
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13
14 Ministerio de Salud
Seminoma
II
Carcinoma embrionario
10
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15
CENTRO AUTORIZADO
PARA TRATAMIENTO DE CNCER
DE TESTCULOS
ETAPIFICACIN COMPLETA
Exmenes de especialidad
SEMINOMA
I-II A
II B
NO SEMINOMA
II C - III
ETAPA I
II III
BAJO RIESGO
II III
ALTO RIESGO
Estudio Radiolgico
Ecotomografa testicular
- Tomografa Axial Computarizada de trax.
- Tomografa Axial Computarizada de abdomen.
- Tomografa Axial Computarizada de pelvis.
- Tomografa Axial Computarizada de cerebro, slo en pacientes de alto riesgo o
sintomatologa neurolgica.
16 Ministerio de Salud
Dependiendo del riesgo segn el tipo histolgico un grupo de pacientes (No Seminoma
estadio I), puede continuar en observacin estricta con urlogo onclogo mdico.
Grado de Recomendacin B.
11
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17
ETAPIFICACIN AJCC
Tumor Primario Estadio T (pT)
pTO Sin evidencia de tumor en testculo (cicatriz puede estar presente)
pTis Neoplasia germinal intratubular in situ (CIS)
pT1 Tumor limitado al testculo/epiddimo sin invasin vascular o linftica;
pT2 Tumor limitado al testculo/epiddimo con invasin vascular o linftica o tumor que
se extiende y compromete tunica vaginalis.
pT3 Tumor invade el cordn espermtico con o sin invasin vascular o linftica
pT4 Tumor invade el escroto con o sin invasin vascular o linftica
Linfonodos Regionales (N)
pNX Linfonodos Regionales no pueden ser asegurados.
pNO Sin metstasis de linfonodos regionales
pN1 Con metstasis en linfonodos masa de <, 2 cm en su dimetro mayor, o hasta 5
linfonodos positivos ninguno>2 cm en su dimetro mayor.
pN Con metstasis en linfonodos, de > 2 cm pero <5 cm. en su mayor dimensin, o mas
de 5 linfonodos positivos ninguno mayor de 5 cm, o evidencia de extensin tumoral
extranodal. tumor.
pN3 Metstasis en linfonodos con masa > 5 cm en su mayor dimensin
Metstasis a Distancia (M)
MX Metstasis a distancia no pueden ser aseguradas.
MO Sin metstasis a distancia
M1 Con metstasis a distancia
Mla Con metstasis nodales regionales o pulmonares
Mlb Con metstasis no nodales regionales o pulmonares (hgado, bazo, cerebro, seo,
renal, etc.)
Marcador Tumoral Srico (S)
SX Estudio de marcador no disponible
SO Marcadores dentro de limites normales
Sl
LDH < 1.5 x Normal y hCG < 5000 mIu/mL y AFP < 1000 ng/mL
S2 LDH 1.5-10 x Normal o hCG 5,000 a 50,000 mIu/mL o AFP 1000-10,000 ng/mL
S3 LDH > 10 x Normal o hCG > 50,000 mIu/mL o AFP > 10,000 ng/mL
18 Ministerio de Salud
SEMINOMA
NO SEMINOMA
CUALQUIER MARCADOR
AUSENCIA DE METASTASIS
VISCERALES NO PULMONARES
CUALQUIER MARCADOR
METASTASIS VISCERALES NO
PULMONARES PRESENTES
NO APLICABLE
BAJO RIESGO
RIESGO INTERMEDIO
ALTO RIESGO
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19
3.3 Tratamiento
ALGORITMOS DE TRATAMIENTO:
CIRUGA
60%
NO SEMINOMA
ETAPA I
ETAPA II III
BAJO RIESGO
ETAPA II III
RIESGO INTERMEDIO
ETAPA II III
ALTO RIESGO
RECOMENDACIONES B
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
1 lnea
EVALUACIN
SEGUIMIENTO
Remisin
completa
Progresin
Remisin
parcial
< 2 cm
> 2 cm
QUIMIOTERAPIA
CIRUGA
(LALA - Mx
pulmn)
Anatoma
Patolgica
(-)
Quimioterapia
EVALUACIN
Remisin Completa
20 Ministerio de Salud
Progresin
1
3 lnea
2
PALIACIN
2 lnea
40%
SEMINOMA
I - IIA
IIB
IIC - III
Radioterapia
Recomendacin B
QUIMIOTERAPIA
Recomendacin B
EVALUACIN
Remisin
completa
Progresin
Remisin parcial
Estable
SEGUIMIENTO
CIRUGA
(LALA - Mx
pulmn)
QUIMIOTERAPIA 2
Anatoma
Patolgica
(-)
NO SEMINOMA
SEMINOMA
QUIMIOTERAPIA
RADIOTERAPIA
EVALUACIN
Progresin
Qt 3 lnea
PALIACIN
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21
Criopreservacin de espermios
- En hombres jvenes que lo soliciten, sin hijos o con paridad incompleta.
22 Ministerio de Salud
Quimioterapia
- Hospitalizacin cerrada
- Hospitalizacin transitoria
- Educacin para el autocuidado
Grado de Recomendacin B.
Radioterapia
- Educacin para el autocuidado.
Grado de Recomendacin C.
A.- SEMINOMA
ESTADIO I
Despus de orquiectoma en no ms de 3-4 semanas, los pacientes sern tratados
con Radioterapia conformacional 3-D campo para-artico con campos paralelos
opuestos antero-posteriores con energas de 6 a 18 MV de fotones:
Campos de Radioterapia: Borde superior T11. Borde inferior L5-S1. Extensin
lateral al hilio renal ipsilateral (principalmente en casos de lesiones testiculares
izquierdas). Extensin contralateral a los procesos transversos de las vrtebras
lumbares. En el TAC se debern marcar rganos de riesgo como los riones.
En casos especiales se agregar campo iliaco ipsilateral, los que debern ser
discutidos en comit oncolgico multidisciplinario.
Dosis 20-30 Gy en 10 a 20 fracciones de 1,5 a 2 Gy/da.
En caso de contraindicacin a radioterapia (RT previa, rin en herradura,
enfermedad inflamatoria intestinal, etc.): Quimioterapia con un ciclo de
carboplatino (AUC= 7).
Grado de Recomendacin B.
ESTADIO II A / II B
(MASAS GANGLIONARES < 4 CMS)
Despus de orquiectoma y en no ms de 3-4 semanas, los pacientes sern
tratados con radioterapia conformacional 3-D, sobre campos para-articos +
campos iliacos ipsilaterales con campos paralelos opuestos antero-posteriores,
con energas de 6 a 18 MV de fotones:
Campos de Radioterapia: Borde superior T11. Borde inferior rama superior del
acetbulo o al borde superior del agujero obturador. Extensin lateral al hilio
renal ipsilateral (principalmente en casos de lesiones testiculares izquierdas).
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23
ETAPA II B
MASAS GANGLIONARES > 4 CMS),
ETAPA II C Y ETAPA III.
La decisin del esquema de quimioterapia est basado en el riesgo del paciente
de acuerdo a la Clasificacin de Consenso Internacional para tumores germinales,
descrita previamente.
Riesgo Bajo: 3 PEB 4 EP
Riesgo Intermedio: 4 PEB
Iniciar la quimioterapia (en no ms de 3 - 4 semanas post ciruga):
Previo a quimioterapia:
- Control con onclogo mdico con resultados de Exmenes e imgenes.
- Exmenes de:
Electrolitos plasmticos,
LDH total
gonadotrofina corinica,
alfafetoprotenas,
3
- Hemograma:
- Clearance:
24 Ministerio de Salud
25
BAJO RIESGO
sin Invasin Linfovascular
OBSERVACIN
QT PEB* 2 ciclos
ALTO RIESGO
sin Invasin Linfovascular
LALA
PEB* 2 ciclos
OBSERVACIN
RECADA
QUIMIOTERAPIA
SEGN RIESGO
26 Ministerio de Salud
LALA
Ministerio de Salud
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27
Ciruga de Salvataje
Se evaluar en comit oncolgico la posibilidad de realizar ciruga de salvataje en
pacientes con:
Progresin a dos lneas de quimioterapia previa con marcadores tumorales
elevados.
Con masa tumoral nica y tcnicamente resecable.
PS 0 1
Con expectativa de vida mayor de 2 aos por enfermedad no oncolgica.
Quimioterapia Paliativa
Todos los pacientes en esta condicin debern ser discutidos en el comit
oncolgico:
PS 0 1.
Progresin a 2 esquemas de quimioterapia previa.
Si existe enfermedad cerebral esta deber estar controlada (Rt).
Buena reserva funcional heptica, renal y medular.
Neuropata sensitiva < 2.
Sin dficit motor.
Esquema propuesto: Gemox
Gemcitabina 1000 mg/mt2 da 1 y 8
Oxaliplatino 130 mg/mt2 da 1
Cada 21 das
Evaluar respuesta cada 2 ciclos
Mximo 6 ciclos.
(Grado de Recomendacin C)
Radioterapia Enceflica
El paciente con Tumor Germinal y metstasis cerebral se beneficia de radioterapia
enceflica.
El pronstico es variable, sin embargo se han identificado grupos de riesgo;
aqullos que debutan con metstasis cerebrales se benefician de un tratamiento
con intencin curativa (radioterapia enceflica + quimioterapia), aquellos que
presentan la metstasis cerebral luego de una respuesta completa a la
quimioterapia tambin se benefician de manejo con intencin curativa (Rt / Qt), en
cambio aquellos que la presentan durante la quimioterapia o inmediatamente
luego de finalizada, el pronstico es menos alentador y se benefician de
radioterapia paliativa.
Cabe destacar que pacientes con metstasis cerebral que requieren manejo con
intencin curativa, la quimioterapia no debe ser postergada ni modificada ni
interrumpida por la radioterapia.
28 Ministerio de Salud
Grado de Recomendacin B.
Recomendaciones en Recidiva
Tratamiento de recidivas. Reetapificacin (Recomendacin B)
Slo en los Centros de cncer autorizados para etapificacin, tratamiento y seguimiento. En
recidivas, con el resultado de la Etapificacin, se indicar la Quimioterapia y/o la
Radioterapia y/o segunda ciruga de acuerdo al protocolo.
(Recomendacin C).
Pacientes etapificados como No seminoma Etapa I, continuarn en Observacin estricta (si
es posible), o linfadenectoma lumboartica, en el centro asistencial de origen, con el
especialista Urlogo.
(Recomendacin B)
Excepcin, son los enfermos con diagnstico de tumor testicular No seminoma. Estadio I que
han recibido LALA de etapificacin negativa o protocolo de seguimiento, sern derivados al
centro de cncer autorizado en caso de recurrencia.
(Recomendacin C)
Los pacientes ingresarn a los esquemas de tratamiento con Quimioterapia, quienes debern
ser hospitalizados (monitoreados con: Control clnico, Hemograma, Clearence de Creatinina y
marcadores tumorales antes de cada ciclo de Quimioterapia.
Clearance de Creatinina:
- Cl. de Creatinina > 60 cc/min.: administrar 100% de la dosis de Cisplatino
2
(100 mg/m )
- Cl. de Creatinina entre 40 y 60 cc/min: recibirn Cisplatino 50 mg/m2 50%
de dosis de cisplatino.
En aquellos pacientes de difcil acceso venoso perifrico deber instalarse catter venoso
12
central con reservorio o bien PICC .
La Radioterapia se realizar en forma ambulatoria u hospitalizada en los centros de
Radioterapia pblicos o por convenio.
Durante el tratamiento con Radioterapia
- Se efectuar adems, el examen clnico, Hemograma semanal.
(Grado de Recomendacin B)
Al finalizar el tratamiento
Los marcadores sricos ms radiografas torcicas son importantes en los exmenes mensuales
para los pacientes despus de la terapia definitiva de cncer testicular, as como tambin la
tomografa axial computarizada (TC) abdominal peridica.
(Grado de Recomendacin B)
La ausencia de marcadores no implica ausencia tumoral.
Los pacientes reciben seguimiento trimestral durante el primer ao.
La mayora de recidivas tumorales aparecen en un lapso de 2 aos; se han reportado recadas
12
Ministerio de Salud
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29
3.4 Seguimiento
Intervenciones Recomendadas para Seguimiento
Cmo debe hacerse el seguimiento?
Cuadro resumen del seguimiento
El paciente ser controlado por onclogo mdico a los 30 das de finalizado el tratamiento.
El paciente debe recibir educacin respecto de auto examen testicular
Luego control cada 3 meses el primer y segundo ao, con:
Examen fsico.
Marcadores tumorales (alfa fetoprotenas, beta HCG, LDH).
Rx. Trax(AP-Lat.), cada 3 meses, si es sospechosa TAC de Trax.
TC abdomen y pelvis ( 2 por ao).
Examen fsico.
Examen fsico.
Seguimiento de los pacientes slo con LALA, con urlogo con iguales recomendaciones.
13
Gerl A, Clemm C, Schmeller N, et al.: Late relapse of germ cell tumors after cisplatin-based chemotherapy.
Annals of Oncology 8(1): 41-47, 1997
30 Ministerio de Salud
Fallecimiento.
Trmino del seguimiento por 10 aos.
Refractariedad al tratamiento.
Rechazo de tratamiento por el paciente y en situacin de interdiccin, su familia.
Inasistencia o falta de adhesividad al tratamiento.
Ministerio de Salud
Subsecretara de Salud Pblica
31
4. DESARROLLO DE LA GUA
Existen versiones previas de esta gua.
Onclogo Mdico,
Jefe Oncologa
Instituto Nacional del Cncer
Sociedad Chilena de Cancerologa
Onclogo Mdico,
Jefe Oncologa
H. San Borja Arriarn
Vicepresidente Sociedad Chilena de Cancerologa
Onclogo Mdico
H. Stero del Ro
Sociedad Chilena de Cancerologa
Onclogo Mdico
H. Del Salvador
Sociedad Chilena de Cancerologa
Onclogo Mdico
H. Barros Luco Trudeau
Sociedad Chilena de Cancerologa
Oncloga Mdico
Jefe Oncologa
H. Del Salvador
Sociedad Chilena de Cancerologa
Onclogo Mdico
Jefe Oncologa
H. San Juan de Dios
Cirujano Onclogo
Instituto Nacional del Cncer
Oncloga Mdico
Jefe Oncologa
H. de Valdivia
32 Ministerio de Salud
Oncloga Mdico
Jefe Oncologa
H. Rancagua
Oncloga mdica
H. Stero del Ro
Equipo de Urlogos:
Dr. Javier Domnguez
Urlogo
Clnica Sta. Mara
Representante oficial Soc. Chilena de Urologa
Urlogo
H. San Juan de Dios
Soc. Chilena de Urologa
Urlogo
H. Militar de Santiago- Cl Alemana
Soc. Chilena de Urologa
Urlogo
H. Gustavo Fricke
Urlogo
H. Linares
Urlogo
H. Del Salvador
Urlogo
H. Stero del Ro
Antomo Patlogo
H. San Juan de Dios
Soc. Chilena A. Patolgica
Antomo Patlogo
H. Rancagua
Soc. Chilena A. Patolgica
Antomo Patlogo
H. Barros Luco Trudeau
Soc. Chilena A. Patolgica
Ministerio de Salud
Subsecretara de Salud Pblica
33
Farmacia Oncolgica
Hospital de Valdivia
Farmacia Oncolgica
Hosp. Del Salvador
Radioterapeuta
Clnica Alemana
Radioterapeuta
Instituto Nacional del Cncer
Radioterapeuta
H. Barros Luco Trudeau
Radioterapeuta
H. Van Buren
Ministerio de Salud:
Enf. M. Lea Derio
34 Ministerio de Salud
Equipo FONASA:
Enf. Sra. Vernica Medina
Departamento de Comercializacin
Departamento de Comercializacin
Ministerio de Salud
Subsecretara de Salud Pblica
35
Clulas
Germinales
Tumores de
clulas
germinales
Hormonoterapia
Tumor No
seminoma
Seminoma
Protocolo
Banco de
Espermios
Teratoma
Marcadores
Tumorales
Tumor germinal
gonadal u extra
gonadal
Tumor germinal
gonadal
Tumor
extragonadal
14
Bosl GJ, Gluckman R, Geller NL, et al.: VAB-6: an effective chemotherapy regimen for patients with germ-cell
tumors. Journal of Clinical Oncology 4(10): 1493-1499, 1986.
15
Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al.: Randomized comparison of cisplatin and etoposide
and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern
Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B study. Journal
of Clinical Oncology 16(4): 1287-1293, 1998
36 Ministerio de Salud
Ministerio de Salud
Subsecretara de Salud Pblica
37
Descripcin
Ensayos aleatorizados
Estudios descriptivos
Opinin de expertos
Descripcin
(1)
38 Ministerio de Salud
BIBLIOGRAFA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
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