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Paracetamol
De Wikipedia, la enciclopedia libre El paracetamol (DCI) o acetaminofn (acetaminofeno) es un frmaco con propiedades analgsicas, sin propiedades antiinflamatorias clnicamente significativas. Acta inhibiendo la sntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparicin del dolor. Adems, tiene efectos antipirticos. Se presenta habitualmente en forma de cpsulas, comprimidos, supositorios o gotas de administracin oral. Es un ingrediente frecuente de una serie de productos contra el resfriado comn y la gripe. A dosis estndar es casi seguro, pero su bajo precio y amplia disponibilidad han dado como resultado frecuentes casos de sobredosificacin. En las dosis indicadas el paracetamol no afecta a la mucosa gstrica ni a la coagulacin sangunea o los riones. Pero un leve exceso respecto de la dosis normal puede daar el hgado severamente (vase:Toxicidad). A diferencia de los analgsicos opioides, no provoca euforia ni altera el estado de humor del paciente. Al igual que los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), no se asocia con problemas de adiccin, tolerancia y sndrome de abstinencia. Los nombres paracetamol y acetaminofn pertenecen a la historia de este compuesto y provienen de la nomenclatura tradicional de la qumica orgnica, N- acetil-para- aminofenol y para- acetilaminofenol. Segn las recomendaciones de 1993 de la IUPAC, el nombre de este compuesto es N-(4hidroxifenil)etanamida.
Nombre (IUPAC) sistemtico
N-(4-hidroxifenil)acetamida N-(4-hidroxifenil)etanamida

Paracetamol

ndice
1 Historia 2 Disponibilidad comercial 3 Sntesis 4 Farmacodinamia 5 Farmacocintica 6 Toxicidad 6.1 Consideraciones generales 6.2 Mecanismo de la toxicidad 6.3 Factores de riesgo 6.4 Evolucin 6.5 Diagnstico 7 Sobredosificacin 7.1 Medidas de rescate 7.2 Acetilcistena 7.3 Pronstico 8 Incidencia ambiental y degradacin 9 Vase tambin 10 Referencias 11 Enlaces externos

Identificadores Nmero CAS Cdigo ATC PubChem DrugBank ChemSpider UNII KEGG ChEBI Frmula Peso mol. SMILES InChI Datos fsicos Densidad P. de fusin Solubilidad en agua 1,263 g/cm 169 C (336 F) 12,78 mg/mL (20 C) Farmacocintica Biodisponibilidad ~100% 103-90-2 N02BE01 1983 DB00316 1906 362O9ITL9D D00217 116450 Datos qumicos C8H9NO2 151.17 g/mol

Historia
En antigedad y durante el Medievo, los nicos agentes antipirticos conocidos eran compuestos presentes en la corteza del sauce (una familia de compuestos conocidos como salicilinas, los cuales finalmente dieron lugar al cido acetilsaliclico), y otros contenidos en la corteza de la quina. La corteza de la quina asimismo era usada para la obtencin de quinina, compuesto con actividad antimalaria. La quinina en s misma tambin tiene actividad antipirtica. Los esfuerzos para aislar y purificar la salicilina y el cido saliclico tuvieron lugar durante mediados y finales del siglo XIX. Cuando la quina empez a escasear en los aos 1880, la gente empez a buscar alternativas. Dos agentes antipirticos alternativos fueron desarrollados en los aos 1880: la acetanilida en 1886 y la fenacetina en 1887. En ese momento, el paracetamol ya haba sido sintetizado por Harmon Morse de Northrop mediante la reduccin del p-nitrofenol en cido actico glacial. Este hecho se produjo en
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Unin proteica Metabolismo Vida media Excrecin Inf. de Licencia Cat. embarazo Estado legal Vas de adm.

20% 90 a 95% Heptico 14 h Renal Datos clnicos FDA:enlace A (AU) B (EUA) Seguro Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC
(EUA)

Oral, Rectal, Intravenosa

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1873, y el paracetamol no se us con fines mdicos durante dos dcadas. En 1893, el paracetamol fue encontrado en la orina de personas que haban ingerido fenacetina y fue aislado como un compuesto blanco y cristalino de sabor amargo. En 1899, el paracetamol fue identificado como un metabolito de la acetanilida. Dicho descubrimiento fue ampliamente ignorado en aquel momento. En 1946, el Instituto para el Estudio de Drogas Analgsicas y Sedantes otorg una subvencin al Ministerio de Sanidad de Nueva York para estudiar los problemas asociados con el uso de analgsicos. Bernard Brodie y Julius Axelrod fueron asignados para investigar por qu compuestos no relacionados con la aspirina daban lugar a metahemoglobinemia, un sndrome no letal consistente en la deformacin de la molcula de la hemoglobina y por tanto causante de su incapacidad para transportar oxgeno de forma efectiva. En 1948 ambos investigadores relacionaron el uso de la acetanilida con la metahemoglobinemia y dedujeron que su efecto analgsico era debido a su metabolito paracetamol. Propusieron el uso de paracetamol (acetaminofn) ya que ste no tena los efectos txicos de la acetanilida.1 El paracetamol fue puesto a la venta en los Estados Unidos en 1955 bajo el nombre comercial Tylenol. En 1956, pastillas de 500 mg de paracetamol se pusieron a la venta en el Reino Unido bajo el nombre de Panadol, producido por Frederick Stearns & Co, una filial de Sterling Drug Inc. Al principio Panadol estuvo disponible nicamente con receta mdica, para el alivio del dolor y la fiebre, y fue anunciado como "inocuo para el estmago", debido a que otros analgsicos de la poca contenan cido acetilsaliclico, un irritante conocido del estmago, pero ya en abril del 2009 la Administracin de Alimentos y Medicamentos de EUA obliga a fabricantes a informar que el paracetamol, cuando se administra en dosis muy altas o junto con bebidas alcohlicas, puede ser altamente txico y potencialmente mortal, en virtud de los daos que puede causar al hgado.2 En junio de 1958 se comercializ una formulacin para nios, Panadol Elixir. En 1963 el paracetamol se aadi al vademcum britnico, y desde entonces se ha popularizado como un analgsico con pocos efectos secundarios y con pocas interacciones con otros medicamentos.

Aviso mdico

4-nitrofenol, precursor de la sntesis de p-acetaminofeno

Julius Axelrod, galardonado con el Premio Nobel en 1970

La patente sobre el paracetamol ha expirado en los Estados Unidos, y varios genricos estn ampliamente disponibles bajo el Acta de Competitividad de Precios y la Ley de Restauracin de Patentes de 1984, aunque ciertos preparados de Tylenol estuvieron protegidos hasta el 2007. En los EE.UU., la patente nmero 6.126.967 del 3 de septiembre de 1998 fue concedida para la "liberacin extendida de preparados de acetaminofn".

Disponibilidad comercial
Normalmente se comercializa como suspensin lquida, en comprimidos o como supositorio. Dada su amplia disponibilidad, en muchas ocasiones su eficacia est infravalorada.[cita requerida ] El Panadol, que se vende en Europa, Amrica Latina, Asia y Australia, es la marca ms extendida, vendida en ms de 80 pases. En Norteamrica, el paracetamol se vende como genrico o bajo varias marcas: por ejemplo Tylenol (McNeil PPC, Inc), Anacin 3 y Datril. En algunas formulaciones el paracetamol se combina con el opioide codena, a veces llamado co-codamol, como por ejemplo el Algidol (Almirall) en Espaa, lo que lo convierte en ms txico[cita requerida ]. En los Estados Unidos y Canad se vende como Tylenol 1/2/3/4; en los EE. UU. slo se puede adquirir con receta mdica, lo contrario que en Canad. En el Reino Unido y en otros muchos pases, esta combinacin se vende como Tylex CD y Panadeine. Otras marcas Supositorios de paracetamol disponibles son: Captin, Disprol, Dymadon, Fensum, Hedex, Mexalen, Nofedol, Pediapirin,atamel y Perfalgan. En Espaa puede adquirirse indistintamente como genrico o como medicamento "de marca", como el muy conocido Efferalgan de (Upsa Laboratoires), Termalgin (Novartis), Gelocatil o Frenadol (compuesto con Dextrometorfano, cido ascrbico y clorfenamina comercializado por Johnson & Johnson). Tambin se puede combinar con oxicodona, por ejemplo el Percocet en EE. UU..

Sntesis
Las reaccin del p-aminofenol con anhdrido actico, produce la acetilacin del primero, obtenindose como productos el paracetamol y cido actico.

Sntesis qumica del paracetamol

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Aunque conviene proteger el grupo hidroxilo fenlico debido a su mayor poder nuclefilo, respecto al nitrgeno anilnico.

Farmacodinamia
Durante mucho tiempo se ha credo que el mecanismo de accin del paracetamol es similar al del cido acetilsaliclico (AAS). Es decir, que acta reduciendo la sntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX). Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del cido acetilsaliclico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria apreciable. Adems, la COX tambin participa en la sntesis de tromboxanos que favorecen la coagulacin de la sangre; el AAS tiene efectos anticoagulantes, pero el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINEs son perjudiciales para la mucosa gstrica, donde las prostaglandinas desempean un papel protector, pero en este caso el paracetamol es seguro. De esta forma, mientras el AAS acta como un inhibidor irreversible de la COX y bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea indirectamente y este bloqueo es intil en presencia de perxidos.3 Esto podra explicar por qu el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en clulas endoteliales, pero no en plaquetas y clulas del sistema inmunitario, las cuales tienen niveles altos de perxidos. Swierkosz et al. (2002) encontr evidencias que indican que el paracetamol inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y COX-2, denominada ahora COX-3.4 Su mecanismo de accin exacto no es bien comprendido an, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo.

Farmacocintica
El paracetamol se absorbe rpida y completamente por va oral, y bastante bien por va rectal, teniendo la ventaja de evitar el primer paso heptico. Existen tambin preparaciones intravenosas. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en funcin de la forma farmacutica, con un tiempo, hasta la concentracin mxima, de 0,5-2 horas. El paracetamol se distribuye rpidamente por todos los tejidos. Las concentraciones son similares en la sangre, la saliva y el plasma. La tasa de unin a las protenas plasmticas es baja. La biodisponibilidad es muy elevada (cercana al 100 %),siendo la biodisponibilidad por va oral del 75-85 %. El paracetamol se metaboliza principalmente a nivel del hgado. Las dos principales rutas metablicas son la glucuro y sulfuroconjugacin. Esta ltima va se satura rpidamente con dosis superiores a las teraputicas. Solamente una pequea proporcin se metaboliza mediante el sistema enzimtico del citocromo P-450 en el hgado, por accin de las oxidasas mixtas, generando un intermedio reactivo, Nacetilbenzoquinoneimida que en condiciones normales es inactivado (se detoxifica) por reaccin con los grupos sulfhidrilo del glutatin y eliminado en la orina conjugado con cistena y cido mercaptrico. Por el contrario, durante las M odelo tridimensional de la molcula de intoxicaciones graves aumenta la cantidad de este metabolito txico. Dosis elevadas de paracetamol, saturan sus otras paracetamol: negro - carbono; blanco dos vas metablicas y se crea un exceso de N-acetilbenzoquinoneimida que agota los niveles hepticos de glutatin. hidrgeno; rojo - oxgeno; azul Entonces el metabolito puede reaccionar covalentemente con aminocidos de las enzimas y protenas hepticas, a las nitrgeno que inactiva y llega a provocar necrosis heptica aguda. Los nios tienen una menor capacidad de glucuronidacin, lo que los hace ms susceptibles a sufrir este trastorno. La eliminacin es principalmente urinaria. El 90% de la dosis ingerida la elimina el rin en 24 horas, principalmente como glucurnidos (60 a 80 %) y sulfoconjugados (20 a 30 %). Menos del 5% se elimina sin modificar. La semi-vida de eliminacin del paracetamol es de 2-4 horas en los pacientes con la funcin heptica normal, siendo prcticamente indetectable en el plasma 8 horas despus de su administracin. En los pacientes con disfuncin heptica la semi-vida aumenta sustancialmente, lo que puede ocasionar el desarrollo de una necrosis heptica.5

Toxicidad
Consideraciones generales
El paracetamol tiene un ndice teraputico muy ajustado. Esto significa que el mximo de la dosis normal (4 gramos al da en adultos) es cercano a la sobredosis6 , haciendo de l un compuesto peligroso. Una dosis nica de paracetamol de 10 g o dosis continuadas de 5 g/da en un no consumidor de alcohol con buena salud, o 4 g/da en un consumidor habitual de alcohol, pueden causar daos importantes en el hgado. Sin un tratamiento adecuado en el momento oportuno, la sobredosis o la dosis casi normal de paracetamol puede dar como resultado un fallo heptico (insuficiencia heptica) y en algunos casos llegar a la muerte[cita requerida ]. Debido a la amplia disponibilidad sin receta del paracetamol (acetaminofen) -como Especialidad Farmacutica Publicitaria, EFP=OTC (OTC en los EEUU)-, ste se ha utilizado en muchos intentos de suicidio. El antdoto especfico de la intoxicacin por paracetamol - o acetaminofen - es la Acetil-Cistena por va intravenosa. La FDA -agencia para medicamentos y alimentos de los EEUU - pidi a todos los laboratorios que dejasen de comercializar paracetamol - acetaminofen - en dosis unitarias superiores a 650 mg; dosis totales diarias de 3 000 mg (3 g) pueden ser muy txicas o mortales para algunas personas.7 Usado responsablemente, el paracetamol es uno de los tratamientos ms seguros disponibles para la analgesia. El compuesto carece de efectos sobre el sistema de la ciclooxigenasa, por lo tanto no tiene efectos negativos sobre el esfago, estmago, intestino delgado o intestino grueso, al contrario que los AINEs. Adems, los pacientes con enfermedades del rin pueden tomar paracetamol mientras que los AINEs pueden provocar insuficiencia renal aguda a ciertos pacientes. Adems, el paracetamol tiene pocos problemas de interaccin con otros medicamentos. La potencia del analgsico es equivalente, cuando no hay inflamacin, a la de los AINE, siempre que la dosis de paracetamol sea la adecuada. Un gramo diario de paracetamol tiene un efecto analgsico equivalente al de los AINE, por ejemplo en osteoartritis (En Espaa, artrosis). Cuando se administra simultneamente con 50 mg del antidepresivo tricclico amitriptilina dos veces al da, dicha combinacin es tan eficaz como la de paracetamol y codena, pero
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no pierde efectividad con el tiempo como ocurre con la administracin crnica de narcticos. A diferencia del cido acetilsaliclico, el paracetamol no contribuye al sndrome de Reye en nios con enfermedades vricas. Estos factores han hecho del paracetamol el analgsico preferido para pacientes hospitalizados en casos de dolor suave a moderado, adems de ser el analgsico ms utilizado en pacientes ambulatorios. El paracetamol es extremadamente txico para los perros, gatos, etc. y no debera serles administrado bajo ninguna circunstancia.8 Cualquier caso sospechoso debera ser tratado por un veterinario para proceder a la desintoxicacin.9 El tratamiento en gatos es muy similar al de los humanos. El acetaminofeno es el analgsico ms ampliamente usado en los Estados Unidos (Tylenol), pero puede causar daos al hgado en dosis ordinarias o ligeramente superiores. Ese hecho ser una noticia para muchos consumidores pero algo sabido para los especialistas en hgado, y se reconoci oficialmente en abril de 2009, por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingls). El comit consultivo de la FDA declar hace 32 aos: "No se debe exceder la dosificacin recomendada [acetaminophen-Tylenol] porque puede causar lesin heptica severa e incluso la muerte".[cita requerida ] (Informes ms completos se pueden encontrar en: worst pills (http://www.worstpills.org/) y en la pg. de la FDA, U S Food and Drug Administration Home Page (http://www.fda.gov/) )

Mecanismo de la toxicidad
Como se mencion anteriormente, el paracetamol es metabolizado a compuestos inactivos por combinacin con sulfato y cido glucurnico, siendo una pequea parte metabolizada por el sistema del citocromo P-450. ste oxida al paracetamol para producir un intermedio muy reactivo, la imina N-acetil-pbenzoquinoneimina (NAPQI). En condiciones normales, la NAPQI se neutraliza por accin del glutatin. En episodios de toxicidad por paracetamol, las vas metablicas del sulfato y la glucuronida se saturan y mayor cantidad paracetamol se desva al sistema del citocromo P-450 donde se produce NAPQI. Consecuentemente, los suministros hepatocelulares de glutatin se agotan y en NAPQI puede reaccionar libremente con las membranas celulares, causando amplios daos y muerte de muchos hepatocitos, dando como resultado necrosis heptica aguda. En estudios en animales, debe consumirse el 70% del glutatin heptico antes de que se d hepatotoxicidad.

Factores de riesgo
La dosis txica de paracetamol es muy variable: En adultos, dosis nicas por encima de 7,5 g o 150 mg/kg tienen una probabilidad razonable de causar hepatotoxicidad; dosis de ms de 25 gramos son potencialmente letales. En nios se consideran txicas las superiores a 150 mg/kg. Tambin puede darse hepatotoxicidad cuando dosis pequeas pero mltiples superan dichas cantidades en 24 horas, o mediante ingesta crnica de pequeas dosis. El consumo excesivo de alcohol puede afectar la funcin renal e incrementar la toxicidad del paracetamol. Por esta razn, tras grandes ingestas de alcohol se recomiendan otros analgsicos como el ibuprofeno o el cido acetilsaliclico. Algunas personas son ms propensas a la hepatotoxicidad, incluso con dosis bajas como 4 gramos/da, y las dosis letales pueden bajar hasta 6 g/da. El ayuno es un factor de riesgo, posiblemente debido a la reduccin de las reservas de glutatin del hgado. Est bien documentado que el uso en combinacin con de inductores del CYP2E1 como la isoniazida potencia la hepatotoxicidad, aunque dicha relacin no est del todo clara.10 11 El alcoholismo, que tambin da como resultado la produccin de CYP2E1, tambin aumenta el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol.12 El uso en combinacin con de otros medicamentos que inducen la sntesis de enzimas CYP, como los antiepilpticos (carbamazepina, fenitona, barbitricos, etc) tambin han sido presentados como factores de riesgo.

Evolucin
Las personas que han ingerido una sobredosis de paracetamol, por lo general no presentan sntomas durante las primeras 24 horas. Aunque inicialmente son sntomas comunes nuseas, vmitos y diaforesis, stos remiten pasadas varias horas. Tras aliviarse estos sntomas, los pacientes experimentan una mejora, pudiendo llegar a pensar que lo peor ha pasado. Sin embargo, tras ingerir una dosis txica, tras estos sntomas se producira un fallo heptico. El dao se da generalmente en los hepatocitos a medida que van metabolizando el paracetamol. Sin embargo, tambin puede darse insuficiencia renal aguda. Esto tambin es causado generalmente por un fallo hepatorenal o por un fallo orgnico mltiple. La manifestacin clnica principal de la intoxicacin tambin podra ser la insuficiencia renal aguda. En estos casos, es posible que el metabolito txico sea producido en ms cantidad en los riones que en el hgado. El pronstico de la sobredosis por paracetamol vara dependiendo de la dosis y el tratamiento empleado. En algunos casos, la necrosis heptica masiva da como resultado un fallo heptico fulminante, con complicaciones como hemorragias, hipoglucemia, insuficiencia renal, encefalopata heptica, edema cerebral, sepsis, fallo orgnico mltiple y muerte en pocos das. En muchos casos, la necrosis heptica puede continuar, volver la funcin heptica normal y el paciente puede sobrevivir con una funcin heptica normal en un plazo de pocas semanas.

Diagnstico
Los sntomas claros de toxicidad heptica pueden sobrevenir en un plazo de 1 a 4 das, aunque en algunos casos stos pueden ser evidentes en tan slo 12 horas. Pueden darse molestias en el cuadrante derecho superior. Mediante anlisis se puede determinar la existencia de necrosis heptica masiva si se detectan niveles elevados de AST, ALT, bilirrubina y tiempos de coagulacin elevados (concretamente, tiempos elevados de protrombina). La hepatotoxicidad del paracetamol se puede diagnosticar si despus de una sobredosis de paracetamol el AST y ALT superan los 1 000 UI/L. Sin embargo, los niveles de AST y ALT pueden superar los 10.000 UI/L. En general, en la hepatotoxicidad inducida por paracetamol, los niveles de AST son algo superiores a los de ALT.
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Existen nomogramas de paracetamol que permiten estimar el riesgo de toxicidad basndose en su concentracin en suero sanguneo tras un determinado nmero de horas. Para determinar el riesgo potencial de hepatotoxicidad, el nivel de paracetamol debe ser seguido a lo largo del nomograma estndar. Un nivel de paracetamol trazado durante las primeras horas de ingestin podra subestimar la cantidad real en el organismo, debido a que en ese momento el paracetamol podra estar an absorbindose en el tracto gastrointestinal. Una demora en la determinacin del nivel de paracetamol en el organismo no es recomendable, debido a que en estos casos las estimaciones podran no ser adecuadas y un nivel txico en cualquier momento es suficiente para administrar el antdoto.

Sobredosificacin
Medidas de rescate
Lavado gstrico El tratamiento para sobredosis de paracetamol, sin complicaciones, es similar al usado en otros medicamentos, un lavado gastrointestinal. Adicionalmente, administrar N-acetilcistena, ya sea por va intravenosa u oral, ayuda mucho en estos casos. Hay suficiente margen para que el mdico juzgue en este caso si es necesario un lavado gastrointestinal completo o basta con administrar carbn activado. La absorcin total del paracetamol por parte del tracto gastrointestinal se completa en aproximadamente dos horas. En estos casos, el jarabe de ipecacuana (un emtico) no es efectivo, debido a que induce vmitos y esto lo nico que hace es retrasar la efectividad del carbn activado y la N-acetilcistena, al tener que administrarlos despus de que finalicen los vmitos. El lavado gstrico es efectivo durante las dos primeras horas posteriores a la ingestin.13 Posterior a eso, no tiene utilidad clnica. Carbn activado Normalmente, la administracin de carbn activado es ms efectiva que el lavado gstrico. ste absorbe bien el paracetamol, y por lo tanto se reduce la cantidad que se absorbe en el tracto gastrointestinal. Adems, tambin plantea menos riesgo de aspiracin que el lavado gstrico. Hace tiempo haba cierta renuencia a administrar carbn activado, debido al temor a que tambin absorbiese la N-acetilcistena. Estudios recientes han demostrado que la cantidad absorbida por esta va no supera el 39% cuando ambos se administran conjuntamente. Otros estudios han mostrado que el carbn activado parece ser beneficioso para el paciente. Hay un consenso general en administrar carbn activado durante las primeras 4 horas tras la sobredosis; tras este tiempo, depende del criterio del mdico, pero de todas formas se considera un tratamiento benigno. Si hay dudas sobre la ingestin de paracetamol junto a otros medicamentos, entonces debe administrarse carbn activado. Hay discrepancias en cuanto a cambiar la dosis de N-acetilcistena administrada, o incluso si sta debe modificarse. La dosis de carbn activado es de 2 g/kg de peso del paciente hasta un tope de 100 gramos totales. En nios, la dosis es de 1 g/kg. Se administra por va oral y puede ser junto a agua o jugo para enmascarar en parte el mal sabor de ste.

Acetilcistena
La N-acetilcistena (NAC) acta proporcionando grupos sulfhidrilo para que reaccionen con el metabolito txico y de esta forma no ataquen a los hepatocitos. Si la NAC se administra en las primeras ocho horas, se reduce notablemente la toxicidad. Si se administra pasadas ocho horas, su eficacia se reduce debido a que ya habr empezado la cascada de reacciones txicas en el hgado, y el riesgo de necrosis heptica aumenta considerablemente. La NAC oral es un medicamento seguro, es fiable en casos de sobredosis por paracetamol durante el embarazo y no se dan reacciones adversas con pronstico fatal. El fabricante recomienda no administrar el NAC si existe una encefalopata, debido a que existen razones tericas que arguyen que dicha encefalopata podra empeorar. A principios de 2004, la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingls) estadounidense autoriz el uso, para pacientes con sobredosis de ms de 10 horas, de un preparado de NAC para infusin intravenosa (dosis total de 300 mg/kg) durante un perodo de 20 horas, que carece de efectos pirognicos. Este preparado se ha usado con xito durante aos en otros pases, como Australia, Canad y Gran Bretaa. Administracin Dicho tratamiento consiste en una administracin inicial de 150 mg/kg durante 15 minutos, seguido de 50 mg/kg durante las cuatro horas siguientes y finalmente 100 mg/kg durante las 16 horas restantes. La formulacin oral tambin puede disolverse, filtrarse y esterilizarse por un farmacutico del hospital para administracin intravenosa. sta es una buena opcin en casos donde la va enteral no es viable o est contraindicada. La administracin intravenosa de NAC est relacionada con casos de reacciones alrgicas como choques anafilcticos y broncoespasmos. En la prctica, si han transcurrido ms de ocho horas tras la ingestin, el carbn activado no es efectivo y debe administrarse la NAC inmediatamente. Si han transcurrido menos de 8 horas, se debe administrar carbn activado, empezar a administrar NAC y esperar a ver los niveles de paracetamol. En pacientes con una sobredosis de menos de 8 horas, el riesgo de hepatotoxicidad es reducido. Si se administran ms de dos dosis de carbn activado debido a que el paciente ha ingerido dos o ms medicamentos, las subsiguientes administraciones de carbn activado y NAC deben demorarse dos horas. La NAC es eficaz si se administra con prontitud, pero puede ser efectivo an cuando hayan transcurrido 48 horas de la sobredosis. En general, la NAC oral se administra enteralmente con una primera dosis de 140 mg/kg seguidas de 17 dosis ms, cada cuatro horas, de 40 mg/kg o hasta que se obtengan concentraciones plasmticas de paracetamol no txicas. La NAC puede ser difcil de administrar debido a su sabor y es frecuente que provoque vmitos y nuseas. Para maximizar su tolerancia, puede diluirse del 20 % al 5 % a partir de las dosis comerciales. Los estudios iniciales de laboratorio deben incluir bilirrubina, AST, ALT y el tiempo de protrombina. Los anlisis deben repetirse, al menos, diariamente. Una vez que se ha determinado que se ha ingerido una dosis potencialmente txica, deben administrarse las 17 dosis de NAC, aunque el paracetamol devenga indetectable en sangre. Si se desarrolla un fallo heptico, deben continuarse las 17 dosis hasta que se restablezca la funcin heptica normal o se efecte un trasplante de hgado.
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Pronstico
El riesgo de mortalidad por sobredosis empieza a aumentar a partir de los dos das, alcanza un mximo a los cuatro y posteriormente disminuye gradualmente. Los pacientes con una mala evolucin deben ser trasladados inmediatamente a un centro capaz de efectuar trasplantes de hgado. La acidosis es el factor ms ominoso que delata el riesgo de mortalidad y la necesidad de un trasplante. En pacientes no trasplantados, se ha establecido un factor de mortalidad del 95 % cuando el pH sanguneo se sita por debajo de 7,3. Otros indicadores de un mal pronstico mdico incluyen insuficiencia renal, grado 3 o mayor de encefalopata heptica, un tiempo de protrombina marcadamente elevado o un aumento en el mismo del da 3 al 4. Un estudio ha mostrado que un anlisis del factor V menor que el 10 % del normal indica un mal pronstico (91 % de mortalidad), mientras que una relacin menor a 30 entre el factor VIII y el V son indicadores de un buen pronstico (100 % de supervivencia).

Incidencia ambiental y degradacin

Uno de los frmacos ms ampliamente encontrado y en mayores concentraciones es el paracetamol, producto que puede encontrarse en efluentes hospitalarios, efluentes de plantas de tratamiento, ros y lodos. Lamentablemente los medicamentos son diseados para que posean determinadas caractersticas, por ejemplo, aproximadamente el 30 % de los medicamentos son lipoflicos, que significa que se disuelven en grasa pero no en agua. Esta caracterstica le permite a estos compuestos pasar a travs de las membranas de la clula y actuar dentro de las mismas. Por otro lado, los medicamentos se disean para que sean persistentes, por lo que mantienen su estructura qumica un tiempo suficientemente grande como para ejercer su accin teraputica, as que una vez que entran al medio ambiente persisten en el mismo. El paracetamol en solucin acuosa es susceptible de sufrir una hidrlisis para formar el p-amino fenol, el mismo es susceptible de degradarse en quinoneimina. La velocidad de degradacin del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Esta velocidad es mnima a un pH cercano a 6. Para estabilizar el paracetamol en solucin, se suele aadir un tampn y un agente antioxidante o captador de radicales. En la eliminacin del acetaminofeno se ha observado que reacciona con cloro para formar un gran nmero de subproductos, dos de los cuales han sido identificados como txicos.14

Vase tambin
Analgsico Antipirtico Cefalea y cefalea tensional Industria farmacutica Medicina basada en la evidencia Toxicologa Vademcum

Referencias
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