Concepto

Las alteraciones en la regulacin del sistema inmune tienen

un papel fundamental en la etiopatogenia de enfermedades
autoinmunes.
La autorreactividad es un fenmeno fisiolgico que, en
baja intensidad, acontece en todos los individuos, si bien se
encuentra bajo un estricto control del sistema inmune. La to-
lerancia a componentes propios del organismo se establece
tanto en fases del desarrollo del sistema inmune (tolerancia
central) como, posteriormente, en la vida adulta (toleran-
cia perifrica), y acta eliminando o inactivando funcional-
mente las poblaciones de linfocitos autorreactivos. De esta
forma, cuando un elemento es reconocido como propio se
desarrollar un mecanismo activo de no respuesta, denomi-
nado tolerancia inmunolgica. En cambio, si es reconocido
como elemento extrao, se activar la respuesta inmunolgi-
ca encaminada a destruir dicho antgeno. Cuando estos me-
canismos fallan aparecen en el organismo las enfermedades
autoinmunes.
Para poder clasificar a una enfermedad como autoinmu-
ne debe presentar alguna de las caractersticas especificadas
en la tabla 1.
Factores etiopatognicos
Bajo el trmino de enfermedades autoinmunes se incluyen
patologas muy diversas, tanto desde el punto de vista de sus
manifestaciones clnicas como en cuanto a los procesos etio-
patognicos que las originan. En general, se admite que cual-
quier defecto en alguno de los pasos que regulan la toleran-
cia inmunolgica a componentes propios puede dar origen a
una expansin o persistencia de clulas autorreactivas en
cantidad suficiente como para producir enfermedad.
Desconocemos cul es el origen de la mayora de estas
enfermedades autoinmunes, pero parece sensato pensar que
son enfermedades multifactoriales en las que tiene un papel
fundamental una especial sensibilidad gentica, junto con
una serie de factores ambientales desencadenantes.
Factores genticos
La familia de genes ms estudiada ha sido la del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC), que codifica a los an-
Medicine 2005; 9(34): 2225-2228 2225 13
ACTUALIZACIN
Autoinmunidad.
Concepto. Factores
etiopatognicos.
Mecanismos.
Clasificacin
A.I. Snchez Atrio, A. Prez Gmez,
A.I. Turrin Nieves, F. Albarrn Hernndez
y M. lvarez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune/Reumatologa. Hospital
Universitario Prncipe de Asturias. Departamento de Medicina. Universidad de
Alcal de Henares. Madrid.
PUNTOS CLAVE
Concepto. Las alteraciones de dos fenmenos
fisiolgicos (autorreactividad y tolerancia
inmunolgica) estn en la base de las
enfermedades autoinmunes (EAI).
Etiopatogenia. Se desconoce la etiologa de la
mayor parte de las EAI, aunque se acepta que son
enfermedades de etiologa multifactorial con una
base gentica importante sobre la que influyen
diversos factores ambientales de tipo fsico-
orgnico.
Mecanismos de autoinmunidad. Dos tipos
bsicos: mediados por anticuerpos y mediados
por clulas.
Clasificacin de las EAI. Dos categoras
principales: EAI organoespecficas y EAI no-
organoespecficas.
TABLA 1
Criterios de definicin de enfermedad autoinmune
Presencia de autoanticuerpos reactivos en suero
Presencia de autoanticuerpos fijados en las clulas o tejidos diana
Demostracin experimental del efecto patognico de los autoanticuerpos
Presencia de infiltrados inflamatorios en las zonas de lesin
Demostracin experimental de la especificidad de los linfocitos por dicho antgeno
Existencia de modelos experimentales de la enfermedad en estudio
02 Actualizacin (2225-28) 13/6/05 15:42 Pgina 2225
Documento descargado de http://www.doyma.es el 04/12/2005. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
tgenos de histocompatibilidad (HLA). El MHC abarca un
gran nmero de genes de histocompatibilidad que presentan
un enorme grado de variabilidad estructural, es decir, poli-
morfismo. Muchos de estos polimorfismos condicionan el
patrn de la respuesta inmune y se asocian a una suscepti-
bilidad de padecer un amplio abanico de enfermedades reu-
mticas, aunque an no se ha esclarecido el mecanismo
concreto que subyace a esta asociacin. La relacin de en-
fermedades con algunos alelos de las molculas HLA es
bien conocida, tanto para la clase I como para la II (tabla 2);
pero hasta ahora no se conoce bien el mecanismo ligado a
esta predisposicin. Existen varias teoras, las ms acepta-
das son:
1. En la maduracin linfoide que se realiza en el timo, los
linfocitos sufren un proceso de seleccin que depende de la
afinidad del receptor del linfocito T por el HLA. Es posible
que en este proceso se seleccionen clones con capacidad
autorreactiva que ms tarde pueden originar enfermedad.
2. La secuencia antignica de algunos microorganismos
es semejante a algunos eptopos polimorfos del HLA. Una
reaccin contra el antgeno extrao provocara, adems,
una reaccin contra molculas propias como consecuencia
de la reaccin cruzada.
3. La molcula HLA sera capaz de presentar pptidos
antignicos de manera muy eficiente que adems escapara a
los mecanismos de autorregulacin del organismo. Esto se-
ra responsable de la cronificacin de la respuesta inflamato-
ria.
Por otra parte, se sabe que la herencia de genes predis-
ponentes de autoinmunidad no provoca en la mayora de los
casos sndromes clnicos de autoinmunidad. Esto se puede
demostrar mediante estudios de concordancia en gemelos
monocigticos para enfermedades autoinmunes.
Cuando un gemelo monocigtico desarrolla una enfer-
medad autoinmune, la probabilidad de que el otro gemelo
desarrolle la misma condicin es del orden de uno de cada
cuatro (25%), aunque el grado de concordancia presenta una
cierta variabilidad en virtud de la enfermedad reumtica de
que se trate. La concordancia para el lupus eritematoso sis-
tmico (LES) clnico en gemelos monocigticos es del 24%.
Se han registrado concordancias similares en otras enferme-
dades autoinmunes, tales como la esclerosis mltiple y la dia-
betes tipo 1. Los primeros estudios de concordancia para la
artritis reumatoide mostraban unas cifras de aproximada-
mente el 30% de los pares de gemelos idnticos. Posterior-
mente, estudios ms amplios registraron una concordancia
mucho menor, aproximadamente entre un 12% y un 15%.
Por tanto, es lgico pensar que otros factores intervenir para
que se desarrolle la enfermedad autoinmune. Estos factores
podran ser la diferencia de exposicin a factores ambienta-
les relacionados con la enfermedad y a diferencias derivadas
de los procesos de desarrollo
1,2
.
Factores ambientales
Se dispone de numerosos datos epidemiolgicos que vincu-
lan a las enfermedades como la espondilitis anquilosante a
factores ambientales muy variados que incluyen infecciones,
frmacos, regmenes nutricionales, toxinas o situaciones de
estrs psquico. La radiacin ultravioleta provoca recadas en
el LES y las lesiones drmicas de esta enfermedad estn ge-
neralmente limitadas a las zonas de exposicin solar. Muchos
frmacos causan vasculitis de hipersensibilidad y lupus indu-
cido por frmacos. La procainamida, la hidralazina, clorpro-
macina, difenilhidantona y muchos otros frmacos pueden
inducir la aparicin de anticuerpos antinucleares (ANA),
fundamentalmente dirigidos contra histonas e, incluso, algu-
no de los pacientes con estos tratamientos pueden desarro-
llar un lupus inducido.
Otro agente externo estudiado es el cloruro de vinilo, ya
que trabajadores expuestos al mismo presentaban con una
incidencia mayor de la esperada un sndrome semejante a la
esclerodermia; lo mismo ocurre con el aceite de colza. La in-
gestin de L-triptfano causa una enfermedad infiltrativa
eosinoflica. Gran controversia ha planteado la posible rela-
cin entre los implantes de pecho de silicona y el desarrollo
de esclerodermia y otras enfermedades reumticas.
La contribucin de agentes infecciosos a las espondiloar-
tropatas es un rea de continua investigacin. Aunque las
pruebas del papel que desempea la infeccin en la espondi-
litis son, en su mayora, epidemiolgicas e indirectas, los mo-
delos animales han demostrado la veracidad de esta hipte-
sis. Se barajan dos posibles mecanismos de accin: el de la
actividad cruzada entre el germen y los antgenos propios y
el que se basa en la inmunorreactividad que causa la infec-
cin. El concepto de mimetismo molecular propone que los
patgenos expresan una extensin de protena muy similar a
un componente del husped. Este eptopo del patgeno pue-
de ser presentado por las molculas de histocompatibilidad y
activar clulas T autorreactivas. Esta activacin tiene lugar
posiblemente porque el receptor de la clula T tiene una afi-
nidad mayor por la protena del patgeno que por el compo-
nente propio, o bien porque las clulas T se sensibilizan ms
fcilmente en el contexto inflamatorio de una infeccin.
Como las clulas T sensibilizadas y amplificadas tienen un
umbral ms bajo para la activacin, pueden reaccionar con-
tra autoantgenos que ignoraban previamente.
La segunda teora es la activacin inespecfica, la cual
propone que los patgenos socavan la tolerancia inmunol-
gica, sin entrar en juego la especificidad antignica. A ello se
puede llegar por varias vas: bien mediante la muerte celular,
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)
2226 Medicine 2005; 9(34): 2225-2228 14
TABLA 2
Asociaciones entre los antgenos de histocompatibilidad (HLA) y las
enfermedades autoinmunes
% de aparicin
% de aparicin
Enfermedad Alelo HLA en pacientes
en controles
de raza blanca
sanos de
raza blanca
Espondilitis anquilosante B27 90 8
Sndrome de Reiter B27 70 8
Espondilitis asociadas
a enfermedades intestinales B27 50 8
Artritis reumatoide DR4 70 30
Lupus eritematoso sistmico DR3 45 20
Esclerosis mltiple DR2 60 20
Diabetes juvenil (tipo 1) DR4 75 30
02 Actualizacin (2225-28) 13/6/05 15:42 Pgina 2226
Documento descargado de http://www.doyma.es el 04/12/2005. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
y por tanto liberando antgenos intracelulares, bien atrayen-
do y potenciando las clulas presentadoras de antgeno o, por
ltimo, perturbando el equilibrio de las citocinas en el con-
texto de la inflamacin secundaria a la infeccin. Los mo-
delos experimentales han permitido claramente demostrar
que los virus pueden desencadenar cuadros semejantes a al-
gunas espondilitis, tanto por el mecanismo del mimetismo
molecular, como por la activacin inespecfica de las clulas
autoinmunes. Se han encontrado numerosas homologas en-
tre las secuencias proteicas de los mamferos y de los patge-
nos, aunque se desconoce su importancia como factor desen-
cadenante de fenmenos autoinmunes
3,4
.
Mecanismos de autoinmunidad
La patogenia de las enfermedades autoinmunes puede divi-
dirse en dos: mecanismos mediados por anticuerpos y aque-
llos procesos mediados por clulas. La capacidad patogni-
ca de los autoanticuerpos puede llevarse a cabo por varios
mecanismos, incluyendo la opsonizacin de factores solu-
bles o clulas, activacin de la cascada inflamatoria va
complemento o interfiriendo en las funciones fisiolgicas
de molculas solubles o clulas. El sndrome de Goodpas-
ture, una enfermedad caracterizada por hemorragia pulmo-
nar y glomerulonefritis grave, representa un ejemplo de
anticuerpos que activan localmente la cascada del comple-
mento y provocan la acumulacin y activacin de neutrfi-
los. El autoanticuerpo en esta enfermedad se une a la cade-
na alfa 3 del colgeno tipo IV de la membrana basal. En
el LES, la activacin de la cascada de complemento y el
depsito de inmunoglobulinas en el glomrulo renal son
considerados los mecanismos ms importantes de dao
renal.
Por otra parte, los autoanticuerpos tambin pueden in-
terferir en el normal funcionamiento de factores solubles o
de actividades celulares. Los anticuerpos contra receptores
hormonales pueden provocar la estimulacin o la inhibicin
de la funcin de una clula concreta, as ocurre en la enfer-
medad de Graves donde los anticuerpos poseen una funcin
AUTOINMUNIDAD. CONCEPTO. FACTORES ETIOPATOGNICOS. MECANISMOS. CLASIFICACIN
Medicine 2005; 9(34): 2225-2228 2227 15
TABLA 3
Mecanismos de dao tisular de origen autoinmune
Efector Mecanismo Diana Enfermedad
Autoanticuerpos Bloqueo o activacin Cadena alfa del receptor nicotnico de acetilcolina Miastenia gravis
Complejo fosfolpido beta 2-glucoprotena 1 Sndrome antifosfolpido
Receptor de insulina Diabetes mellitus insulinorresistente
Factor intrnseco Anemia perniciosa
Estimulacin Receptor TSH Enfermedad de Graves
Proteinasa 3 (ANCA) Granulomatosis de Wegener
Caderina 1 epidrmica Pnfigo vulgar
Activacin del complemento Cadena alfa 3 del colgeno IV Sndrome de Goodpasture
Formacin de inmunocomplejos ADN de doble cadena Lupus eritematoso sistmico
Inmunoglobulinas Artritis reumatoide
Opsonizacin Plaquetas Prpura trombtica autoinmune
Antgeno Rh y antgeno I Anemia hemoltica autoinmune
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Tiroglobulina Tiroiditis de Hashimoto
Clulas T Produccin de citocinas Mecanismo desconocido Artritis reumatoide
Esclerosis mltiple
Diabetes tipo 1
Citotoxicidad celular Mecanismo desconocido Diabetes tipo 1
TSH: hormona estimuladora del tiroides; ANCA: anticuerpos anticitoplasmticos de los neutrfilos y monocitos.
TABLA 4
Clasificacin
Enfermedades rgano-especficas
Miastenia gravis
Esclerosis mltiple
Sndrome de Guillain-Barr
Enfermedad de Graves
Tiroiditis de Hashimoto
Sndrome poliglandular autoinmune
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes mellitus insulinorresistente
Enfermedad de Addison autoinmune
Pnfigo vulgar
Pnfigo foliceo
Dermatitis herpetiforme
Vitligo
Alopecia autoinmune
Anemia hemoltica autoinmune
Prpura trombtica autoinmune
Anemia perniciosa
Sndrome de Goodpasture
Fiebre reumtica
Enfermedades no rgano-especficas (sistmicas)
Artritis reumatoide
Artritis idioptica juvenil
Lupus eritematoso sistmico
Sndrome de Sjgren
Vasculitis necrotizante sistmica
Granulomatosis de Wegener
Sndrome antifosfolpido
Espondiloartropatas seronegativas
02 Actualizacin (2225-28) 13/6/05 15:42 Pgina 2227
Documento descargado de http://www.doyma.es el 04/12/2005. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
agonista, unindose al receptor de la TSH (hormona esti-
muladora del tiroides) y provocando una estimulacin exce-
siva de la actividad tiroidea (hipertiroidismo). Por el contra-
rio, los anticuerpos que se unen al receptor de la insulina
pueden provocar diabetes mellitus insulinorresistente por
bloqueo de sus receptores.
En la tabla 3 se exponen los distintos mecanismos de
dao tisular en las enfermedades autoinmunes
5
.
Clasificacin de las enfermedades
autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse en dos
grandes grupos: enfermedades autoinmunes rgano-espec-
ficas y no rgano-especficas, en la tabla 4 se recogen dichas
enfermedades
7
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

Epidemiologa
1. Balsa Criado A. Inmunogentica. Sociedad Espaola de Reumatologa.
Manual SER de las enfermedades autoinmunes. 4.
a
ed. Madrid: Ed. Pa-
namericana; 2004. p. 31-5.

2. Gregersen PK. Gentica de las enfermedades reumticas. En: Urd S,

Harris EK, Sledge CB, Budd RC, Sergent JS, editores. Kelleys Reuma-
tologa. 6.
a
ed. Madrid: Ediciones Marban; 2003. p. 95-112.

3. Bennet JC. Approach to the patient with immune disease. Diseases of im-
mune system. En: Cecil, editor. Textbook of Medicine. Editorial Saun-
ders. Ed. Online.
4. Immunogenetics. En: Mueller RF, Young ID, Emerys Elements of Medi-
cal Genetics. 9th ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1997. p. 151-61.

5. Harrisons Online: part 13. Disorders of the Immune System, Connetive

Tissue, and Joints. Section 2. Disorders of Immune-mediated Injury.
Chapter 299 Autoimmunity and Autoimmune Diseases. McGraw-Hill
Companies; 2004.
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (VII)
2228 Medicine 2005; 9(34): 2225-2228 16
02 Actualizacin (2225-28) 13/6/05 15:42 Pgina 2228
Documento descargado de http://www.doyma.es el 04/12/2005. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
AUTOINMUNIDAD. CONCEPTO. FACTORES ETIOPATOGNICOS. MECANISMOS. CLASIFICACIN
Medicine 2005; 9(34): 2225-2228 2229 XX
02 Actualizacin (2225-28) 13/6/05 15:42 Pgina 2229
Documento descargado de http://www.doyma.es el 04/12/2005. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.