Maduracion de Los Linfocitos T
Maduracion de Los Linfocitos T
Maduracion de Los Linfocitos T
Tanto la maduracin de las clulas progenitoras en el timo como la activacin de los LT vrgenes en la periferia estn condicionadas por la intervencin de las molculas CMH. La diversidad de reconocimiento antignico de la poblacin T se reduce durante la maduracin tmica, mediante un proceso de seleccin que solo permite madurar a las clulas que reconocen al CMH y reaccionan frente a lo no propio. Los estados finales de la maduracin discurren a lo largo de dos vas, que generan dos subpoblaciones (CD4+ y CD8+) funcionalmente distintas y que presentan restriccin por molculas CMH de Clase II y Clase I, respectivamente. MADURACION T EN EL TIMO Los progenitores T empiezan pronto a emigrar al timo desde los sitios de hematopoyesis iniciales (11 das de gestacin en el ratn y 8-9 semana en humanos). La maduracin supone el reordenamiento de los genes para el TCR de la lnea germinal y la expresin de una serie de marcadores de membrana. Las formas de desarrollo en el timo se llaman timocitos, que proliferan y se diferencian a lo largo de vas de desarrollo que producen distintas subpoblaciones T. El desarrollo T comienza cuando arriba al timo un pequeo nmero de Precursores linfoides desde la sangre. Hasta ahora se pensaba que la arquitectura tmica era necesaria para el desarrollo T, pero se ha comprobado por experiencias in vitro que lo necesario es que las clulas estromales de la mdula sea expresen el ligando para el receptor Notch; las clulas que portan este receptor se comprometen desde este momento con la lnea de desarrollo T. Tras la llegadla timo las clulas precursoras, que todava no han reordenado sus genes, penetran en el cortex y proliferan lentamente. Durante unas tres semanas pasan por una serie de estados que se caracterizan por cambios fenotpicos en su superficie. Al comienzo del desarrollo carecen de CD4 y CD8, por lo que se denominan clulas doble negativas (DN). Estas DN pueden dividirse un cuatro subpoblaciones (DN1-4), caracterizadas por la presencia o ausencia de ciertas molculas como c-Kit (el receptor para el factor de crecimiento de clulas madre o CSF), CD44 (una molcula de adhesin) y CD25 (cadena alfa del receptor para IL-2). Durante la fase DN2 empieza el reordenamiento gnico de las cadenas, , y ; el locus no se reordena, posiblemente porque el DNA est muy compactado y no es accesible a la maquinaria de recombinacin. Cuando las clulas progresan hacia DN3, prosigue el reordenamiento de TCR, TCR y TCR. Las clulas destinadas a ser T suponen un pequeo porcentaje (< 5% de los timocitos maduros) divergen en la transicin entre DN2 y DN3 y maduran con pocos cambios superficiales. La mayor parte de las clulas estn destinadas a ser T, adquieren el fenotipo DN3 (c-Kit-, CD44-, CD25+) y ya expresan la cadena del receptor. Esta cadena se combina con una glucoprotena de 33 kDa, conocida como cadena pre-T, y se asocia con CD3 para formar el complejo receptor pre-T (las protenas Notch tienen un papel crtico en esta fase del desarrollo T; las que no expresan Notch no siguen la maduracin). La formacin del pre-TCR activa una va de transduccin de seales, con varias consecuencias: Indica que una clula ha conseguido un reordenamiento productivo de la cadena del TCR y la seala para la posterior proliferacin y maduracin Suprime reordenamientos posteriores de gen de cadenas (exclusin allica)
Vuelve a la clula susceptible al reordenamiento de la cadena del TCR Induce la progresin del desarrollo hacia el estado doble positivo (CD4+CD8+)
Tras el reordenamiento de la cadena la clula progresa rpidamente por DN3 y DN4 y da lugar a la poblacin doble positiva (DP) (se expresan los co-receptores CD4 y CD8), que es una fase de proliferacin rpida. Sin embargo, en este punto todava no se ha reordenado el locus , que solo comienza cuando termina la proliferacin de las DP y aumentan los niveles de RAG-2. Esta estrategia aumenta la diversidad del TCR, pues la multiplicacin de una poblacin con el gen ya reordenado permite que esta cadena se asocie con una cadena diferente en cada clula particular del clon. El desarrollo T es un proceso derrochador para el hospedador, pues el 98% de todos los timocitos no llegan a madurar. Los DP que expresan el complejo FCR-CD3 y sobreviven a la seleccin positiva tmica se desarrollan hasta clulas positiva simple (SP) CD4+ o CD8+. Estas clulas PS sufren una seleccin negativa adicional y migran desde el cortex hasta la mdula para abandonar el timo con la circulacin. SELECCIN TIMICA DEL REPERTORIO T Seleccin positiva Tiene lugar en la zona cortical del timo, donde los timocitos inmaduros interaccionan con las clulas epiteliales del cortex. Los TCRs de los timocitos se unen a grupos de molculas CMH sobre la superficie de las clulas epiteliales, lo que permite a los timocitos recibir seales de supervivencia. La seleccin negativa asegura la auto-tolerancia Los timocitos que sobreviven a la seleccin positiva tienen afinidades muy distintas para los auto-antgenos presentados por las molculas CMH. Los que muestran afinidad muy alta se eliminan durantes esta fase de seleccin. Las clulas que interaccionan con los timocitos en esta fase son macrfagos y clulas dendrticas de la zona corticomedular, quienes presentan complejos Clase I-pptido y clase II-pptido., As se consigue la tolerancia en el timo frente a los antgenos propios.