ACIDO RETINOICO EN FOTOENVEJECIMIENTO

Dra. Marina Viviana Galineusky

El envejecimiento puede ser definido como un proceso biolgico, genticamente determinado, que consiste en la disminucin progresiva e irreversible de la capacidad homeosttica. Al hablar de envejecimiento cutneo hemos de establecer la diferencia entre el cronolgico y el fotoenvejecimiento. Sobre el hecho biolgico del envejecimiento, pueden sumarse una serie de factores extrnsecos, como las radiaciones solares, que inducen la aparicin de alteraciones clnicas, histolgicas y moleculares caractersticas, que conocemos como fotoenvejecimiento. La piel, al igual que el resto del organismo, sufre un proceso de envejecimiento cronolgico que afecta de forma similar a las zonas expuestas y no expuestas a la luz solar y que juega un importante papel en lo que respecta a la percepcin de la edad del individuo. Mientras que una piel envejecida debido a la accin del reloj biolgico" presenta arrugas finas, disminucin de la elasticidad y un grado variable de atrofia, la piel fotoenvejecida, tiene un aspecto apergaminado, con una superficie nodular y amarillenta, las arrugas son ms profundas y la disminucin de la elasticidad ms intensa. A pesar de estas diferencias tan significativas, existe un punto de conexin entre ambos procesos que se sita a nivel de las fibras elsticas: por un mecanismo u otro son anmalas y disfuncionales, lo que hace pensar que ah radica el hecho central de los procesos del envejecimiento cutneo.

Las fibras elsticas estn constituidas por dos componentes fundamentales: un componente microfibrilar sobre el que se organiza la tropoelastina constituida por glicoprotenas ricas en puentes disulfuro, que a su vez est probablemente formada por fibrillas que interactuaran entre s, sin que se conozca bien el mecanismo exacto, y un componente soluble (elastina), que se constituye a partir de la tropoelastina, el cual es sintetizado por los fibroblastos cutneos. El proceso de formacin de las fibras elsticas se inicia con la transcripcin de un DNA, que contiene la informacin gentica, dando lugar a un RNA mensajero, que tras un proceso de "splicing" que explicara la aparicin de formas isomricas, permitira la sntesis de la cadena polipeptdica de tropoelastina, siendo transportado al medio extracelular, donde se producira su incorporacin a las fibras elsticas. En la estabilizacin de stas interviene la desmosina e isodesmosina, que a travs de una reaccin iniciada enzimticamente por la lisiloxidasa permitiran Ia formacin de enlaces covalentes entre tres tropoelastinas con lisinas modificadas, con cuatro lisinas intactas. La desmosina e isodesmosina no se encuentran en otras protenas mamferas, por lo que su concentracin sirve como ndice de entrecruzamiento de las fibras elsticas en el tejido, pudindose detectar mediante tcnicas de ELISA y Radioinmunoensayo en hidrolizados de piel. Las fibras elsticas se degradan a travs de un proceso enzimtico en el que las proteasas juegan un papel crucial, estas se encuentran en macrfagos y

polimorfonucleares, neutrfilos fundamentalmente. Pueden ser inhibidas por la alfa-1-antitripsina (alfa 1 proteasa inhibidor) y la alfa-2-macroglobulina. El equilibrio entre la formacin y degradacin es lo que permite mantener las caractersticas normales de la piel. Otro componente fundamental de la dermis, que tiene un rol importante en el fotoenvejecimiento cutneo, es el colgeno, pudindose evaluar a travs de la hidroxiprolina marcada. En la piel fotoexpuesta se encuentra un aumento de la concentracin de desmosina marcada hasta cuatro veces el normal, mientras que la expresin del gen del colgeno est disminuida, como se demuestra a travs de

la sntesis de hidroxiprolina marcada. As mismo se observan alteraciones en la relacin del colgeno I y III. Sin embargo, existen una serie de hallazgos que no se explicaran bien si considerramos el fotoenvejecimiento como un proceso progresivo. Se ha visto en estudios experimentales con cultivos de fibroblastos midiendo el RNA mensajero, que la produccin de fibras elsticas es similar en un feto que en un individuo de 45 aos, declinando bruscamente hacia los 60 aos. As mismo, los mayores cambios en el metabolismo del colgeno se producen durante la vida fetal y postfetal precoz. Los glicosamilglicanos y proteoglicanos intervienen en los mecanismos de hidratacin drmica y su capacidad para transportar agua. Los estudios a este respecto son pocos pero parece existir un aumento de cido urnico en la piel fotoexpuesta, mientras que en las zonas no expuestas disminuira. El modelo animal ms empleado en los estudios de fotoenvejecimiento es el ratn calvo albino, a pesar de las diferencias existentes en lo que se refiere a los mecanismos de reparacin del DNA. De los estudios realizados con este modelo animal se concluye que la radiacin ms directamente responsable del fotoenvejecimiento es la UVB, sin embargo la UVA tambin tiene un papel importante, sobre todo si tenemos en cuenta que est presente muchas ms horas al da en la radiacin solar, en todas las estaciones y todas las latitudes. Otro hecho importante observado consiste en una reparacin espontnea que se inicia a nivel del colgeno subepidrmico con posterior eliminacin del tejido elastsico. En conclusin, el fotoenvejecimiento es la superposicin de los cambios crnicamente inducidos por la radiacin ultravioleta, con los cambios del envejecimiento cronolgico. Ms all de la repercusin psquica en sus portadores y de las especulaciones comerciales, el fotoenvejecimiento es muy importante por su rol, no totalmente esclarecido, en la fotocarcinognesis. Resumiendo, los signos clnicos del fotodao son:
3

- Arrugas: profundas y gruesas. Las lneas de expresin facial estn muy marcadas (arrugas dinmicas) y la laxitud de los tejidos lleva a la formacin de arrugas por flaccidez (arrugas por gravedad). -Cambios vasculares: los pequeos vasos de la dermis superior pierden su trama de soporte: se produce ectasia vascular con atrofia de las paredes. Es comn el eritema difuso persistente y la presencia de numerosas telangiectasias y en ocasiones, lagos venosos o poiquilodermia de Civatte. -Atrofia o afinamiento, transparencia, laxitud, xerosis: se manifiesta clnicamente como piel adelgazada con una red venosa fcilmente visible, con alteracin de las fibras elsticas (la piel no vuelve a su lugar luego de ser estirada) seca, rugosa, descamada y a veces agrietada. -Discromas pigmentarias: - Melanocticas: * Eflides: exposicin a la radiacin UV, especialmente en pieles con fototipo I-II. * Lntigos actnicos: en reas expuestas, relacionadas con la radiacin UVA. - No melanocticas: relacionadas con cambios vasculares. -Discromas no pigmentarias: Elastoidosis. - Hiperplasia sebcea: afecta la cara, predominantemente la frente. - Comedones solares: aparecen en el rea periorbitaria, en personas de edad avanzada en piel expuesta al sol. - Cicatrices estrelladas: posterior a la prpura de Bateman. -Queratosis: asociadas con el riesgo de carcinoma espinocelular. -Neoplasias: los factores de riesgo son piel blanca, dificultad para broncearse, edad avanzada, facilidad para quemarse y quemaduras antes de los 20 aos. Los tratamientos para el fotoenvejecimiento se agrupan en dos grandes categoras: tratamientos tpicos y rejuvenecimiento quirrgico. Los tratamientos tpicos tienen la ventaja de ser no invasivos; y entre sus desventajas estn: el uso prolongado e indefinido, la irritacin por contacto y la
4

alergia. Los retinoides han sido una de las sustancias ms estudiadas y ms comnmente usadas para el tratamiento del fotoenvejecimiento. El tratamiento efectivo con tretinona depende de la dosis y de la duracin, necesitndose un mnimo de 24 semanas para que se manifiesten los signos visibles de mejora. Kligman fue el primero en proponer que la aplicacin de un retinoide, el cido alltrans-retinoico (tretinona), podra ser efectivo en mejorar las consecuencias clnicas del fotoenvejecimiento. Posteriormente, Weiss, demostr en un estudio doble ciego controlado, que el uso de tretinoina al 0,1 % en crema mejoraba el fotoenvejecimiento. Desafortunadamente en la prctica clnica algunos pacientes no se benefician de este tratamiento, debido a la alta incidencia de efectos adversos, tal como lo demostr el estudio de Weiss, en el que 92 % de los pacientes experimentaron alguna de la siguiente signo-sintomatologa: dermatitis, eritema, inflamacin, xerosis, descamacin, calor local y prurito. Aunque otros retinoides parecen ser mejor tolerados, lo ms frecuente en la prctica mdica es que la dermatitis producida por estos medicamentos limite su uso a largo plazo. El retinaldehido tpico puede ser usado como un precursor endgeno de los retinoides, ya que es convertido a la forma de almacenamiento (esteres de retinil) y a la forma biolgicamente activa de la vitamina A. Estudios previos han demostrado que el retinaldehido es mejor tolerado sin perder el efecto biolgico de los retinoides. El cido retinoico, ha sido el retinoide ms investigado en el tratamiento del fotoenvejecimiento. Solo a partir de los 80s se utiliz en dermatologa para este fin. La eficacia del cido retinoico en esta enfermedad fue demostrada por primera vez por Kligman y colaboradores (1984), usando un modelo animal de

fotoenvejecimiento, encontraron que el tratamiento durante diez semanas con cido retinoico en ratones envejecidos, mejoraba significativamente el colgeno en la dermis papilar, correlacionado con la disminucin de las arrugas. Esta

observacin llev a investigar el potencial del cido retinoico en el tratamiento del fotoenvejecimiento. En aos posteriores, investigaciones realizadas por Fisher y colaboradores (1996) ayudaron a comprender las bases moleculares de este hallazgo, encontraron que el tratamiento con tretinona al 0,1 % en crema, de la piel fotodaada, produjo un bloqueo completo de la sntesis de colagenasas y gelatinasas intersticiales, evitando la degradacin del colgeno, tambin se encontr que el cido retinoico bloquea la activacin de los factores nucleares de transcripcin AP-1 y NF-B, inducidos por la radiacin ultravioleta. Se han realizado mltiples estudios para evaluar el papel del cido retinoico en el fotoenvejecimiento, los de mayor relevancia, son los que utilizan la molcula por un perodo de seis meses. En el estudio realizado por Ellis y colaboradores, en 1990, se observaron diecisis pacientes, en veintids meses de tratamiento, se encontr mejora continua hasta el dcimo mes y luego mantenimiento de esta hasta el final del estudio. En 1993 Green y colaboradores estudiaron el efecto de la tretinona al 0,05 % en crema, diariamente, en un plazo de doce meses, logrando una mejora mayor, despus de los seis meses de tratamiento. Un estudio realizado por Bhawan y colaboradores en 1995, encontr que los cambios en el colgeno drmico, solo se aprecian despus de seis meses de tratamiento continuo con tretinona. Se han evaluado las diferentes concentraciones del cido retinoico y sus efectos secundarios, y se ha encontrado que a mayor concentracin se presenta un mayor potencial de irritacin, eritema y descamacin. En conclusin, el cido retinoico tpico es eficaz para el tratamiento del fotoenvejecimiento, sin embargo la irritacin cutnea secundaria a su uso es un factor limitante del tratamiento. El retinaldehido, un precursor inmediato del cido retinoico, ha demostrado una actividad biolgica en la piel con menos efectos secundarios que el anterior. Saurat y colaboradores fueron los primeros en evaluar la actividad biolgica y la tolerabilidad del retinaldehido en la piel humana, encontrando que el retinaldehdo
6

fue bien tolerado y produjo incremento en el grosor epidrmico, aumento en la expresin de queratina 14 y proliferacin de queratinocitos. El retinaldehdo ejerce estas actividades biolgicas, solo cuando se transforma en cido retinoico. Ochando y colaboradores en 1994, estudiaron el efecto del retinaldehido al 0,05 % en crema en 32 mujeres, durante cuatro meses, encontraron una disminucin considerable en las arrugas, con muy pocos efectos adversos. En 1998, 1999 Creidi y colaboradores, compararon la eficacia del cido retinoico al 0,05 % y el retinaldehdo al 0,05 %, mediante profilometra, encontraron que ambos medicamentos son igualmente efectivos para disminuir el

fotoenvejecimiento, sin embargo las pacientes que recibieron tratamiento con cido retinoico tuvieron mayor porcentaje de efectos secundarios como eritema, descamacin y ardor, en comparacin con el retinaldehdo. En otro estudio, Diridollou y colaboradores (1999), evaluaron los efectos del retinaldehdo al 0,05 %, comparndolo con vehculo en 40 pacientes, encontraron que el retinaldehido aument el grosor epidrmico y la elasticidad cutnea y fue muy bien tolerado por las pacientes. Este estudio demostr que el uso regular del retinaldehdo y del cido retinoico mejoran las manifestaciones clnicas del fotoenvejecimiento, como lo evidenciaron las rplicas de piel analizadas por profilometra y el anlisis clnico realizado por los investigadores y por los pacientes, as como el estudio fotogrfico. Se evidenci adems que las pacientes tratadas con cido retinoico presentaron mayor frecuencia de efectos secundarios, tales como eritema y descamacin que disminuyeron con la terapia continuada en el tiempo o con la disminucin de la frecuencia de aplicacin, lo cual se evidencia en la semana veinticuatro, en la que los efectos adversos son iguales en frecuencia en los dos grupos. El retinaldehdo es una droga bien tolerada y la dermatitis por irritacin es infrecuente, a diferencia del cido retinoico. Por lo tanto puede ser utilizado en el tratamiento del fotoenvejecimiento con muy buenos resultados clnicos y mayor seguridad.

Una de las preguntas ms importantes a la hora de aplicar el cido retinoico tpico se refiere a la posibilidad de su absorcin. Estudios realizados en voluntarios, aplicndose concentraciones similares en el 40% de la superficie corporal durante un mes, no han permitido detectar niveles en sangre. Sin embargo, algunos autores no recomiendan su uso para el tratamiento del fotoenvejecimiento durante el embarazo. Por lo tanto, el cido retinoico tpico parece un frmaco til, bien tolerado y con pocos riesgos, en la prevencin y tratamiento del fotoenvejecimiento. Las investigaciones sobre nuevos retinoides permitirn en el futuro tener en nuestras manos armas teraputicas sin duda ms eficaces y con menos efectos adversos.

Bibliografia: -Yaar M, Gilchrest BA: Photoageing: mechanism, prevention and therapy Br J Dermatol 2007; 157: 84-87 -Mordoh A: Antioxidantes y envejecimiento cutneo Arch Argent Dermatol 2003; 53; 147-57 -Consalvo L, Dahbar M, Santisteban M y col: Envejecimiento cutneo, Argent Dermatol 2006; 56: 1-15 -Youn CS, Kwon SK, Won CH. Et al: Effect of Pregnancy and Menopause on Facial Wrinkling in Women, Acta Derm Venereol, 2004; 83: 419-421 -Kliginan, A. M.,Lavker, R M.: Cutaneous aging: the differences between intrinsic aging and photoaging. Journal of cutaneous aging and cosmetic, dermatology. 1988; 1: 5-12. -Gilchrest, B. A.: Skin aging and photoaging: an overview. Journal of American Academy of Dermatology. 1989; 21: 610-613. -Uitto, J., Fazio, M. J., Olsen, D. R.: Cutaneous aging: molecular alterations in elastic fibers. Journal of cutaneous aging and cosmetic dermatol; 1988; 1: 13-26. Arch