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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

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kN umero de solicitud europea: 91901671.7 kFecha de presentaci on : 24.01.91 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 468 003 kFecha de publicaci on de la solicitud: 29.01.92

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Encapsulado de principios activos en almid on.

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30 Prioridad: 26.01.90 DE 40 02 257

73 Titular/es:

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Bio-Tec Biologische Naturverpackungen GmbH Blinder Weg 4 D-46446 Emmerich, DE

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

16.01.95

72 Inventor/es: Tomka, Ivan y

Sala, Robert

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

16.01.95

74 Agente: Lehmann Novo, Mar a Isabel

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici on (art 99.1 del Convenio sobre concesi
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

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DESCRIPCION La presente invenci on se reere a un procedimiento para el encapsulado o el recubrimiento de uno o varios principios activos en una o con una sustancia soporte, se reere a un principio activo encapsulado o recubierto, que est a envuelto por una sustancia soporte as como a las aplicaciones del procedimiento de la presente invenci on. La colocaci on de sustancias activas, como p.ej. de productos farmac euticos, adhesivos, fragancias, aditivos para detergente, colorantes, aditivos para el hormig on, pesticidas, etc. en una forma susceptible de elaboraci on y uso posteriores, susceptible de transporte, de venta, etc. es un problema central desde hace mucho tiempo. Las sustancias activas tienen que protegerse en especial de los factores atmosf ericos, como son la humedad, la radiaci on UV, las cargas mec anicas, etc. y al mismo tiempo tienen que poder dosicarse con facilidad y manejar de modo pr actico. Es conocida p.ej. la fabricaci on de tabletas o comprimidos, en la que fundamentalmente los principios activos s olidos se prensan junto con un aglomerante en forma de tableta. Esta forma de manipulaci on no es id onea sobre todo para los principios activos sensibles a la humedad ni para la dosicaci on na. El envasado en peque nas bolsas, por ejemplo las hechas de pl astico, tiene el inconveniente de que el envase, es decir la bolsa, tiene que abrirse en el momento de usar los principios activos, lo cual resulta muy poco pr actico, en especial si las bolsas son peque nas. Adem as se generan residuos cuando la bolsar no puede reutilizarse. Es de inter es especial el recubrimiento o el encapsulado de las sustancias activas, para lo cual se fabrican en el u ltimo caso c apsulas o microc apsulas, que se llenan de la sustancia activa. No obstante, los procedimientos de producci on de estas c apsulas o los usuales para su llenado son muy costosos en tiempo y en dinero, lo cual signica que son poco rentables o no son rentables en absoluto cuando se trata de sustancias activas relativamente baratas. El principio de este encapsulado se reduce hasta hoy en principio a principios activos farmac euticos, ya que estos principios activos son relativamente caros y los costes del proceso de encapsulado no resultan tan onerosos. Esta t ecnica se ha descrito en m ultiples variantes, por lo tanto se remite por ejemplo a las publicaciones siguientes. En los documentos EP-A-0 092 908, patente EP-0 090 600, EP-A-0 118 240 y EP-A-0 304 401 se describe la obtenci on de c apsulas mediante inyecci on o embutici on profunda, para lo cual se propone el uso de pol meros hidr olos, como gelatina o almid on, para la fabricaci on de las c apsulas. Para la elaboraci on o producci on de las c apsulas mediante procesos id oneos, estos pol meros se llevan por lo menos en parte a un forma susceptible de transformaci on termopl astica. En tal caso se trata s olo de la fabricaci on de c apsulas de tipo grande, que no se llenan con el principio activo o no se cierran hasta despu es de haber concluido su producci on. En la Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, vol. 9, John Wiley & Sons, pp. 724 y sig., se describen varios procedimientos y aplicaciones as como un gran n umero de citas de bibliograf a sobre los procedimientos de fabricaci on de las microc apsulas. Para ello, una sustancia activa, p.ej. un principio activo, un material nuclear, una carga de relleno, un nucleido, etc. se encapsula mediante un material soporte, un recubrimiento, una membrana, etc. El tama no de estas microc apsulas se sit ua entre 1 y 1000 m. Los principales campos de aplicaci on son la fabricaci on de papeles de calco sin carb on y el microencapsulado de principios activos farmac euticos. El uso de los procedimientos utilizados hasta hoy en especial para el microencapsulado se describe on, vol. 15, en las pp. con detalle en la Encyclopedia of Chemical Technology de Kirk-Othmer, 3a edici 724 y sig. En esta cita de la bibliograf a se repite en especial al listado de publicaciones que se da en las p aginas 492 y 493. La obtenci on de microc apsulas est a descrita de modo suciente en las dos citas bibliogr acas mencionadas y los distintos procedimientos de fabricaci on son prolijos y complejos, por lo tanto en este momento se prescinde de dar una descripci on detallada de los mismos. Todos los procedimientos o t ecnicas propuestos antes para la obtenci on de c apsulas o microc apsulas tienen el grave inconveniente de que son muy caros y, por lo tanto, s olo se toman en consideraci on en caso de contener sustancias activas caras, por ejemplo productos farmac euticos. Este t ermino se destaca con mayor dureza en la cita de la bibliograf a de Kirk-Othmer, en la p agina 491, u ltimo p arrafo, indicando que el llamado uso industrial en gran escala de la obtenci on de microc apsulas est a limitado por sus costes altos y por lo tanto s olo tiene perspectivas de futuro para el sector farmac eutico, la medicina y 2

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algunos mercados especiales. Es, pues, un objetivo de la presente invenci on el desarrollar un m etodo, seg un el cual se pueden encapsular o barnizar los principios activos y las sustancias activas de modo simple y econ omico, para lo cual la sustancia soporte, utilizada con preferencia para el encapsulado o recubrimiento, consta de un material que puede utilizarse tambi en el el uso posterior de la sustancia o el principio activo, de tal manera que no se generan productos residuales ni hay repercusiones negativas de la sustancia soporte sobre el uso posterior de la sustancia activa. El procedimiento de la presente invenci on es un procedimiento para el encapsulado o el recubrimiento de una o varias sustancias activas en uno o con una sustancia soporte, este procedimiento est a caracterizado porque como sustancia soporte que encapsula o recubre se utiliza en lo fundamental el almid on nativo y por lo menos un agente que hincha, aunque sea s olo en parte, al almid on, que se mezcla junto con la sustancia activa y por lo menos con un emulsionante con vistas al encapsulado o al recubrimiento. Para ello se preere que el producto hinchante conste por lo menos de una sustancia, cuyo par ametro de solubilidad sea mayor que 15 [cal1/2. cm3/2 ] (= 30.690 [J1/2 .m3/2 ]) y que, cuando se mezcla con el almid on, reduce su punto de fusi on de tal manera que la temperatura de fusi on del almid on junto con la sustancia se sit ue por debajo de la temperatura de descomposici on del almid on. Adem as es tambi en ventajoso que el producto hinchante mezclado con el almid on tenga una presi on de vapor inferior a 1 bar cuando la temperatura se sit ua en el intervalo ligeramente por debajo del punto de fusi on de la mezcla. Con preferencia, el agente hinchante est a formado en lo fundamental por glicerina o por lo menos por un aminoalcohol de la f ormula siguiente: [NHx R3x]y en la que x = cero, 1 o2 aticos o ciclo-alif aticos, pero por lo menos un R signica R1 OH, R2 OH y/o R3 OH, siendo R1 , R2 , R3 alif no arom aticos, y siendo y = 1, 2, 3, ... 100 con un peso molecular <2000. Otro producto hinchante preferido es en lo esencial el agua.
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La elecci on del agente que hincha de modo total o s olo incipiente al almid on se realiza con preferencia de tal forma que la sustancia activa a encapsular sea poco o dif cilmente soluble en el producto hinchante. Con preferencia en el caso de sustancias activas f acilmente soluble en el agua, el procedimiento de la presente invenci on se lleva a cabo de tal manera que, en el momento de la mezcla del almid on fundamentalmente nativo con el producto hinchante, se quite por lo menos en parte la humedad del almid on. Para ello es preferido que el almid on, hinchado por lo menos de modo parcial, contengan menos del 12 % en peso de agua en el momento del encapsulado o del recubrimiento de la sustancia activa, habida cuenta de que esto puede llevarse hasta la pr actica ausencia de agua en el almid on hinchado, tal como se indica en otra variante preferida de ejecuci on del procedimiento de la presente invenci on, es decir, habida cuenta de que se preere que el almid on, hinchado por lo menos de modo parcial, est e fundamentalmente libre de agua. Por lo dem as tambi en es posible que la sustancia activa sea por s misma un producto que hinche al almid on, por lo menos en parte, o bien que sea soluble en el producto hinchante. Como productos id oneos, hinchantes o que producen la disoluci on incipiente del almid on, se han puesto de maniesto en especial la glicerina y los aminoalcoholes, tal como se reivindica en la parte denitoria de la reivindicaci on 5. Los aminoalcoholes pueden ser mon omeros o bien olig omeros de los aminoalcoholes mencionados. Ha demostrado ser id onea en especial la trietanolamina, por ejemplo. Tal como se propone seg un la invenci on, a la mezcla de almid on nativo y del producto hinchante se a nade adem as un emulsionante. En virtud de la actividad supercial, este emulsionante se acumular en la supercie del almid on hinchado e incide en la humectaci on entre la sustancia activa y el almid on hinchado. Gracias al emulsionante se propicia la humectaci on completa del almid on hinchado, con lo cual se favorece la absorci on de la sustancia activa por parte del almid on o del recubrimiento de dicha sustancia 3

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activa. Se propone con preferencia utilizar hasta un 4 % en peso, porcentaje referido a la mezcla total, incluido el emulsionante. Para seguir asegurando que la fase almid on-hinchante no forme una masa homog enea cohesionada, se propone adem as que, en el momento del mezclado del almid on hinchado con la sustancia activa, se agregue tambi en por lo menos una sustancia oleosa, que no forme en lo esencial una mezcla homog enea con el almid on, es decir, el aceite y el almid on hinchado deben formar dos fases separadas y las part culas de almid on hinchado est en envueltas por lo menos con una pel cula de aceite o est en dispersadas en la fase aceite. Se propone con preferencia que, en el momento de mezclar el almid on hinchado con la sustancia activa, se a nade hasta un 10 % en peso, de preferencia entre el 5 y el 10 % en peso del producto aceitoso, porcentaje referido a la mezcla total, que no se mezcla de modo homog eneo con el almid on hinchado. Para ello es esencial que por un lado la sustancia activa no sea soluble en esta fase aceitosa y adem as sea m as f acilmente humectable con la fase hinchante-almid on que con la fase aceitosa, con lo cual se garantiza que la fase almid on-hinchante envuelva a la sustancia activa. Adem as, para evitar la formaci on de una masa homog enea cohesionada, se propone tambi en que el almid on nativo est e por lo menos en parte hinchado y est e mezclado con el hinchante, de tal manera que en lo esencial se conserve la estructura de las part culas. Esto signica por ejemplo que la temperatura no se elija demasiado alta, de modo que las part culas se fundan y formen una fase almid on homog enea. Por otro lado, el esfuerzo mec anico al que se someten las part culas (cizalla, amasado, mezcla) deben ser s olo lo sucientemente grande como para incorporar la sustancia activa en las part culas, pero sin destruirlas. La viscosidad estructural de los granos o part culas de almid on no debe quedar por debajo de un l mite culas de almid on inferior, que se sit ua en una velocidad de cizalla de 100 seg1 a 20 pa/seg. Las part hinchado pueden presentar ya una estructura muy amorfa, pero sin coagular las part culas o granos individuales, es decir, pero sin llegar a formar una masa fundida homog enea. Tiene que conservarse la fase llamada particular del almid on hinchado. Durante la mezcla de los distintos componentes, usando un 40 % de glicerina como hinchante, la temperatura no debe superar por ejemplo los 170 C. Seg un el procedimiento de la presente invenci on se propone adem as que se a nada hasta un 60 % en peso, de preferencia entre un 30 y un 50 % en peso del hinchante. De esta manera se garantiza que los granos nativos de almid on, que inicialmente son duros, se hinchen lo suciente y de esta manera formen part culas el asticas, a las que se pueden incorporar f acilmente por amasado las distintas sustancias activas. La elecci on de la cantidad a nadida de hinchante depende en gran manera del hinchante utilizado, con lo cual obviamente se pueden encapsular con ecacia las sustancias activas cuando se a nade menos del 30 % de hinchante, como por ejemplo de agua. No obstante, si se a nade m as del 60 % de un hinchante, de modo que los granos o part culas se reblandecen demasiado, de manera que pueden explotar en caso de sufrir una carga mec anica peque na y el material granuloso, pulverulento, puede aglomerarse para formar una masa compacta. Seg un las propiedades exigidas en el producto nal, as como por las posibles propiedades t oxicas del hinchante, puede ser eventualmente ventajoso volver a quitar el hinchante, por lo menos en parte, despu es de realizar el encapsulado o el recubrimiento. En especial cuando se utiliza hasta un 10 % en peso de producto oleoso a nadido, la cantidad de emulsionante que se agrega se sit ua con preferencia entre el 1 y el 2 % en peso, porcentaje referido a la mezcla total. El procedimiento de la presente invenci on para encapsular o para recubrir una o varias sustancias activas en o con una sustancia soporte comprende en especial el mezclado en una m aquina, como pueda ser un mezclador, una amasadora o una extrusora, de una mezcla que consta de 20 a 60 % en peso de un hinchante para hinchar el almid on nativo, de preferencia de 30 a 50 % en peso; de 0,1 a 4 % en peso de un emulsionante; del 0 al 10 % en peso de una sustancia oleosa, y el resto hasta 100 % de almid on nativo; habida cuenta de que la mezcla con la sustancia activa se lleva a cabo con preferencia a temperatura elevada, con el n de generar un polvo en lo esencial homog eneo, que contiene a la sustancia activa encapsulada o recubierta. La agitaci on mec anica en el mezclador, amasadora o extrusora a temperatura elevada se realiza porque, sin estas operaciones complementarias, el proceso de humectaci on y adsorci on del almid on hinchado por parte de la sustancia activa ser a muy lenta, debido a la gran viscosidad de la fase almid on/hinchante. El proceso de hinchamiento puede realizarse tambi en a temperatura ambiente, 4

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en cuyo caso surgen los problemas siguientes: - En funci on del contenido de hinchante, pueden pasar incluso 24 horas hasta que se incorpora la totalidad del hinchante.
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- Dada la precariedad de la mezcla, no se garantiza la homogeneidad del producto (part culas de diferentes tama nos). Para ello, la mezcla se calienta en primer lugar a una temperatura situada por debajo de la temperatura de fusi on de la mezcla de almid on/hinchante. A continuaci on, el almid on se hincha por acci on del hinchante, por lo menos parcialmente, despu es por actuaci on de la agitaci on mezcladora mec ania el almid on hinchado se recubre con sustancia activa o bien la absorbe por sorci on, habida cuenta de que el emulsionante y eventualmente el aceite provocan la aparici on de un polvo en lo esencial homog eneo en lugar de una masa cohesionada. Como emulsionantes han dado buenos resultados entre otros por ejemplo las sustancias que se citan a continuaci on: - lecitina,

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- un derivado poli( oxido de etileno) de un ester de sorbitano, como por ejemplo el Tween R de la empresa ICI, - un derivado o xido de etileno del az ucar o de ester de az ucar, alcohol de az ucar y/o alcohol ester de az ucar.

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Como sustancia oleosa puede utilizarse por ejemplo en lo esencial por lo menos un triglic erido. La dosicaci on de la sustancia soporte con la o con las sustancias se ajusta de modo conveniente mediante la elecci on del tama no medio de part cula del almid on nativo usado y/o del grado de hinchamiento del almid on o de la proporci on entre la cantidad de almid on y la cantidad del hinchante. El tama no medio de part cula de las sustancias activas encapsuladas puede ajustarse mediante la elecci on del tama no medio de grano del almid on nativo utilizado. Si se parte, por ejemplo, de un grano de almid on nativo de ma z, cuyo tama no medio de part cula se sit ua en torno a los 14 m, entonces tal grano de almid on se llena con sustancia activa de forma mucho peor que por ejemplo un grano de almid on nativo de patata, cuyo tama no medio de part cula se sit ua en torno a 35 m. Si se generaliza, se puede decir que cuanto mayor sea el tama no medio de part cula del almid on nativo de partida, tanto mayor ser a la cantidad de sustancia activa que podr a recubrirse, con igual efecto protector. No obstante, hay que tener en cuenta que los granos grandes presentan mayor efecto protector, pero la mezcla total de las sustancias activas encapsuladas resulta menos homog enea. Las sustancias activas encapsuladas no pueden molerse, por lo tanto es b asico regular el tama no de part cula de la sustancia activa a encapsular mediante el tama no de grano del almid on nativo de partida. Mediante el procedimiento de la presente invenci on descrito antes se obtiene una sustancia activa encapsulada o recubierta, que se halla envuelta por una sustancia soporte, la cual es en lo esencial almid on hinchado, por lo menos en parte, para el encapsulado o para el recubrimiento. La sustancia activa encapsulada o recubierta, que constituye otro aspecto de la presente invenci on, se caracteriza en especial porque para su obtenci on se utiliza como sustancia soporte encapsulante o recubriente una mezcla de almid on en lo esencial nativo y de por lo menos un hinchante, que provoca el hinchamiento total o parcial del almid on; el hinchante se mezcla con la sustancia activa y por lo menos con un emulsionante antes de realizar el encapsulado o el recubrimiento. El procedimiento de la presente invenci on descrito antes es id oneo en especial para encapsular o recubrir sustancias activas farmac euticas o cosm eticas y/o para preparar medicamentos o indicaciones m edicas. La aplicaci on correspondiente del procedimiento constituye otro aspecto de la presente invenci on. Es interesante en particular el procedimiento de la presente invenci on para el encapsulado de sustancias solubles o miscibles con agua, en especial de vitaminas solubles en agua o de acido c trico. Son preferidas las sustancias activas correspondientes, encapsuladas o recubiertas, y la aplicaci on correspondiente del procedimiento de la presente invenci on.

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El procedimiento es id oneo adem as para el encapsulado o recubrimiento de adhesivos, aromas, fragancias, detergentes, pesticidas, herbicidas, colorantes, aditivos para resinas sint eticas, aditivos para materiales de construcci on, aditivos para hormig on y/o reactivos para el recubrimiento de papeles de calco sin carb on, as como para el encapsulado o recubrimiento de l quidos muy viscosos y/o emulsiones, como aromas, aditivos para colorantes, aditivos para resinas sint eticas, aditivos para materiales de construcci on y aditivos para hormig on, en especial para mejorar su procesabilidad o su dosicaci on. Es un exponente t pico de estos campos de aplicaci on el uso del procedimiento de la presente invenci on paa el encapsulado de aditivos para el hormig on, como son humectantes, reguladores de fraguado, aditivos para resina sint etica, etc. cuyo uso resulta dif cil por la naturaleza muy viscosa de estos l quidos. Al cemento seco no se le pueden a nadir o no se le dosicar y, si se a naden al cemento h umedo, se pone en marcha de inmediato su reacci on. Por el contrario, la mezcla seca, pulverulenta de almid on/sustancia activa puede mezclarse f acilmente con el cemento seco, no habiendo problemas ni para la dosicaci on ni para el posterior almacenaje del cemento durante un per odo largo de tiempo. Los aditivos no se activan hasta que se a nade el agua. En este momento se remite a las citas de la bibliograf a t ecnica en lo referente a la fabricaci on y uso de microc apsulas, que se han mencionado en la introducci on de este escrito como estado de la t ecnica y en las que se enumeran abundantes aplicaciones de las microc apsulas. En este sentido se remite tambi en a la Ullmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5a on, vol. A 5, en la que se remite, a partir de la edici p agina 518, a los posibles aditivos que se utilizan para la fabricaci on del hormig on, para cuyo encapsulado son tambi en id oneos los procedimientos de la presente invenci on aludidos anteriormente. A continuaci on se ilustra con mayor detalle la invenci on antes descrita mediante los 5 ejemplos adjuntos del encapsulado de la vitamina C. Encapsulado de la vitamina C:
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Ejemplo 1: 4 kg de almid on nativo de patata se extruyen durante una hora a trav es de una amasadora extrusora (de la empresa Buss, Pratteln, Suiza) junto con 2,5 kg de una mezcla que consta de los componentes siguientes:

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- 77,6 % de glicerina, - 15,5 % de triglic erido (Miglyol 812),

- 6,9 % de emulsionante (Tween R 80 de la empresa ICI). El contenido de agua del almid on se sit ua en torno al 12 %. En la extrusora amasadora se jaron las condiciones de proceso siguientes:

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- temperatura del husillo 110C - zona de calentamiento 1: 113 C, - zona de calentamiento 2: 116 C,

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- zona de calentamiento 3: 122 C, - n umero de revoluciones: 140 revoluciones por min.,

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- consumo energ etico: 0,6 kw. Como producto se obtiene un polvo blanco, escamoso, del que en el microscopio se observan claramente las distintas part culas o granos, hinchados con la glicerina.

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Con la homogeneizaci on en la amasadora se logra un tama no medio de part cula en torno a 100 m. Con el aceite utilizado se impide la aglomeraci on de las part culas de pol mero de almid on. Como pol mero, que en el caso presente es almid on de patatas, pueden utilizarse tambi en, por descontado, otros 6

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almidones. Al polvo obtenido por el m etodo anterior se le a nade en un segundo paso por la amasadora un 20 % de vitamina C y se amasa con los mismos par ametros de trabajo. El resultado se distingue claramente en el microscopio. La mayor parte de los cristales de vitamina C est a encapsulada en cuerpos el asticos. Si se comprimen las part culas sobre una supercie plana, entonces se observan en el microscopio de polarizaci on los cristales de vitamina C que encapsulados en su interior. En estos granos el asticos pueden introducirse tambi en otras sustancias activas. La u nica condici on es que tiene que haber una cierta anidad entre la sustancia activa y el masa polar de almid on/glicerina, es decir, la sustancia activa debe ser humectable por la masa de almid on/glicerina. Ejemplo 2:
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La misma composici on que en 1), pero se deja en reposo durante la noche (no se extruye). Pasadas las 12 horas se logra tambi en un polvo hinchado, en el que se puede incorporar la vitamina C por amasado. Este ensayo demuestra que aumentando la temperatura s olo se acelera el hinchamiento, pero no es imprescindible que tenga lugar dicho hinchamiento. La vitamina C se incorpora con la amasadora Buss, igual que en el primer ejemplo. Ejemplo 3: En una amasadora Brabender de laboratorio (partidas de 70 g) se amasan 40 g de almid on (contenido de agua: 12 %) y 25 de la mezcla del ejemplo 1) durante unos 2 minutos y despu es se a naden 16 g (20 %) de vitamina C y se amasa durante 2 minutos m as. La vitamina C se incorpora en los granos de almid on por amasado en m as del 90 %. Se obtienen tambi en resultados positivos en otros ensayos con un 30 % o un 40 % de vitamina C, pero el porcentaje de vitamina C, que queda sin encapsular, va aumentando lentamente. Ejemplo 4: 16 kg de almid on nativo de patata (contenido de agua: 5 %) se hinchan con 10,8 kg de la misma mezcla que antes, en una extrusora de doble husillo de avance en el mismo sentido, a 150 C. A este polvo se a nade un 20 % de vitamina C en una mezcladora oscilante y despu es se vuelve a extruir a 140C con el n de incorporar la vitamina C. Ejemplo 5: Las mismas condiciones que en el ejemplo 4), s olo que ahora se realizan en una sola operaci on. La conguraci on del husillo de la extrusora se ha modicado de tal manera que, en la alimentaci on, se mezclan el almid on y la emulsi on y se hinchan para dar un polvo, mientras que en la zona central de la extrusora se a nade directamente la vitamina C. A la salida de la extrusora se obtiene un polvo no de vitamina C encapsulada, que no necesita ning un tratamiento posterior (molienda, tamizado, etc.). Los ejemplos reci en citados de encapsulado de la vitamina C con glicerina/almid on sirven u nicamente para ilustrar el procedimiento de la presente invenci on, que, como es obvio, tal como se ha manifestado de forma detallada en la descripci on, puede modicarse en m ultiples modos y maneras. As , por ejemplo, el procedimiento es id oneo tambi en para el encapsulado de otras vitaminas, principios activos farmac euticos o cosm eticos, habida cuenta que es interesante en particular el encapsulado o el recubrimiento con sustancias solubles o miscibles con agua, en especial con vitaminas hidrosolubles y entre otros con acido c trico. Como exponentes se procesan en el ejemplo 6 posterior algunas sustancias activas seg un el procedimiento de la presente invenci on, teniendo en cuenta que, como es natural, la lista de las sustancias activas posibles puede ampliarse de muchas maneras. Ejemplo 6: Tal como se ha mencionado antes, las distintas sustancias activas se incorporan a almid on hinchado o trabajable por m etodos termopl asticos, que contiene del 27 % al 30 % de glicerina. La ejecuci on pr actica andose partidas de 70 g, igual que se ha se lleva a cabo a 140C en una amasadora Brabender, utiliz descrito en los ejemplos anteriores.

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Como sustancias activas se usaron la riboavina (vitamina B2 ), la piridoxina (vitamina B6 ), el a cido nicot nico, la metionina, el a cido c trico, la tiamina-NO3 (nitrato) y la lisina-HCl.
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En principio, los principios activos descritos pueden incorporarse al almid on hinchado de igual manera que la vitamina C en el ejemplo 5, con el n de formar un polvo no del principio activo encapsulado. Los principios activos mencionados se comportan como las cargas de relleno de pol meros t ecnicos, por lo tanto es posible extruir estos principios activos e incorporarlos a la masa de almid on hinchado; en la tabla I siguiente se da una lista de las masas correspondientes y se estudia la uidez y la posterior susceptibilidad de corte de las mismas. TABLA I Sustancia Extr. % en peso Masa Posib. descomp. Pegajosidad

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riboavina (B2 ) piridoxina (B6 ) acido nicot nico metionina acido c trico tiamina-NO3 lisina-HCl Abreviaturas:

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20 % 20 % + ++ sc d fr pg

++, amarilla ++ ++, viscosa 20 % ++, parda 20 % ++ ++, amarilla goma no buena muy buena seco duro fr agil pegajosa

no sc.d.fr. posible gomosa no sc, ++ posible sc, ++ no sc, posible sc, ++ pg, ++

++ + ++ + ++++ +

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Los resultados representados en la tabla I s olo tienen validez limitada por cuanto, si se utilizan otros aditivos para la masa, los resultados pueden ser muy distintos.
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Tal como se ha mencionado antes, en la descripci on, el procedimiento de la presente invenci on es id oneo no s olo para recubrir principios activos m edicos, cosm eticos o farmac euticos, sino tambi en para el encapsulado y el recubrimiento de aditivos para colorantes, aditivos alimentarios, aditivos para el hormig on, aditivos para detergentes, etc. Como representantes de este grupo casi ilimitado de posibles aditivos, la invenci on se ilustra con mayor detalle a continuaci on mediante ejemplos del sector de aditivos para alimentos y de aditivos para el hormig on. Ejemplo 7: Aroma de lim on Hasta un 40 % de aroma de lim on se amasa en fr o con almid on seco. La emulsi on de aroma de lim on contiene componentes muy vol atiles, que se evaporan a temperaturas elevadas. La emulsi on penetra en el almid on en un per odo de 2 min y se forma un polvo amarillo, que huele menos a lim on que la emulsi on misma. Si este polvo se calienta, entonces empieza a mostrarse pegajoso de inmediato y forma bolas de color gris nacarado. La ventaja del polvo fabricado de esta manera, si se compara con la emulsi on propiamente dicha, consiste en que puede procesarse con mayor facilidad y, sobre todo, puede dosicarse muy bien. La emulsi on utilizada hasta el presente no es estable y tiene que volver a agitarse, una y otra vez. Adem as, la emulsi on se seca con rapidez y pierde su aroma, si se deja en reposo en un recipiente abierto. En cambio, el polvo 8

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pr acticamente no pierde el aroma de lim on. Ejemplo 8:
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Aditivos para el hormig on Los aditivos del hormig on suelen ser sustancias muy viscosas, muy dif ciles de dosicar y que no pueden mezclarse de forma homog enea sobre todo con el cemento seco. Si los aditivos se a naden cuando el cemento acuoso est a reci en preparado, entonces se dispara de inmediato su efecto y el cemento tiene que gastarse en seguida. Los aditivos para el hormig on estudiados en el contexto del procedimiento de la presente invenci on son - Rheobuild 1000, un naftalenosulfonato (sal Na), SO4 -Na - Rheobuild 2000, un derivado de melamina de la f ormula siguiente: NH2 | C N | C C /\ // \ N NH2 NH2 en la que 1 o 2 -NH2 pueden cambiarse por -Cl o por - OH o por alquilo, - Rheobuild SV 87056, un compuesto policarboxilo basado en la sal Na de un a cido poliacr lico o en un pol mero mixto de esteres de acido acr lico y de acidos acr licos libres o sus sales Na, / N \\

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- Beckopox EH 623, un endurecedor aminoepoxi, as como - R utapox EH 4000, una resina epoxi. Todos los aditivos para hormig on-sustancias activas son marcas registradas y pueden adquirirse en la empresa Masterbuilders Technologies Europe AG, Ifangstrasse 11 de 8952 Schlieren (Suiza). Estos aditivos l quidos del hormig on pueden amasarse bien con el almid on seco, sin necesidad de hinchante adicional, como glicerina o aminoetanol. Adem as, la glicerina no puede utilizarse porque es incompatible con el hormig on. Al parecer, en los casos presentes la sustancia activa act ua incluso como hinchante del almid on. Despu es de m ax. 2 min., eventualmente con calentamiento, los l quidos han penetrado en el almid on, lo cual puede dar lugar en ocasiones a un desprendimiento de calor. Si se a nade como hinchante el aminopropanol o el etanol, entonces el hinchamiento debe iniciarse en fr o, paraque el almid on no se engrude, o bien hay que a nadir un aceite emulsionante, tal como se ha descrito en los ejemplos anteriores, relativos por ejemplo a la vitamina C. En la tabla II, que sigue, se representan las sustancias activas de los ejemplos 7 y 8, cuyo comportamiento de hinchamiento o de penetraci on en el almid on se estudia con m as detalle.

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TABLA II Tipo
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Hinchante p. almid on

Soluble en Proporc. aminoetanol gas mezcl.

Proceso

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aroma lim on s , s o-

s olo fr o (20C)

30-40 %

amasado l o

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en fr o Rheobuild 1000 amasado en caliente Rheobuild 2000

no

m ax. 30%

s , pero fr o

m ax. 30%

amasado en

20

caliente Rheobuild SV 87056 s ,

calentando ( 140C)

m ax. 30%

amasado en

caliente Beckopox EH 623

s , bien

20 %

amasado en

caliente R utapox EH 4000 caliente

20 %

amasado en

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Las sustancias activas descritas en los ejemplos de 1 a 8 son representativas de una lista casi ilimitada de sustancias activas que pueden encapsular o recubrirse con arreglo al procedimiento de la presente invenci on. El procedimiento de encapsulado y recubrimiento propiamente dicho puede modicarse en cualquier forma que se desee. Es esencial para el procedimiento de la presente invenci on el uso de almid on nativo, de un hinchante que hinche al almid on nativo por lo menos parcialmente, as como de un emulsionante, habida cuenta de que la sustancia activa tiene que ser humectable por la fase hinchante/almid on. Es perfectamente posible que la sustancia activa act ua incluso como hinchante. Con preferencia se utiliza adem as una sustancia oleosa.

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REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para el encapsulado o para el recubrimiento de una o de varias sustancias activas en una o con una sustancia soporte, caracterizado porque la sustancia soporte encapsulante o recubriente es una mezcla de almid on en lo esencial nativo y por lo menos un hinchante, capaz de hinchar al almid on por lo menos en parte, que se mezcla con la sustancia activa y con por lo menos un emulsionante antes del encapsulado o del recubrimiento. 2. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1, caracterizado porque el hinchante contiene por lo menos una sustancia cuyo par ametro de solubilidad sea mayor que 15 [cal1/2. cm3/2 ] (= 30.690 [J1/2 .m3/2 ]) y que, cuando se mezcla con el almid on, reduce su punto de fusi on de tal manera que la temperatura de fusi on del almid on junto con la sustancia se sit ue por debajo de la temperatura de descomposici on del almid on. 3. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1 o 2, caracterizado porque el hinchante junto con el almid on a temperaturas dentro del intervalo ligeramente por debajo del punto de fusi on de la mezcla presentan una presi on de vapor inferior a 1 bar. 4. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el hinchante est a formado en lo esencial por glicerina. 5. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el hinchante est a formado en lo fundamental por glicerina o por lo menos por un aminoalcohol de la f ormula siguiente:
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[NHxR3x]y en la que x = cero, 1 o2 por lo menos un R signica R1 OH, R2 OH y/o R3 OH,

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aticos o ciclo-alif aticos, pero no arom aticos, siendo R1 , R2 , R3 alif y siendo y = 1, 2, 3, ... 100 con un peso molecular <2000.

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6. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque en el caso de sustancias activas solubles en agua, en el momento de mezclar el almid on en lo esencial nativo con el hinchante del almid on se extrae humedad del almid on, por lo menos en forma parcial. 7. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el almid on, hinchado por lo menos en parte, contiene menos del 12 % en peso de agua en el momento de realizar el encapsulado o recubrimiento de la sustancia activa. 8. Procedimiento seg un la reivindicaci on 7, caracterizado porque el almid on, hinchado por lo menos en parte, est a en lo esencial libre de agua.

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9. Procedimiento seg un la reivindicaci on 1 o 2, caracterizado porque el hinchante es en lo esencial agua. 10. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la o las sustancias activas constituye o constituyen por lo menos en parte el hinchante del almid on o es o son solubles en el hinchante. 11. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque se utiliza del 0,1 al 4 % en peso de emulsionante, porcentajes referidos a la mezcla total.

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12. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque en el momento de mezclar el almid on hinchado con la sustancia activa se a nade adem as por lo menos una sustancia oleosa, que, en lo esencial, no puede formar una mezcla homog enea con el almid on, o bien que el aceite y el almid on hinchado forman dos fases separadas y las part culas de almid on hinchado est an recubiertas a t tulo individual por lo menos por una pel cula de aceite o bien est en dispersadas en la fase aceite. 13. Procedimiento seg un la reivindicaci on 12, caracterizado porque en el momento de mezclar el almid on hinchado con la sustancia activa se a nade hasta un 10 % en peso, con preferencia entre un 5 y 11

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un 10 % en peso de una sustancia oleosa, porcentajes referidos a la mezcla total, dicha sustancia oleosa no debe formar una mezcla homg enea con el almid on hinchado. 14. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el almid on nativo est a hinchado por lo menos en parte y est a mezclado con el hinchante, de tal manera que en lo esencial se conserve la estructura de los granos. 15. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque se a nade hasta un 60 % en peso, de preferencia entre un 30 y un 50 % en peso del hinchante.
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16. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque el hinchante se vuelve a quitar, por lo menos en parte, despu es del encapsulado o del recubrimiento. 17. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 11 a 16, caracterizado porque se utiliza del 1 al 2 % en peso de emulsionante, porcentaje referido a la mezcla total. 18. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende el mezclado en una m aquina, como pueda ser un mezclador, una amasadora o una extrusora, de una mezcla que consta de;
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- 20 a 60 % en peso de un hinchante para hinchar el almid on nativo, de preferencia de 30 a 50 % en peso; - de 0,1 a 4 % en peso de un emulsionante;

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- del 0 al 10 % en peso de una sustancia oleosa, y - el resto hasta 100 % de almid on nativo;

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con el n de generar un polvo en lo esencial homog eneo, que contiene a la sustancia activa encapsulada o recubierta. 19. Procedimiento seg un la reivindicaci on 18, caracterizado porque la mezcla se calienta en primer lugar a una temperatura, que est a situada por debajo de la temperatura de fusi on de la mezcla almid on/hinchante, despu es el almid on se hincha por lo menos parcialmente por acci on del hinchante, a continuaci on mediante agitaci on mec anica el almid on hinchado se recubre de sustancia activa o la absorbe por sorci on, habida cuenta de que el emulsionante y eventualmente el aceite provocan que, en lugar de una masa cohesionada, se forme un polvo en lo esencial homog eneo. 20. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque como emulsionante se elige por lo menos una de las sustancias siguientes: - lecitina, - un derivado poli( oxido de etileno) de un ester de sorbitano,

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- un derivado o xido de etileno del az ucar o de ester de az ucar, alcohol de az ucar y/o alcohol ester de az ucar. 21. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 12 a 20, caracterizado porque como sustancia oleosa se utiliza en lo esencial por lo menos un triglic erido. 22. Procedimiento seg un una de las reivindicaicones 1 a 21, caracterizado porque la dosicaci on de la sustancia soporte con la o con las sustancias activas se ajusta mediante la elecci on del tama no medio de grano del almid on nativo usado y/o mediante el grado de hinchamiento del almid on o mediante la proporci on entre almid on e hinchante dentro de la mezcla. 23. Procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el tama no medio de part cula de las sustancias activas encapsuladas se ajusta mediante la elecci on del tama no medio de grano del almid on nativo usado.

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24. Sustancia activa encapsulada o recubierta, caracterizada porque para su obtenci on, como sustancia soporte que encapsula o recubre, se utiliza una mezcla de almid on en lo esencial nativo y por lo menos un agente que hincha, aunque sea s olo en parte, al almid on, que se mezcla junto con la sustancia 12

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activa y por lo menos con un emulsionante con vistas al encapsulado o al recubrimiento. 25. Sustancia activa encapsulada o recubierta seg un la reivindicaci on 24, caracterizada porque dicha sustancia activa es una sustancia soluble en agua o miscible con agua, como por ejemplo una vitamina hidrosoluble o el a cido c trico. 26. Aplicaci on del procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 23 para el encapsulado o recubrimiento de principios activos farmac euticos y/o cosm eticos o para la fabricaci on de medicamentos o de indicaciones medicamentosas.
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27. Aplicaci on del procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 23 para el encapsulado o el recubrimiento de sustancias activas solubles en agua o miscibles con agua, como son en especial las vitaminas hidrosolubles y/o el a cido c trico.
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28. Aplicaci on del procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 23 para el encapsulado o recubrimiento de adhesivos, aromas, fragancias, detergentes, pesticidas, herbicidas, colorantes, aditivos para resinas sint eticas, aditivos para materiales de construcci on, aditivos para hormig on y/o reactivos para el recubrimiento de papeles de calco sin carb on. 29. Aplicaci on del procedimiento seg un una de las reivindicaciones 1 a 23 para el encapsulado o recubrimiento de l quidos muy viscosos y/o emulsiones, como aromas, aditivos para colorantes, aditivos para resinas sint eticas, aditivos para materiales de construcci on y aditivos para hormig on, en especial para mejorar su procesabilidad o su dosicaci on.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir an ning un efecto en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos y farmac euticos como tales. Esta informaci on no prejuzga que la patente est e o no inclu da en la mencionada reserva.

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