Herencia Atipica Upsjb - 2

30/08/2012
Facultad de Ciencias de la Salud EAP Medicina Humana
HERENCIA ATPICA
Prof. Martn Cruz
HERENCIA ATPICA
Grupo de enfermedades producidas por mutaciones gnicas y no siguen las leyes mendelianas de la herencia.
Herencia mitocondrial
Expansin de tripletes
Impronta genmica
Disoma uniparental
30/08/2012
HERENCIA MITOCONDRIAL
Organela caracterstica de clulas eucariontes. Se localiza en el citoplasma. Se observa en un nmero variable ( ~ 100/cel). Importante para la vida de la clula:
Produccin de ATP y de metabolitos intermedios.
Importante para la muerte de la clula:

Programada apoptosis ( destruccin celular controlada )
No programada necrosis ( debido a la prdida de energa )
Cromosoma mitocondrial
mtDNA Humano
Cromosoma circular. Aprox. 16,569 bp. 37 genes para la fosforilacin (produccin de energa). Sin intrones.
http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=MT/show/Genes
30/08/2012
Herencia
Conocida como herencia citoplasmtica. Se transmite de madres a hijos(as).
Cmo se produce la segregacin de los genes alterados?
Herencia
Madre con genes mitocondriales mutados
Hijo afectado
Hija afectada
Hija no afectada
Hija no afectada
Hijo afectado
Hija afectado
Segregacin de mitocondrias en las generaciones
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Hiptesis de aparicin
Caractersticas del genoma mitocondrial
En muchos individuos todas las copias del genoma mitocondrial son idnticas. HOMOPLASMIA
En individuos afectados, slo algunas copias del genoma mitocondrial contienen una mutacin. HETEROPLASMIA
mtDNA mutado
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Enfermedades mitocondriales
El defecto se produce en msculos, cerebro nervios; ya que so lugares de gran demanda de energa por parte de la clulas del cuerpo.
LHON (Neuropata ptica hereditaria de Lebers)

Prdida gradual de la visin en adultos jvenes. No todos los individuos de una familia que portan la mutacin desarrollarn la enfermedad (aprox. 50% varones y 10% de mujeres tendrn sntomas)
Genes involucrados en LHON
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Las enfermedades Mitocondriales son muy numerosas y diferentes, como: Diabetes mellitus Sndrome de Wolff-Parkinson-White Sndrome de Leigh Neuropata, ataxia, rinitis pigmentosa y ptosis (NARP) Encefalopata gastrointestinal mioneurognico (MNGIE)
Adems se sospecha que algunas enfermedades en parte, son causadas por disfuncin del mtDNA como: Diabetes mellitus, algunas formas de cncer, enfermedades cardiovasculares, acidosis lctica, miopatas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y Parkinson. Sntomas de anomalas mitocondriales Retardo del crecimiento. Prdida de coordinacin muscular. Problemas visuales o auditivos. Retardo mental. Enfermedades cardiacas, hepticas o renales.
Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en el genoma mitocondrial

Neuromuscular Oftalmoplegia externa Ptosis Sordera Neuropata Migraa Convulsiones Encefalomiopata Demencia Ataxia Retinopata pigmentaria Atrofia ptica Distonia Cardiaca Cardiomiopata hiperftrfica Bloqueo cardiaco Haematolgicas Anemia Sideroblstica Pancitopenia
Endocrino Diabetes Mellitus Hipogonadismo Infertilidad Gastrointestinal Disfagia Vomitos Pseudo-obstruccin Falla Pancretica Falla heptica
Psiquitricas Depresin Psicosis
Dermatological Lipomatosis Renal Aminoaciduria Disfuncin renal Sndrome de Fanconi
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EXPANSIN DE TRIPLETES
Son mutaciones dinmicas, que ocurren en secuencias de ADN repetitivo, se caracterizan por un tipo muy particular de mutacin: la variacin en el nmero de copias de tres nucletidos, que conduce finalmente a diversas enfermedades neurolgicas hereditarias. .
5 ATG TAA 3
CGGCGGCGG
Sndrome X Frgil
GAAGAAGAA
Ataxia de Friedreich
CAGCAGCAG
Huntington
CTGCTGCTG
Distrofia Miotnica
Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3

Autosmica dominante
Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos. Enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 30-50 aos. No existe por el momento tratamiento. Producto gnico alterado:
Huntingtina.
Mutacin: Expansin de la repeticin No afectados Penetrancia incompleta Afectados
CAG (Glutamina)
11-35 repeticiones. 36-38 repeticiones 39- 100 o mas copias
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El nmero de copias est relacionado con la edad de inicio de la enfermedad, a mas copias mas temprana es la aparicin. Se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la muerte neuronal prematura IV3 II3 IV2 Dx: 62 afectados I3
F: 45 Dx: 40
E: 27
Huntington y Herencia
100% ~90% ~75% ~50% ~25%
<24 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 >45
No afectados
HD
NORMAL
INESTABILIDAD MEITICA
PENETRANCIA INCOMPLETA
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
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Sndrome de X frgil (SXF)

Causa de retardo mental (RM) hereditario mas frecuente. Segunda causa de RM de origen gentico, siendo la primera el Sndrome de Down. Originado por la expansin del triplete CGG, que genera la inactivacin del gen FRM-1 con la consecuente prdida de la expresin de la protena FMRP. No se manifiesta de la misma manera en varones y mujeres. Existe un estado de premutacin. Incidencia: 1:4000 varones y 1:8000 mujeres.
Gentica del Sndrome

La actividad del gen FRM 1 est relacionada con la categora allica y con el grado de metilacin.
N de repeticiones CGG
Mutacin completa Premutacin Normal
5-50
PM
CGG ARNm Protena
50-200 >200
60
200
PM
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Transmisin
a XX XY b XX XY
XX
XY
XX
XY
c XX XY
Mujer normal XX (5 a 60 repeticiones) Varn normal XY (5 a 60 repeticiones) Mujer premutada XX (60 a 200 repeticiones) Varn premutado XY (60 a 200 repeticiones)
XX
XY
XX
XY
Mujer afectada XX (ms de 200 repeticiones) Varn afectado XY (ms de 200 repeticiones)
MOLAS HIDATIFORMES
XX
XX
XY
XY
XX
XY
46,XX
Ambos del complemento cromosmico haploide paterno
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IMPRONTA GENMICA
Expresin diferencial de genes dependiendo de su herencia parental.

Reprogramacin
METILACIONES
M
-CH3
en islas CpG
M M M AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA Presencia
Silenciamiento gnico
AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA
Ausencia
Activacin gnica
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ACETILACIONES
Ac Ac
G K T Q G
Ac
A N
F
Presencia
Activacin gnica
A N
F
Ausencia
Silenciamiento gnico
Esta reprogramacin se produce por cambios
epigenticos
Qu es la EPIGENTICA?
La EPIGENTICA estudia los cambios heredables de la funcin gnica que no son debidos a cambios en el ADN, y s a factores ambientales o externos.
Las alteraciones epigneticas se producen por:: PATRONES DE METILACIN son los ms estudiados y entendidos como marcadores de los fenmenos epigenticos sobre el ADN. Los GENES IMPRINTADOS son una minoria (0,1-1%) y DECIDEN QUE GENES DEBEN DE EXPRESARSE en el individuo y cuales no. PATRONES DE ACETILACIN, cambios en la estructura de las HISTONAS para dejar libre el ADN y sea expresado.
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Patologias asociadas a los defectos epigenticos
Sndromes de Angelman , Beckwick Wiedeman, Prader Willi , RusellSilver, McCune Albriht , Maternal and paternal UPD14 syndromes. (Lim D,
Human Reprod 2009)
Procesos oncolgicos: Retinoblastoma. (Somjate M y

col. Fertil Sretirl feb,2009)
SD Prader-Willi y Angelman
PWS: delecin proximal en el brazo largo del cromosoma 15. 50-60% de los pacientes tienen delecin de 15q11-13. En todos los casos la delecin proviene del padre. Angelman (AS): delecin en 15q11-13. De origen materno
15q11-13
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Impronta Genmica ( 15q )
mat
pat
Disoma Uniparental
Cmo se produce la DUP ?

1. Rescate trismico 2. Rescate monosmico 3. Fertilizacin de un gameto dismico con un nulismico
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Patologas asociadas a los defectos epigenticos

Retraso de Crecimiento Intrauterino,(Bowdin S , Human Reprod ,2007) Alteraciones cardiovasculares.
(Lie RT, Int J epidemiol,2005)
Alteraciones desarrollo cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)
Alteraciones placentarias.
.(Kaufmann P Biol Reprod 2003)
Prdidas gestacionales recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol,

2002)
Fenmenos de herencia no mendeliana como el MOSAICISMO Y LAS DISOMIAS UNIPARENTALES

.(Kerjean A, Hum Mol Genet, 2000,Kiefer , JC Dev dyn 2007)
gracias
15

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Importante para la muerte de la clula:

No programada necrosis ( debido a la prdida de energa )

Cmo se produce la segregacin de los genes alterados?

Madre con genes mitocondriales mutados

Segregacin de mitocondrias en las generaciones

Caractersticas del genoma mitocondrial

LHON (Neuropata ptica hereditaria de Lebers)

Genes involucrados en LHON

Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en el genoma mitocondrial

Psiquitricas Depresin Psicosis

Dermatological Lipomatosis Renal Aminoaciduria Disfuncin renal Sndrome de Fanconi

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3

Mutacin: Expansin de la repeticin No afectados Penetrancia incompleta Afectados

Sndrome de X frgil (SXF)

Gentica del Sndrome

Mutacin completa Premutacin Normal

CGG ARNm Protena

Ambos del complemento cromosmico haploide paterno

Expresin diferencial de genes dependiendo de su herencia parental.

M M M AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA Presencia

AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA

Esta reprogramacin se produce por cambios

Patologias asociadas a los defectos epigenticos

Procesos oncolgicos: Retinoblastoma. (Somjate M y

Impronta Genmica ( 15q )

Cmo se produce la DUP ?

Patologas asociadas a los defectos epigenticos

Alteraciones desarrollo cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)

Prdidas gestacionales recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol,

Fenmenos de herencia no mendeliana como el MOSAICISMO Y LAS DISOMIAS UNIPARENTALES

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