INFORME DE EVALUACIN DE MEDICAMENTOS PARA LA COMISIN DE FARMACIA Y TERAPUTICA Fecha: 27/05/10 Acta III/10 .

TERLIPRESINA HEMORRAGIA DIGESTIVA POR ROTURA DE VARICES GASTROESOFGICAS SNDROME HEPATORRENAL DE TIPO 1 1. SOLICITUD Solicitado por Dr. XXXX Servicio de Aparato Digestivo Justificacin de la solicitud: - La HDVE es una complicacin frecuente y grave de los pacientes con cirrosis e hipertensin portal con una mortalidad que se aproxima al 20% de los pacientes. La profilaxis con antibiticos y algunos procedimientos endoscpicos como la ligadura de bandas elsticas introducidos en los ltimos aos, junto a los frmacos vasoconstrictores disponibles, han ayudado a aumentar la supervivencia. De hecho, la prctica habitual y las diferentes guas teraputicas de las sociedades recomiendan la administracin de un vasoconstrictor siendo la terlipresina de primera eleccin, junto a la realizacin de tratamiento endoscpico, prefirindose la ligadura antes que la escleroterapia. - El SHR es una de las complicaciones ms graves de la cirrosis con ascitis. Consiste en una insuficiencia renal funcional que suele aparecer en pacientes con enfermedad heptica avanzada y se caracteriza por desarrollo de azoemia y oliguria. La terapia de eleccin en SHR es el transplante heptico, sin embargo los pacientes con SHR tipo1 tienen una esperanza de vida tan corta que necesitan de frmacos que prolonguen su vida hasta lograr dicho transplante. La terlipresina es actualmente el frmaco ms estudiado y ha demostrado ser eficaz en la retirada del SHR, preferentemente en combinacin con albmina. Fecha de recepcin de la solicitud: Febrero 2010 Autores/Revisores: Cristina Caldern Acedos Tipo de Informe: Original 2. DESCRIPCIN DEL FRMACO Nombre genrico: TERLIPRESINA Nombre comercial: GLYRESSIN VARIQUEL EFG (biosimilar) Laboratorio fabricante: FERRING S.A.U.; HOSPIRA Grupo teraputico: Vasopresina y anlogos Cdigo ATC: H01BA04 Presentacin: Caja con 5 viales disolvente y 5 viales de polvo blanco liofilizado. Va de administracin: Intravenosa Tipo de dispensacin: USO HOSPITALARIO Va de Registro: EMEA
Presentaciones y precio Forma farmacutica y dosis GLYPRESSIN 1 mg inyectable vial VARIQUEL EFG 1 mg inyectable vial Envase de unidades 5 5 ** Cdigo 656807 663839 Coste PVL 107,05 ( 74,94 PVL+IVA / unidad 111,332 ( unidad 22,27) 77,94 (unidad: 15,588 )

Oferta Variquel: Dto 4% (Precio final sin IVA: 71,94 , Precio final: 74,82 ) (unidad: 14,964)

3. ACCIN FARMACOLGICA COMPARADA 1.1. Mecanismo de accin La terlipresina disminuye la presin portal en los enfermos con hipertensin portal a consecuencia de una vasoconstriccin en el territorio esplcnico. Esto ocasiona una marcada reduccin del flujo sanguneo y la presin portal, as como un descenso del flujo sanguneo de las colaterales gastroesofgicas y de la presin de las varices esofgicas. Tambin es posible que terlipresina desempee un papel de compresin sobre el sistema de varices de la pared esofgica mediante la contraccin de las fibras musculares del esfago. El efecto teraputico de terlipresina en la reversin del SHR parece est mediado por la vasoconstriccin esplcnica, que aumenta el volumen plasmtico circulante y la perfusin renal en estos pacientes.

1.2. Farmacocintica Terlipresina es biolgicamente inactiva. Se comporta como una prohormona. En el organismo, debido a la accin de las peptidasas circulantes y titulares se escinden los radicales glicilo, situados en el extremo terminal del pptico, liberando la lisina-vasopresina, que es la hormona biolgicamente activa. El perfil farmacocintico intravenoso puede describirse utilizando un modelo bicompartimental. La concentracin plasmtica es mxima a los 5 minutos de la inyeccin. Las concentraciones estimadas de lisina-vasopresina aparecen inicialmente en el plasma a los 30 minutos de la administracin de terlipresina obtenindose un pico de concentracin entre los 60 y 120 minutos Se ha hallado que la semivida de eliminacin es de aproximadamente 40 minutos, el aclaramiento plasmtico es de aproximadamente 9 (ml/kg) x min y el volumen de distribucin aproximado es de 0,5 l/kg.. La eliminacin se produce a travs de la orina. 1.3. Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin Agencia Espaola del Medicamento (AEM) yAgencia Europea del Medicamento (EMEA) Tratamientos de urgencia de las hemorragias digestivas por rotura de varices esofagogstricas en espera de la aplicacin de un tratamiento especfico. (1997). - Tratamiento de urgencia del sndrome hepatorrenal de tipo I, definido segn el criterio del CIA (Club Internacional de Acitis) (2009) FDA: No aprobada. 1.4. Indicacin clnica solicitada Las formalmente aprobadas. 1.5. Posologa, forma de preparacin y administracin Hemorragia digestiva de varices esofgicas: Se recomienda una inyeccin intravenosa por bolus cada 4 horas ajustando la dosis por peso del paciente Peso < 50 k: 1 mg Peso entre 50 y 70 kg: 1,5 mg Peso > 70kg: 2 mg Sndrome hepatorrenal tipo 1: Se recomienda iniciar el tratamiento con 1 mg de terlipresina cada 6 horas durante al menos 2 das. Si tras 3 das de tratamiento la disminucin de creatinina srica es menor de un 30% con respecto al valor basal, deber valorarse el hecho de doblar la dosis a 2 mg cada 6 hroras. El tratamiento con terlipresina deber interrumpirse si no hay respuesta al tratamiento (definida como la disminucin de la creatinina srica en menos de un 30% al da 7 con respecto al valor basal) o en pacientes con respuesta completa (valores de creatinina srica por debajo de 1,5 mg/dl durante al menos dos das consecutivos). En los pacientes con respuesta incompleta (disminucin de la creatinina srica en al menos un 30% con respecto al valor basal pero sin alcanzar un valor por debajo de 1,5 mg/dl al da 7), el tratamiento con terlipresina podr mantenerse hasta un mximo de 14 das. La duracin habitual del tratamiento del sndrome hepatorrenal es de 7 das, y la duracin mxima recomendada es de 14 das. Ancianos: Terlipresina est contraindicada en pacientes mayores de 70 aos. Nios: No hay experiencia de utilizacin en nios, por lo que no se recomienda su uso en esta poblacin. Insuficiencia renal: Terlipresina est contraindicada en pacientes con insuficiencia renal crnica. Insuficiencia heptica: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia heptica. -

1.6. Caractersticas comparadas con otros medicamentos con la misma indicacin disponibles en el Hospital
Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares Nombre Presentacin Posologa Somatostatina Vial 3 mg Infusin continua de 250 o 500 mcg/h precedido de un bolus de 250 mcg durante 2-5 das. Infusin contnua, dosis de carga; menor supervivencia que terlipresina. No tiene indicacin en SHR. Octetrida Vial 1 mg Amp 50 mcg Amp 100 mcg 50 mcg/h en continua (1,2 mg en 24 h) Terlipresina Vial 1 mg infusin 1 mg- 2 mg (segn peso) cada 4 horas en bolus durante al menos 38 horas Administracin en bolus intravenoso. Indicada en el tratamiento del SHR.:

Caractersticas diferenciales

Infusin continua, efecto muy breve, 5 minutos. No tiene indicacin en SHR

4. EVALUACIN DE LA EFICACIA 1.7. Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada. HVGE - Escorsell A, Ruiz del Arbol L, et al. Multicenter randomized controlled trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute varicela bleeding: the TEST study. Hepatology.2000. Sep; 32 (3):471-76 - Villanueva C, Planella M et al. Hemodynamic effects of terlipressin and high somatostatin dose during acute variceal bleeding in nonresponders to the ususal somatostatin dose. Am J Gastroenterol. 2005 Mar; 100(3):624-30 REVISIN SISTEMTICA: Iannou GN et al: Systematic Review: terlipressin in acute oesophageal varesela haemorrhage. Aliment Pahrmacol Ther. 2003 Jam; 17(1):53-64 SHR Sanyal A, Boyer T et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type1 hepatorenal syndrome- Gastroenterology 2008 ; 134 :1360-1368 Ortega R, Gines P et al. Terlipressin therapy with and without albumin for patients with hepatorrenal syndrome: results of a prospective, nonrandomized study. Hepatology. 2002. =ct; 36 (4 pt1):941-8 Martn Llahi M et al. Terlipressin and albmina vs albina in patients with cirrosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008; 134:1352-1359.

REVISIN SISTEMTICA: Gluud LL, Kjaer MA et al. Terlipresina para el sndrome hepatorrenal. Revisin traducida. Cochrane 2008 1.7.1. Resultados de los ensayos clnicos.

Referencia:Escorsell A, 2000 N pacientes: 221 pacientes 0,9% de prdidas Duracin del estudio: 2 aos Ensayo aleatorizado, controlado. Tratamiento grupo activo: Terlipresina 2 mg/4h iv mximo 48 h y despus de alcanzar el control de la hemorragia. Tratamiento grupo control: Escleroterapia de urgencia El xito de la terapia se valor como la obtencin del sangrado durante 24 horas continuadas dentro de las primeras 48 horas desde el inicio del tratamiento farmacolgico. Criterios de inclusin:: cirrosis diagnosticada clnica y/o histolgicamente admitidos en urgencias por hematemesis y/o melenas con evidencia clnica de sangrado durante las 24 horas previas, hemorragia por varices esofgicas probada endoscpicamente, edad entre 18 y 70 aos, no uso previo de terlipresina o terapia endoscpica Criterios de exclusin: hemorragia de varices gstricas, sangrado gastrointestinal concomitante por otros motivos,, ttos endoscpicos previos, historia de enfermedad cardiovascular grave como IAM previo, bloqueo atrioventricuar, fallo cardiaco. Hipertensin arterial (si PAS > 180 mmHg, o PAD > 100 mg/Hg. Anlisis por ITT

Autor Ao Escorsell, 2000

Pauta del tratamiento Terlipresina 2mg/4h iv max. 48 h y despes de alcanzar el control de la hemorragia 1 mg/4 h (n= 105) Terlipresina 2 mg iv (n= 22) Somatostatina 500 mcg/h Metaanlisis Uso de terlipresina vs pauta control

Pauta control

del

Variable principal de resultado Control inicial de la hemorragia Ausencia de resangrado Supervivencia Reduccin del gradiente de presin venosa hepatica (HVPG) Reduccin significativa de la mortalidad Eficacia Seguridad % de mejora de la funcin renal Supervivencia (180 d) Creatina srica < 1,5 mg/dL Reversin del SHR Supervivencia (180 d) Reversin del SHR

Escleroterapia de urgencia, (n=114) Somatostatina 250 mcg/h

Resultado grupo tratamiento 67% 57% ns Reduccin de HVPG> 20% en 36% pacientes

Resultado grupo control 68% 56%

Diferencia absoluta de riesgo/Riesgo relativo OR: 63,95% IC95% (0,26 -1,49) P= 0.62

Complicaciones/ Reacciones adversas Terlipresina 24 episodios Escleroterapia 44 episodios No se reflejan

Villanueva, 2005

ns Reduccin HVPG> 20% en 5% de pacientes

Ambas redujeron HVPG P<0,01 Terlipresina

Iannou, 2003 Revisin sistemtica

Matn Llah, 2008 Sanyal, 2008

Terlipresina (1-2 mg/4h) + albmina (1g/kg seguido de 20-40 g/da) N= 23 Terlipresina 1 mg/ 6h + albmina n=56 Terlipresina + Albmina (1kg/kg seguido de 20-40 g/da) N=13 Metanalisis Uso de terlipresina vs pauta control

Placebo Escleroterapia Taponamiento con baln Somatostatina Vasopresina Albmina n=23 Placebo albmina N=56 +

Reduccin significativa de la mortalidad con terlipresina vs pauta de control 43,5% 27% 25% 33,9% 42,9% Duracin 6,3 d 77%

RR 0,66 IC95% (0,49 0,88) Reduccin mortalidad 34% 8,7% 19% 12% 12,5 % 37,5% Duracin 5,8 d 25% P=0,17 P=0,7 P=0,093 P= 0,008 P=0,839 P=0,03

No hubo diferencias significativas entre terlipresina y los otros grupos control. No hubo diferencias significativas. Similar a placebo

Ortega, 2002

Terlipresina (0,5 a 2 mg/ 4 h) N=8

Similar a placebo

Gluud, 2006 Revisin sistemtica

Placebo, Mortalidad 20% 65% Ninguna Funcin renal intervencin octretida La terlipresina es una opcin teraputica eficaz en caso de no disponer de endoscopistas disponibles

34% (DR -0,34 , IC95%: -0,56 a -0,12)

Cefalea, dolor abdominal, arritmia cardaca e hipertensin.

1.7.2. HVGE.

Evaluacin de la validez y de la utilidad practica de los resultados*

Escorsell, 2000. Este estudio pretenda demostrar la eficacia de la terlipresina frente a escleroterapia en hemorragia aguda por varices esofgicas. Los autores concluyen que terlipresina y escleroterapia son altamente efectivos en el control del sangrado por varices esofgicas y en la prevencin de posibles recidivas. Ambos tratamientos son seguros, si bien terlipresina es mejor tolerado. Villanueva, 2005. El objetivo del estudio pretenda reducir el gradiente de presin de la vena heptica (HVPG) comparando tres grupos de tratamiento, dosis normal de somatostatina como grupo control, dosis doble de somatostatina y dosis usual de terlipresina. En pacientes no respondedores a la dosis usual de somatostatina, se ha comprobado que dosis normales de terlipresina y altas dosis de somatostatina disminuyen significativamente el HVPG e incremente la respuesta a los efectos hemodinmicas. Los efectos fueron mayores con terlipresina al reducir en ms de un 20% el HVPG. Sndrome hepatorrenal. Matn Llah, 2008. En este ensayo la combinacin de terlipresina ms albmina mejor la funcin renal y la probabilidad de supervivencia respecto a los pacientes tratados slo con albmina en pacientes con cirrosis y sndrome hepatorrenal tipo 1. Sanyal, 2008 El objetivo del estudio era evaluar la eficacia y seguridad de terlipresina. Terlipresina fue estadsticamente superior a placebo en la retirada del SHR. Terlipresina mejoraba la funcin renal ya que en 14 das se consegua una reduccin de la creatinina de 0,7 mg/dL. Ortega, 2002 Los autores concluyen que la respuesta completa al tratamiento se asocia a una mejora de la supervivencia. Terlipresina parece que revierte el SHR tipo 1 en una alta proporcin de pacientes. 1.8. Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones Ioannou GN et al. Systematic review: terlipressin in acute oesophageal variaceal haemorrhage. Aliment Pharmacol ther.2003;17: 63-54. Terlipresina resulta ser un medicamento seguro y efectivo en el tratamiento de la HDVE en adyuvancia o no con escleroterapia. Terlipresina reduce la mortalidad comparado con placebo y es el nico agente farmacolgico que lo ha demostrado.
Resultados principales Se identificaron 20 estudios para todos los grupos de comparacin, los que involucraron a 1609 pacientes. Hubo siete estudios (con 443 pacientes) que compararon la terlipresina con placebo, cinco de los cuales se consideraron estudios de alta calidad, segn la escala de Jadad. El metanlisis indica que la terlipresina se asoci con una reduccin estadsticamente significativa en cuanto a la mortalidad por todas las causas, comparada con el placebo (riesgo relativo 0,66; intervalo de confianza del 95%: 0,49 a 0,88). Se identificaron tres estudios (con 302 pacientes) que compararon terlipresina con somatostatina, dos de los cuales fueron estudios de alta calidad; slo se identific un estudio de alta calidad (219 pacientes) que compar terlipresina con tratamiento endoscpico. De acuerdo con el poder limitado proporcionado por estos pequeos nmeros de pacientes, no se demostraron diferencias estadsticamente significativas entre la terlipresina y la somatostatina o el tratamiento endoscpico en los resultados. Para los grupos de comparacin restantes (terlipresina versus taponamiento del baln, terlipresina versus octreotida y terlipresina versus vasopresina), slo se identificaron estudios pequeos de baja calidad y no se demostraron diferencias en cuanto a los resultados principales. No hubo diferencias significativas entre el grupo de terlipresina y cualquiera de los grupos de comparacin, en cuanto al nmero de eventos adversos que causaron muerte o retiro de la medicacin. Conclusiones de los autores De acuerdo con el 34% de reduccin del riesgo relativo de la mortalidad, la terlipresina debe considerarse efectiva en el tratamiento de la hemorragia aguda de las vrices. An ms, como los estudios nicos o los metanlisis no han demostrado que otro agente vasoactivo reduzca la mortalidad, es posible que la terlipresina sea el agente vasoactivo preferido en la hemorragia aguda de las vrices.

03 Terlipresina versus tratamiento endoscpico Medida de resultado 01 Mortalidad 02 Nmero con fracaso inicial de la hemostasia 03 Nmero con nuevas hemorragias N de estudios 1 1 1 N de participantes 219 219 219 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 1.64 [0.85, 3.15] 1.11 [0.56, 2.19] 0.96 [0.52, 1.78]

04 Terlipresina versus octreotida Medida de resultado 01 Mortalidad 02 Nmero con fracaso inicial de la hemostasia 03 Nmero con nuevas hemorragias 06 Eventos adversos fatales 07 Eventos adversos que provocan la retiro del tratamiento N de estudios 3 3 2 3 3 N de participantes 203 203 147 203 203 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 1.24 [0.60, 2.57] 1.97 [1.08, 3.59] 0.46 [0.19, 1.10] 8.35 [0.16, 423.45] 8.35 [0.16, 423.45]

05 Terlipresina versus somatostatina Medida de resultado 01 Mortalidad 02 Nmero con fracaso inicial de la hemostasia 03 Nmero con nuevas hemorragias 08 Eventos adversos que provocan la retiro del tratamiento N de estudios 3 3 3 3 N de participantes 302 302 302 302 Mtodo estadstico Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Odds-Ratio de Peto IC del 95% Tamao del efecto 0.94 [0.54, 1.65] 1.06 [0.61, 1.85] 1.27 [0.74, 2.19] 7.48 [0.15, 377.12]

.Gluud LL at al. Terlipresina en el Sndrome Hepatorrenal. Rev. Cochrane.2006 Evidencia prometedora, pero no definitiva sobre la terlipresina para el sndrome hepatorrenal : La presente revisin indica que la terlipresina puede reducir la mortalidad y mejorar la funcin renal en el sndrome hepatorrenal. Varias co-intervenciones que incluyen albmina y plasma fresco congelado pueden ser importantes para lograr estos efectos. Sin embargo, debido al pequeo tamao de la muestra y al riesgo del sesgo en los ensayos incluidos, no es posible recomendar tratamientos. Antes de que se puedan establecer las conclusiones definitivas, se necesitan ensayos aleatorios ms amplios con control de sesgos adecuado.
Resultados principales: Las bsquedas iniciales identificaron 645 referencias potencialmente pertinentes. Fueron elegibles para su inclusin seis ensayos aleatorios. Tres ensayos estn an en curso. Tres ensayos con un total de 51 pacientes evaluaron la terlipresina en dosis de 1 mg dos veces al da durante dos a 15 das. Las cointervenciones incluan albmina, plasma fresco congelado y cimetidina 800 mg por da. Un ensayo inform sobre el control de sesgos adecuado, evaluado mediante asignacin al azar y cegamiento. Todos los ensayos informaron la mortalidad. La terlipresina redujo las tasas de mortalidad en 34% (DR -0,34; IC del 95%: -0,56 a -0,12). La tasa de mortalidad del grupo control fue 65%. La terlipresina mejor la funcin renal evaluada por la depuracin de creatinina (DMP 21 ml/min.; IC del 95%: 17 a 26), la creatinina srica (DMP -219 micromol/l; IC del 95%: -244 a -194) y la diuresis (DMP 707 ml/da; IC del 95%: -212 a 1 625). Los eventos adversos incluyeron cefalea, dolor abdominal, arritmia cardaca e hipertensin.

Conclusiones de los revisores: Se necesitan pruebas adicionales de terlipresina para el sndrome hepatorrenal antes de que puedan hacerse recomendaciones fiables de tratamiento. Falta establecer la dosis y la duracin del tratamiento, y la influencia de las co-intervenciones.

1.9. Evaluacin de fuentes secundarias. El documento de consenso de Bosch J, et al (2005) demuestra que terlipresina por su evidencia clnica y hemodinmica (Gr:A) se considera el frmaco vasoactivo de primera eleccin en el tratamiento de la hemorragia digestiva por varices gastroesofgicas (HDVEG), con una eficacia hemosttica del 80%, siendo adems, el nico que ha demostrado un incremento en la supervivencia de estos pacientes. Dentro de los frmacos vasoactivos de eleccin APRA el tratamiento de la HDVEG el documento de consenso recomienda: 1 Terlipresina (Gr:A) y 2 Somatostatina (Gr:B). Ambos frmacos deben administrarse durante un perodo mnimo de 48 horas (Gr:A), que puede extenderse hasta los 5 das para prevenir la recidiva hemorrgica precoz (Gr:C).
GRADO DE RECOMENDACIN A B C D NIVEL DE EVIDENCIA Estudios de nivel 1 (meta-anlisis, estudios controlados aleatorizados) Estudios de nivel 2-3 (Estudios de cohortes y caso-control), o extrapolacin de estudios de nivel 1 Estudios de nivel 4 (series de casos), o extrapolacin de estudios de nivel 2-3 Estudios de nivel 5 (opinin de expertos), o estudios no concluyentes de cualquier nivel.

5. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD 1.10. Descripcin de los efectos secundarios ms significativos (por su frecuencia o gravedad) Efectos adversos descritos en los ensayos (frecuencia 1-10%): palidez, hipertensin arterial, dolor abdominal, nauseas, diarrea, dolor de cabeza. La mayora secundarios a los efectos vasoconstrictores del medicamento. La reaccin adversa comunicada ms frecuentemente fue bradicardia (0,4%). Durante los ensayos clnicos tambin se ha notificado riesgo de padecer eventos cardiovasculares como isquemia miocrdica, prolongacin del intervalo QT, arritmias tipo Torsades de Pointes, sobrecarga circulatoria, isquemia intestinal o necrosis cutnea. En la mayora de estos casos los pacientes tenan factores predisponentes. El efecto antidiurtico del frmaco puede provocar hiponatremia, a menos que se controle el equilibrio de lquidos. 1.11. * Precauciones La inyeccin debe ser administrada exclusivamente por va intravenosa para evitar la necrosis local que puede producirse por extravasacin del producto. Terlipresina debe ser utilizada con gran precaucin en pacientes con hipertensin, arritmias, enfermedad vascular cerebral, coronaria o perifrica o insuficiencia cardiaca. En el caso del tratamiento delSHR, habr que descartar otras causas de insuficiencia renal aguda, y que esta insuficiencia renal no responde a una reposicin apropiada de lquidos ni a la suspensin del tratamiento diurtico si lo hubiere. Eventos cardiovasculares: Los pacientes con SHR tratados con terlipresina presentan un riesgo aumentado de padecer efectos adversos cardiovasculares. Se debe extremar la precaucin en el uso de terlipresina en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca o isquemia intestinal. Torsade de pointes: Durante ensayos clnicos y experiencia post-comercializacin se han notificado varios casos de prolongacin del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo torsade de pointes. En la mayora de los casos, los pacientes tenan factores predisponentes, tales como prolongacin basal del intervalo QT, alteraciones electrolticas (hipopotasemia e hipomagnesemia) o medicaciones concomitantes con efecto sobre la prolongacin del QT. Por Precauciones de empleo en casos especiales

lo tanto, se debe extremar la precaucin en el uso de terlipresina en pacientes con estas caractersticas. Necrosis cutnea: Durante la experiencia post-comercializacin se han notificado varios casos de isquemia y necrosis cutnea sin relacin con el lugar de inyeccin. Los pacientes con hipertensin venosa perifrica u obesidad mrbida parecen tener una mayor tendencia a presentar esta reaccin, por lo que sedebe extremar la precaucin al administrar terlipresina en este tipo de paciente Embarazo y lactancia: El tratamiento con terlipresina durante el embarazo est contraindicado. La terlipresina provoca contracciones uterinas, aumento de la presin intrauterina y descenso del flujo sanguneo en el tero. No existe suficiente informacin sobre el paso de terlipresina a la leche materna, por lo que no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia (se considera improbable la lactancia natural debido a las condiciones fsicas de la paciente).

* Contraindicaciones. Hipersensibilidad a la terlipresina o a alguno de los excipientes. Embarazo. Shock sptico. Insuficiencia renal crnica. Asma, insuficiencia respiratoria. Pacientes de ms de 70 aos.

* Interacciones La terlipresina aumenta el efecto hipotensor de los b-bloqueantes no selectivos sobre la vena porta.. El tratamiento concomitante con frmacos conocidos por inducir bradicardia (ej. propofol, sufentanil) puede provocar bradicardia aguda. Terlipresina puede inducir arritmias ventriculares incluyendo torsade de pointes. Por lo tanto, se debe extremar la precaucin en el uso de terlipresina en pacientes con medicaciones concomitantes que puedan prolongar el intervalo QT, tales como los antiarrtmicos de clase IA y III, eritromicina, ciertos antihistamnicos y antidepresivos tricclicos o medicaciones que puedan provocar hipopotasemia o hipomagnesemia (ej.: algunos diurticos). 6. EVALUACIN ECONMICA 1.12. Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Comparacin con la terapia de referencia a dosis usuales.
Coste del tratamiento y comparacin con la terapia de referencia Medicamento Precio Posologa Coste/da unitario (PVL) Terlipresina 1 mg vial 22,27 (una vez recontituido es estable 12 h en nevera) Biosimilar 15,588 1 mg/ 4 h 1,5 mg/4 h 2 mg/4 h En SHR: 1 mg/ 6h 133,62 (93,53) 200,43 (140,29 ) 267,2 (187,06 ) Coste tratamiento completo (o ao) 2 das de tratamiento: 267,2 ( 187,06) 400,86 (280,58) 534,04 (374,12 ) Hasta 5 das de tto: 668,1 (457,65 ) 1002,15 (701,45) 1336,2 ( 935,3 ) SHR: Dur tto 7-14 das. 623,56 (436,45) 1247,12(872,9) 2 das 11,923,8 (118,14 -236,28) 5 das 35,40 70,8 ( 119 238) 2 das 68,51 5 das 171,29 Diferencia vs ms barato Vs somatostatina:

89,08 ( 62,35 ) 5,95 59,07 11,9 23,8 34,257

Vs octetrido:

Somatostatina 3 mg Octeotrida 1 mg, 100 mcg

5,9481 (pm) 59,067 (PVL) 31,148 3,109

250 mcg/h (6 mg) Dosis alta 500 mgc/h (12 mg) 50 mcg/h (1200 mcg)

Coste incremental respecto a la terapia de referencia: Considerando 5 das de tratamiento 2 mg/4h o 2 das de tratamiento -Frente a somatostatina: 935,3 70,8 = + 864,5 374,12 -70,8 = + 303,32 -Frente a octreotido: 935,3 -171,29 = + 764,01 374,12 -171,29 = + 202,83 1.13. Estimacin del nmero de pacientes / ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Segn el peticionario 50 -60 pacientes contando con todos los servicios y urgencias. Segn nuestra bsqueda son unos 30 pacientes con un tratamiento de 5 das de media. Coste anual adicional para el hospital (30 pacientes): 5.611,8 (2 das 1 mg/4h) 12.626,1 ( 1,5 mg/4 h 3 das) 28.059 (2 mg/4 h 5 das) Octretido 1, 2 mg/24 h en perfusin durante 5 das (media) x 30 pacientes: 5.138,7 Somatostatina 6-12 mg/24 h en perfusin durante 5 das (media) x30 pacientes 1062 -2.124 Frente al uso de somatostatina, terlipresina supone un aumento del coste en 25.935 Frente al uso de octretido, terlipresina supone un aumento del coste en 22.920,3 El tto con terlipresina es tan eficaz como la escleroterapia. Cada paciente se hace gastroscopia. (DIAG, ESCLEROTERAPIA Y/O COLOCACIN BANDAS ELSTICAS). 7. CONCLUSIONES 1.14. Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta.

Eficacia: Terlipresina es el nico frmaco que ha demostrado una disminucin significativa de la tasa de mortalidad en hemorragia por rotura de varices esofgicas. La terlipresina es el frmaco del que se dispone de una evidencia clnica y hemodinmica ms slida, con una eficacia hemostsica relativamente uniforme entre los diferentes estudios del 80% a las 24 horas y alrededor del 70% a los 5 das, y con el que incluso se ha demostrado un incremento de la supervivencia (reduccin de la mortalidad asociada al episodio hemorrgico del 34%) (Esto no se ha demostrado claramente para ningn otro frmaco). La eficacia hemostsica de la somatostatina como agente nico se sustenta en los ensayos controlados que la han comparado con otras formas de tratamiento activo y que la cifran en un 60-80%. En relacin con la octretida, los ensayos controlados demuestran que su eficacia hemosttica slo supera a la del placebo cuando se administra como adyuvante de la terapia endoscpica, pero no cuando se utiliza como agente nico.

El tratamiento de eleccin para pacientes con SHR es el transplante heptico. Respecto al SHR de tipo 1, terlipresina es el nico medicamento en Espaa, con indicacin en esa patologa. Terlipresina ha demostrado se un frmaco eficaz y seguro en el tratamiento del SHR mejorando la funcin renal en un 58% de los pacientes y con una tasa de supervivencia durante el primer mes del 40% estabilizando al paciente hasta el transplante. Seguridad: Terlipresina es un potente vasoconstrictor que no debe utilizarse en pacientes con patologa isqumica o cardiovascular severa. Si se tienen en cuenta estas precauciones su perfil de seguridad es elevado. Los efectos adversos ms frecuentes son dolor abdominal, nauseas, bradicardia, e hipertensin; stos suelen ser moderados y muy raramente requieren detener el tratamiento. Respecto a la indicacin en HVGE no existen diferencias significativas en cuanto a la seguridad entre somatostatina y terlipresina. En la indicacin de SHR de tipo 1, terlipresina es el vasoconstrictor ms estudiado. Tiene una baja incidencia de efectos adversos y segn la revisin cochrane terelipresina se asoci a

eventos adversos no graves como cefalea, dolor abdominal, arritmia cardiaca e hipertensin Coste: El coste es superior al de las alternativas disponibles. La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: INCLUIR EN GUA para las dos indicaciones, ya que en HDVE es 1 eleccin y en SHR es la nica alternativa farmacolgica. 1.15. Lugar en la teraputica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicacin de los datos y conclusiones al hospital. Lugar en teraputica: 1 eleccin de tratamiento farmacolgico para HDVE, salvo en pacientes mayores de 70 aos y con antecedentes de patologa isqumica o cardiovascular severa. nico tratamiento farmacolgico indicado en sndrome hepatorrenal. Indicaciones para las que se aprueba. - Tratamiento de urgencia de las hemorragias digestivas por rotura de varices esofagogstricas en espera de la aplicacin de un tratamiento especfico. (como 1 eleccin) - Tratamiento de urgencia del sndrome hepatorrenal de tipo I. Condiciones de uso: dispensacin por dosis unitaria. En UCI y Urgencias en dispensador semiautomtico. 1.16. Indicaciones y servicios aprobados Digestivo, medicina interna, UCI y Urgencias. 1.17. Especificar si la inclusin del frmaco va acompaada con la propuesta de retirada de algn otro frmaco. No se retira ningn frmaco. 1.18. Especificar si se produce algn cambio en el protocolo de intercambio teraputico. No se produce ningn cambio. Acuerdo de la Comisin de Farmacia D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones especficas. (Ver apartado 7.2)

8. BIBLIOGRAFA
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Presentado en Comisin de Farmacia y Teraputica con fecha 27-05-10: Acta: III/10 RESULTADO: Propuesta aceptada Propuesta no aceptada Autorizacin adquisicin nuevo medicamento. V B Direccin Mdica:

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Fecha:

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HVGE La HVGE es una urgencia mdica que requiere atencin inmediata en hospitales con disponibilidad de realizar endoscopia urgente y dotados de unidad de cuidados intensivos.La mejora del tratamiento de la HVGE ha reducido la mortalidad de esta complicacin desde un 40% a principios de los aos ochenta a una 15-20% en la actualidad. La HVGE cesa espontneamente en el 40-50% de los pacientes. La recidiva hemorrgica es uno de los hechos ms caractersticos del curso de esta entidad con una frecuencia que alcanza el 30-40% en las primeras 6 semanas. El mayor riesgo se observa en los primeros 5 das, en los que acontece el 40% de los episodios de resangrado. Un 58% de las hemorragias son de carcter exanguinante e incontrolado y causan la muerte inmediata del paciente. Abordaje general de la hemorragia por varices: La reposicin de la volemia debe ser cuidadosa utilizando expansores plasmticos para mantener la estabilidad hemodinmica. La trasfusin de CH debe utilizarse para mantener el hematocrito alrededor del 24% o la Hb de 8 g/dl (GR:B) Todo paciente cirrtico con HD debe recibir atb de amplio espectro. (GR:A) pref. Por va parenteral, especialmente en pac. Con IHep avanzada (GR:A) durante 1 mnimo de 5 das (GR:D). El tto estndar recomendado incluye la adm temprana de fcos vasoactivos, incluso antes de realizar la endoscopia (GR:A) y la aplicacin de terapia endoscpica (escleroterapia?) durante la endoscopia diagnstica (GR:B). En pacientes estable sin hemorragia activa en la endoscopia diagnstica, el tto endoscpico puede demorarse hasta que pueda llevarse a cabo en horario laboral normal por endoscopistas expertos.(GR:D)

FRMACOS VASOACTIVOS en la HVGE Los fcos vasoactivos de 1 eleccin son: 1. Terlipresina (GR:A) y bolos de 2 mg/ 4 h 2. Somatostatina (GR:B) 250 mcg/h o 500 mcg/h Ambos deben de administrarse durante un periodo mnimo de 48 horas (GR:A), que puede extenderse hasta los 5 das para prevenir la recidiva hemorrgica temprana (GR:C). Los anlogos de somatostatina como la octetrida, se han utilizado, si bien la evidencia sobre sus efectos hemodinmicas y clnicos es menos consistente. SNDROME HEPATORRENAL CRITERIOS MAYORES: - Hepatitis aguda o crnica con insuficiencia heptica avanzada e hipertensin portal - Filtrado glomerular bajo, estimado por una creatinina srica 1,5 mg/dl (130 mol/l) o aclaracin de creatinina de 24 h < 40 ml/min - Ausencia de shock, infeccin bacteriana activa y tratamiento actual o reciente con frmacos nefrotxicos - Ausencia de prdidas de lquidos por va gastrointestinal (vmitos repetidos o diarrea intensa) o renal (prdida de peso superior a 500 g/da durante varios das en pacientes con ascitis sin edemas perifricos o superior a 1000g/da en pacientes con edemas perifricos - Ausencia de mejora de la funcin renal despus de la retirada del tratamiento diurtico y expansin del volumen plasmtico con 1,5 litros de solucin salina isotnica - Proteinuria < 500 mg/min - Ausencia de signos ecogrficos sugestivos de enf. renal crnica o uropata obstructiva CRITERIOS MENORES: Diuresis < 500 ml/min Sodio urinario < 10 mEq/l Osmolaridad urinaria > Osmolaridad plasmtica Hemates < 50/campo Concentracin srica de sodio < 130 mEq/l

TERLIPRESINA: 0,5-1 mg/4h IV DIRECTA (Una vez reconstituida es estable 12h en nevera) INFUSIN CONTINUA DE ALBMINA: SI NO (Dosis: 1g/kg el primer da y 20g-40g el segundo da y sucesivos)