Malformaciones congnitas en hijos de madres con diabetes gestacional

Congenital malformations among offspring of diabetic women

Hay

dos hechos demostrados en la literatura mdica que se refieren a diabetes y embarazo, que 0,2% a 0,3% de los embarazos tienen diabetes mellitus (DM) preexistente, mientras que 1% a 5% de los embarazos se complican con diabetes gestacional (DG). Tambin se ha demostrado que la prevalencia de defectos congnitos al nacimiento, en madres diabticas, se estima entre 8% y 10%, mientras que en la poblacin general esta cifra es alrededor de 3% 1. El ECLAMC (Estudio Colaborativo Latino Americano de Malformaciones Congnitas), en una revisin de ms de 4 millones de nacimientos entre 1967 y 1997, encontr que el antecedente de diabetes materna, de cualquier tipo, en el primer trimestre del embarazo de mujeres que haban tenido un hijo malformado, estaba en 6 por 100 de ellos2. Los factores teratognicos relacionados con la embriopata diabtica son muchos: insulina, hiperglicemia, cuerpos cetnicos, alteraciones de la gliclisis, dficit de cido araquidnico, inhibicin de la somatomedina3. Los riesgos que presentan los hijos de madres diabticas al nacimiento son varios, destacando alteraciones del crecimiento fetal intrauterino (40%), hipoglicemia (20%), prematurez (15%), asfixia (15%), enfermedad de membrana hialina (15%), malformaciones congnitas (MC) (5 a 12%) y trastornos metablicos como hipocalcemia, hipomagnesemia e hiperbilirrubinemia3. Las malformaciones mayores siguen siendo la gran causa de mortalidad y de morbilidad grave en hijos de mujeres con diabetes pregestacional de tipo 1 y 2, adems de altas tasas de abortos espontneos en el perodo embrionario4. Se ha avanzado mucho en el conocimiento de la diabetes y del manejo de la mujer diabtica embarazada. Sin embargo, los resultados para evitar los problemas del hijo parecen no haber disminuido. Se define diabetes gestacional como cualquier grado de intolerancia a la glucosa, que haya comenzado o se haya reconocido por primera vez durante el embarazo, independientemente de que persistan o no despus de la gestacin. Las mujeres con diabetes gestacional corren mayor riesgo de sufrir diabetes, generalmente tipo 2, despus del embarazo. La obesidad y otros factores promotores de la resistencia a la insulina aumentan el riesgo de diabetes de tipo 2. Se ha visto tambin, que los hijos de madres con diabetes gestacional corren mayor riesgo de obesidad y diabetes en la adolescencia y en la edad adulta4. En la actualidad, la literatura mdica ha sostenido el concepto de que los embarazos complicados con diabetes gestacional tienen el mismo riesgo para malformaciones fetales que las mujeres no diabticas. Schaefer et al4 han comunicado una incidencia aumentada de anomalas, habitualmente asociadas con diabetes tipo 1, en mujeres ya sea diabticas gestacionales o diabetes tipo 2. Las anomalas estaban asociadas con hiperglicemias en ayuno y valores elevados de hemoglobina glicosilada y puede corresponder a mujeres con diabetes mellitus (DM) pregestacionales tipo 2 no diagnosticadas4.

La asociacin de DM materna con anomalas congnitas es bien conocida, especialmente las mayores de los sistemas cardiovascular, nervioso central (SNC), genitourinario y esqueltico. Los estudios tambin muestran que los hijos de mujeres con DG, especialmente aquellas con hiperglicemia en ayunas, tienden a tener tasas ms altas de MC5. Los hijos de madres con DG o pregestacional, asociado a una hiperglicemia en ayunas (mayor de 105 mg/dl), tienen un riesgo tres a cuatro veces mayor de malformaciones. En la DG con buen control metablico la tasa de MC no difiere de la de la poblacin no diabtica6. El diagnstico de DG ha sido asociado a un aumento en la prevalencia de MC, sin embargo, las pacientes con DG pueden representar un grupo de diabticas tipo 2 que ha presentado hiperglicemia durante la organognesis. Este riesgo puede ser sustancialmente disminuido con un control de glicemia en ayunas preconcepcional y durante el embarazo6.

Objetivos
El objetivo principal de este trabajo es determinar la prevalencia, al nacimiento, de malformaciones congnitas en los hijos de las madres diabticas en forma global, y separado por tipo de diabetes (DG y DM preconcepcional) y compararlas con la tasa de malformaciones congnitas de los hijos de madres no diabticas. Determinar el tipo de malformaciones que presentan cada una de ellas, tanto las anomalas mayores como menores. Estudiar cmo se comportan algunos factores epidemiolgicos, como edad materna, peso de nacimiento, sexo, antecedentes de otros malformados en la familia, mortinatos y de abortos previos.

Pacientes y Mtodo
La maternidad del Hospital Clnico de la Universidad de Chile (HCUCH) es integrante del ECLAMC desde 1969, y lleva un registro de todas las malformaciones congnitas de los recin nacidos (RN), tanto nacidos vivos como mortinatos de peso mayor de 500 gr, los que se ingresan a una base de datos. Como control, se toma al RN vivo, del mismo sexo, que nace a continuacin y que no presenta malformaciones. Se estudi el perodo comprendido entre el 1 de enero de 1998 y el 30 de junio de 2004. Se estudiaron los antecedentes de las madres diabticas gestacionales y pregestacionales y, para los efectos de este trabajo, como grupo control se tuvo que confeccionar una muestra aleatoria de madres no diabticas, debido a que entre los antecedentes de los RN controles sanos del registro ECLAMC, haba madres diabticas gestacionales y pregestacionales. Se eligi a los dos primeros RN malformados, hijos de madres no diabticas, de los meses de enero y los dos primeros RN no malformados, hijos de madres no diabticas de los meses de febrero a diciembre de cada ao en estudio. As, se form un grupo de 146 RN, 14 malformados y 132 no malformados hijos de madres no diabticas. La comparacin de variables cualitativas (frecuencia de malformaciones y antecedente de abortos espontneos previos) entre los grupos, se hizo con prueba de 2. La comparacin de variables cuantitativas (peso de nacimiento y edad materna) se hizo mediante anlisis de varianza a un factor y a dos factores, con comparaciones

mltiples en base a prueba de Tukey. Para todas las pruebas estadsticas se us un nivel de significacin de a=0,05.

Resultados
En el perodo estudiado, ocurrieron 13.965 nacimientos consecutivos, de los que 13.872 fueron nacidos vivos (NV) y 93 mortinatos (NM), lo que representa una mortinatalidad de 0,66%. Se encontr 1.138 RN que presentaban una o ms anomalas congnitas (8,14%, 1.138/13.965), 8,04% en NV (1.116/13.872) y 23,65% en mortinatos (22/93). En 295 embarazadas (2,1%) se diagnostic algn tipo de diabetes, de las que 252 presentaron DG (1,8%) y 43 (0,3%) DM pregestacional. En este grupo de mujeres con algn tipo de diabetes, hubo 52 (17,6%; 52/295) que tuvieron hijos que presentaban una o ms malformaciones congnitas. De ellas 46 eran casos de DG (18,3%) y 6 de DM pregestacional (14%). La tasa de frecuencia de RN malformados entre las mujeres no diabticas fue de 7,9% (1.083/13.670) Tabla 1.

Al comparar el porcentaje de RN malformados entre madres con DG o con DM, se comprob que no existi diferencia significativa entre ellas ( 2=0,47; p=0,49). Por el contrario, la prevalencia al nacimiento de recin nacidos portadores de malformaciones congnitas, fue significativamente diferente tanto en las madres DG como en las DM al compararlas con las madres no diabticas (p <0,00001). De los 6 RN hijos de madres con DM encontramos 5 malformaciones mayores (83,3%): 3 con cardiopatas congnitas (2 casos de miocardiopata, una de ellas con ductus arterioso amplio y una comunicacin interventricular), 1 anencefalia, 1 imperforacin anal y 1 nevus pigmentado. Entre los 46 RN hijos de madres con diabetes gestacional, encontramos 32 pacientes (69,6%) con una o ms anomalas mayores: 8 pacientes con cardiopatas congnitas (algunos con ms de una), 8 malformaciones esquelticas (3 pie bot, 2 displasias de caderas, 2 casos de ausencia de dedos y 1 pulgar trifalngico), 3 con malformaciones mltiples, no sindrmicas (1 caso de regresin caudal, 1 caso de secuencia de Pierre Robin, 1 sin diagnstico patognico), 3 con sndrome de Down, 2 onfaloceles, 2 fisuras labiopalatinas, 2 casos de malformaciones renales, 1 atresia de duodeno, 1 hidrocefalia y 1 quiste branquial y 14 RN con defectos menores como angiomas, nevi pigmentados, fstulas auris, papilomas preauriculares, criptorquidia o politelias (Tabla 2). Entre los recin nacidos malformados hijos de madres no diabticas encontramos 10 (58%) con

malformaciones mayores y 7 (41,2%) con malformaciones menores (algunos tenan ms de una malformacin).

Cuando comparamos el antecedente de abortos espontneos previos entre los tres grupos de madres, no se encontr diferencia significativa entre ellas (2=3,92, con dos grados de libertad; p=0,14). En la Tabla 3, se compara el peso de nacimiento de los recin nacidos no malformados y recin nacidos malformados hijos de las madres no diabticas, con los hijos no malformados y malformados de madres diabticas, gestacionales y pregestacionales. Los datos de peso de nacimiento se obtuvieron slo en aquellas madres con ficha ECLAMC, y que son 98 con DG y 24 DM, las cuales consideramos representativas del grupo total de madres diabticas, ya que constituyen una muestra aleatoria de stas. El anlisis de varianza para peso de nacimiento (Tabla 4), demostr que tanto la condicin de recin nacido, como la presencia de diabetes en la madre tuvieron un efecto estadsticamente significativo sobre ste, p <0,0001 en el caso de presencia de malformacin en el RN y p=0,014 en el caso de diabetes materna, ambos factores con un efecto inverso, es decir, la condicin de madre diabtica se asoci a mayor peso de nacimiento del hijo y la condicin de RN malformado se asoci a menor peso de nacimiento, no existiendo interaccin significativa entre ambos factores (p=0,602). En el caso de la diabetes materna se demostr, con la prueba de Tukey, que el grupo de nios que difiere fue el de hijos de madres con diabetes mellitus pregestacional (p <0,05), no existiendo diferencias significativas de peso de nacimiento entre hijos de madres con diabetes gestacional y madres no diabticas.

En la Tabla 5 se presentan los promedios de edad materna en cada uno de los grupos a comparar. Al comparar los promedios de edades maternas mediante un anlisis de varianza a un factor: condicin del RN: sano o malformado, o condicin de la madre: diabtica gestacional y diabtica pregestacional, o madre no diabtica, se demostr que estos promedios difirieron entre s (p <0,001) en ambos casos, siendo mayores los promedios de edad materna en el caso de nios malformados y en el caso de madres diabticas.

Al realizar un anlisis de varianza a dos factores (Tabla 6), se demostr que exista un efecto estadsticamente significativo del modelo en el promedio de la edad materna, principalmente debido a la interaccin entre ambos factores (malformacin del RN y diabetes materna) (p=0,036), los cuales se potencian, siendo menos relevante el efecto aislado de cada factor.

En relacin al tipo de diabetes de la madre, se demostr, mediante prueba de Tukey, que las madres no diabticas tenan menor edad promedio que las madres diabticas (p <0,05), no existiendo diferencias significativas entre el promedio de la edad materna con diabetes gestacional y diabetes mellitus pregestacional. La distribucin de los sexos de los recin nacidos fue estadsticamente diferente en hijos de madres diabticas que no diabticas ( 2=4,85; p=0,028): en las primeras 43,4% (53/69) fueron varones, mientras que en los hijos de madres no diabticas el 56,8% (88/67) fueron varones.

Discusin
El primer hecho importante que se muestra en este estudio, es que no hay diferencia significativa en la prevalencia al nacimiento de malformaciones congnitas en los hijos de madres con alguno de los dos tipos de diabetes estudiados, gestacional y

pregestacional (2=0,47; p < p=0,49). Adicionalmente, se demuestra que en ellos, en conjunto o por separado, la frecuencia de malformaciones congnitas es significativamente mayor que en los hijos de madres no diabticas (p <0,00001). La frecuencia encontrada de madres diabticas es igual a la comunicada por otros autores: 1,8% para las mujeres diabticas gestacionales y 0,3% para las pregestacionales. En la Introduccin dijimos que la tasa de prevalencia al nacimiento de MC entregadas por ECLAMC-Chile es de alrededor de 3%, cifra que es mucho menor que la encontrada por nosotros en esta muestra (8,14%), para el total de nacimientos del perodo. Este hecho no es nuevo, ya que siempre hemos encontrado una frecuencia de anomalas congnitas superior en el HCUCH que en el resto de los hospitales del ECLAMC, seguramente, por ser un hospital de referencia para este tipo de patologas 7-9. Al comparar las frecuencias de RN malformados entre el grupo de madres con DG y las DM, se comprueba que no hay diferencias significativas entre ambas ( 2=0,47; p=0,49), lo que podra explicarse por el pequeo tamao muestral del segundo grupo. Pero la diferencia es altamente significativa, tanto en las madres con DG, como las con DM, cuando las comparamos con las madres no diabticas. Al revisar las malformaciones segn su severidad o gravedad, se destaca que en los hijos de madres con DM son mucho ms frecuentes las malformaciones mayores (5/683,3%) que en los hijos de madres con DG (32/59-54,2%), diferencia que no alcanza la significacin estadstica (2=0,47; p=0,49), probablemente debido al n pequeo de DM. En los hijos de madres no diabticas encontramos 10 MC mayores (58%) y 7 menores (41,2%). Estas diferencias tampoco alcanzan la significancia estadstica. Esto concuerda con lo que ha sido comunicado por otros autores, que encuentran un aumento especfico de las malformaciones mayores entre los hijos de madres diabticas4. La asociacin de DM materna con anomalas congnitas es bien conocida. Los nios hijos de madres insulinodependientes tienen un riesgo aumentado para malformaciones congnitas, especialmente mayores, multiorgnicas. Se comprometen con mayor frecuencia los sistemas cardiovascular, SNC, genitourinario y esqueltico. Los estudios tambin muestran que los hijos de mujeres con diabetes gestacional, especialmente aquellas con hiperglicemia en ayunas, tienden a tener tasas ms altas de MC4. La presentacin de un caso de secuencia de regresin caudal, sugiere que la DG puede ser responsable del desarrollo de casos severos de displasia caudal, al igual que la DM5. Segn Schaefer4, las anomalas congnitas en mujeres con DG y diabetes tipo 2, afectan a los mismos rganos y sistemas que han sido descritos en mujeres con diabetes tipo 1. Encuentra, al igual que nosotros, que las cardiopatas congnitas son el grupo ms frecuente (37,6%), seguidas por las musculoesquelticas (14,7%), SNC (9,8%) y anomalas que comprometen mltiples rganos y sistemas (16%) 4. En nuestro material, al igual que lo que afirma Schaefer4, llama la atencin la prevalencia alta de malformaciones cardacas en los hijos de madres con diabetes gestacional y pregestacional; la mitad de los RN malformados hijos de mujeres con DM presentaban una cardiopata congnita. Adems, 17,4% de los hijos de madres con diabetes gestacional, tambin tenan una anomala cardaca (8/46). La prevalencia al nacimiento de defectos cardacos en hijos de madres no diabticas fue de 3,4%. Esta

mayor frecuencia de malformaciones cardacas ha sido comunicada por otros autores, al igual que las esquelticas. El embarazo ha sido frecuentemente destacado por tener un efecto diabetgeno en el metabolismo normal de los carbohidratos, lo que se evidencia por hiperglicemia e hiperinsulinemia como respuesta a la alimentacin. Ello sita a la diabetes gestacional en 2% a 3% de las mujeres y provoca un empeoramiento del estado metablico en mujeres con diabetes mellitus insulinodependientes10. Ya que la disponibilidad de nutrientes para el feto depende primariamente del estado metablico materno, se cree que estas aberraciones del metabolismo energtico pueden producir complicaciones perinatales, incluyendo la embriopata diabtica. En efecto, la frecuencia de anomalas congnitas est aumentada entre los hijos de las mujeres diabticas. Son responsables de aproximadamente 40% de todas las muertes perinatales. Recientes evidencias sugieren que la normalizacin de los niveles de glucosa en la sangre, unida a estrategias programadas de control y manejo, pueden disminuir la frecuencia de malformaciones congnitas, tanto como una mejora de los indicadores de bienestar materno y fetal 10. Sin embargo, para producir un impacto en incidencia de malformaciones, la normalizacin de la glicemia debe comenzar en el perodo preconcepcional y continuarse durante el perodo de embriognesis. El control preconcepcional y los regmenes estrictos de alimentacin, siguen siendo el centro de los programas de control de las mujeres diabticas10. Con los conocimientos actuales sobre esta materia, se puede sugerir que la diabetes gestacional es una entidad muy heterognea, en la que se pueden incluir, a lo menos, dos tipos de diabetes, diabetes no gestacionales, no diagnosticadas previamente al embarazo o recientemente diagnosticadas durante la gestacin. De esta manera, es posible que el efecto teratognico de la enfermedad est relacionado con una diabetes mellitus latente o no diagnosticada11. Farrel12, sugiere que es ms probable que aquellas mujeres que presentaron una diabetes gestacional y diabetes en el postparto inmediato, hayan tenido una diabetes tipo 2 pregestacional no reconocida y, por lo tanto, representan el mismo riesgo de anomalas congnitas que las pacientes con diabetes mellitus tipo 1 2 establecidas. Como en la actualidad, no se puede diferenciar ambas situaciones, se debe considerar como de riesgo para malformaciones todos aquellos embarazos complicados con diabetes gestacional. A la vista de estos resultados, se podra concluir que el riesgo de tener un hijo malformado es alto, tanto para las mujeres con diabetes pregestacional como para las que presentan diabetes gestacional. Este hecho nos parece muy importante, ya que es necesario conocer estos riesgos y los factores que contribuyen a aumentarlo, como la obesidad de la madre.

Referencias
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