Manuel Mallol Simmonds

ME IV Medio
La biologa de aparatos y sistemas es sorprendente en todos sus aspectos, maravillando a todos quienes la estudian y profundizan. Es en esta gua donde abriremos las puertas del sorprendente y dinmico mundo de los organismos biolgicos invisibles a nuestros ojos: Los microorganismos.

Microbiologa

Generalidades Microbiologa Viral Microbiologa Bacteriana Enfermedades Infectocontagiosas

Manuel Mallol Simmonds Mdulo electivo

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Microbiologa

La microbiologa abarca el estudio de todos los organismos visibles al microscopio, independiente de su tipo. En esta gua nos centraremos en el estudio de los virus, bacterias y las enfermedades infecciosas que estos organismos pueden generar en seres humanos.

Introduccin y generalidades
Como se mencion, la microbiologa es el rea de la biologa encargada del estudio de los microorganismos, su fisiologa, dinmica, replicacin y ciclos dentro de los diferentes ecosistemas. Actualmente es una disciplina tan amplia que han surgido diferentes especialidades para poder mejorar el estudio de diferentes aristas (virologa, bacteriologa, micologa, etc), como veremos en el desarrollo de esta gua.

Historia y principios de la microbiologa

Los siguientes personajes han realizado grandes aportes al desarrollo de la microbiologa:

Anton Van Leeuwenhoek

Primero en observar microorganismos Acu el trmino "animculos"

Eugenio Espejo
Fue el primero en introducir los conceptos de asepsia y antisepsia

Louis Pasteur
Es considerado el padre de la microbiologa, por sus numerosas contribuciones en el campo de caracterizacin , crecimiento, aislacin y desarrollo de metodologa microbiolgica.

Robert Koch
Fue quien desarroll la teora de los grmenes de la enfermedad (Postulados de Koch)

Martinus Beijerink
Fue el primero en describir y caracterizar un virus (Virus del mosaico del tabaco)

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Los principios de la microbiologa son las reglas y metodologas destinadas a lograr un fin determinado, casi siempre relacionado con fenmenos experimentales. En trminos generales, la microbiologa sigue dos principios: Especulacin: Atribuir un fenmeno a un hecho, sin tener pruebas de ello. Empirismo: Uso del mtodo cientfico para dar credibilidad objetiva a ideas y observaciones. De los dos mencionados, en estos tiempos el principio predominante es el empirismo, tomando como base para sus experiencias el mtodo cientfico.

reas de estudio y aplicaciones actuales del estudio microbiolgico

Las reas de estudio microbiolgicas pueden clasificarse segn la aplicacin de la microbiologa como tal (Microbiologa de la Salud, Ambiental, Evolutiva, Industrial, Alimentaria, etc) o de la profundizacin de diferentes subdisciplinas, como se muestra a continuacin (nombre de subdisciplina y microorganismo que estudia):

Bacteriologa Bacterias

Virologa Virus

Micologa Hongos

Ficologa Algas

Parasitologa Parsitos

*La parasitologa no es puramente microbiolgica, puesto que existen muchos parsitos pluricelulares macroscpicos. En qu fenmenos vemos microbiologa? Existen muchas aplicaciones, dentro de las que se pueden mencionar: Fijacin del N2 Ciclo del Carbono Microbiota comensal Fermentacin industrial (Produccin de bebidas alcohlicas, pan, etc) Produccin de antibiticos Biotecnologa e Ingeniera gentica Investigacin biolgica

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En las siguientes secciones se expondrn los puntos esenciales de dos grandes subdisciplinas de la microbiologa: Virologa y Bacteriologa.

Microbiologa viral: Virologa

Observando el siguiente rbol taxonmico podemos apreciar dos fenmenos sumamente importantes. El primero, es la presencia de tres dominios que abarcan todos los seres vivos descritos a la fecha (Dominios Bacteria, Archaea y Eukarya) y el segundo, es la importancia que tiene considerar a las arqueas como organismos no-bacterianos y mucho ms cercanos a los eucariotas, aunque carentes de ncleo. Pero aqu surge otra pregunta. Por qu no aparecen los virus, si dicho rbol muestra todos los seres vivos? Un virus se define actualmente como un agente infeccioso, microscpico, que requiere una clula husped para poder replicarse. Estas partculas infecciosas se encuentran al lmite de la materia viva y abitica, puesto que no cumplen con los requisitos mnimos para que un complejo molecular se considere vivo (capacidad de reproducirse autnomamente, tener un metabolismo activo, etc), por lo tanto no son seres vivos. Algunos autores los consideran cristales. Para que existen, si no estn vivos? El origen y evolucin de los virus, as como su rol natural an siguen siendo un misterio, que intentaremos explicar en el siguiente punto.

Origen de los virus

Se cree que los virus se generaron antes o al mismo tiempo que LUCA (el ltimo ancestro celular comn). Algunos datos que hay que tener en consideracin para entrar al anlisis del origen de estas partculas son los siguientes: Muchas protenas virales tienen homlogas en clulas modernas Algunas protenas virales se encuentran en virus que afectan a los tres dominios de la vida, lo cual significa que son muy antiguos.

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Existen estructuras virales generadas paralelamente a las clulas, como la cpside. La aparicin de viriones como mecanismo de difusin de genes no tiene explicacin a la fecha.

Como ya te puedes ir dando cuenta, la existencia de los virus no solo es importante por su rol infeccioso, sino por su misterioso rol biolgico. Qu funcin tuvo la aparicin y evolucin paralela de los virus? Surgieron de manera espontnea o intencional? Pese a que la respuesta a las preguntas anteriores tiene que surgir desde ustedes mismos, a continuacin se muestran las tres teoras del origen de los virus ms aceptadas entre la comunidad cientfica: Teora Teora de la regresin Fundamento En algn momento los virus fueron clulas que infectaban otras clulas ms complejas y con el tiempo los genes que no utilizaban para dicho parasitismo desaparecieron. Los virus pudieron haber evolucionado a partir de fragmentos de DNA o RNA mviles (plsmidos, tramposones) que escaparon de un organismo mayor Los virus podran haber evolucionado de complejas molculas de protenas y cidos nucleicos paralelamente o antes a las primeras clulas, y desarrollaron la dependencia que los caracteriza.

Teora celular

del

origen

Teora de coevolucin

la

Estructura, genoma y clasificacin viral

Al considerarse a los virus como partculas, debemos analizar a cabalidad su estructura. Lo ms general a tener en consideracin, es que un virus debe ensamblarse para poder estar completo y poder efectuar la infeccin a una clula. El nombre que recibe una partcula viral completa corresponde a virin. Existen cuatro tipos principales de formas virales que se muestran a continuacin:

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(a) Helicoidal
Todo el virin est distribudo en forma de hlice

(b) Icosadrico
El virin posee forma icosadrica (20 caras)

(c) Envueltos
El virin posee una envoltura formada por una bicapa fosfolipdica y protenas

(d) Complejos
El virin posee estructuras especializadas que le permiten infectar.

Adems de la forma del virin, esta partcula posee componentes que deben caracterizarse adecuadamente. Como lo profundizaremos ms adelante, utilizaremos la estructura del virin VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humana), un virus con envoltura:

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Desde el interior hacia el exterior encontramos: 1. Material gentico: Puede ser en forma de RNA o DNA. Se profundizar ms adelante. 2. Nucleocpside: No todos los virus la poseen. Es una estructura proteica que protege el material gentico. 3. Protenas virales internas: El virus posee protenas que le permiten llevar a cabo su ciclo de infeccin (enzimas, protenas de anclaje, etc). 4. Cpside: Es la capa proteica externa de un virin. En los virus no envueltos, esta es la capa externa, que posee las protenas necesarias para reconocer la clula diana. 5. Matriz: En ciertos virus existe una capa proteica externa a la cpside, que cumple funciones de reconocimiento y anclaje en el caso de los virus envueltos. 6. Envoltura viral: Est compuesta de una membrana bifosfolipdica robada de la clula diana a partir del cual el virin naci. Posee protenas integrales que ayudan al reconocimiento de la clula diana. El material gentico de un virus puede seguir la siguiente organizacin:

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Pese a que el cuadro de la izquierda puede llegar a verse complicado, se traduce en que el material gentico de los virus: - Puede ser DNA o RNA - Puede ser lineal o circular - Puede ser monocatenario o bicatenario - Si es RNA monocatenario, puede ser de sentido positivo o sentido negativo. Lo que diferencia un RNA monocaterianio de sentido positivo y uno de sentido negativo es que el primero (positivo) puede ser traducido inmediatamente en la clula husped, mientras que el negativo requiere realizar la transcripcin inversa. Cmo se clasifican los virus? Es un punto muy importante, porque existe un gran nmero de virus descritos en la naturaleza, tanto patgenos como no patgenos. La clasificacin se realiza de la siguiente manera: 1. Se separan dos grandes grupos: Los RNA virus y los DNA virus. 2. Luego se evala su forma 3. Finalmente, la presencia de envoltura. Esta caracterstica puede apreciarse en el esquema de la pgina siguiente. No es necesario saber dicho esquema para la PSU, pero s comprenderlo.

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Ciclo viral

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Lo ms importante que se debe recordar con respecto a los ciclos virales es que los virus son entes trpicos, es decir, afectan ciertas poblaciones celulares determinadas (dependiendo del tipo de virus). Existen dos tipos de ciclo que pueden desarrollar los virus (un mismo virus puede desarrollar ambos tipos): Ciclo Ltico (a): La clula husped es destruida por la replicacin activa de un virus Ciclo Lisognico (b): La clula husped no es destruida, pero un sitio cromosmico es utilizado por el virus para generar cantidades bajas de viriones.

Un ciclo ltico para una clula procariota posee las siguientes etapas: 1. Fijacin: Unin virus-membrana celular diana. 2. Penetracin: Inoculacin del genoma viral a la clula, adems de la maquinaria proteica viral. 3. Eclipse: No se ensamblan viriones, pero se producen muchas copias de mRNA y enzimas DNAsas. 4. Ensamblaje: Se ensamblan los capsmeros (para formar la cpside) 5. Lisis: Se destruye la clula y se liberan los viriones. Un ciclo ltico para una clula eucariota posee casi las mismas etapas, con algunos cambios: 1. Fijacin: Unin virus-membrana celular diana 2. Penetracin: Inoculacin de la nucleocpside viral a la clula 3. Despojo: Degradacin de la cpside y nucleocpside viral.

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4. Eclipse: No se ensamblan viriones, pero se producen muchas copias de mRNA (o DNA) y enzimas virales. 5. Ensamblaje: Se unen los capsmeros y se forman partculas virales. 6. Lisis: Se destruye la clula y se liberan los viriones.

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Enfermedades humanas producidas por virus

Dentro de la microbiologa clnica un gran porcentaje de su estudio corresponde a los virus, puesto que ellos son una importante fuente de partculas biolgicas que pueden causar enfermedades en el ser humano, con caractersticas de transmisin particulares (recordando que cada virus tiene su propia va de transmisin, que puede ser area, por contacto, parenteral, sexual, etc). En el siguiente esquema se muestran las principales afecciones virales del ser humano por localizacin afectada. Ntese que un mismo virus puede afectar ms de un territorio:

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El cuadro anterior no es necesario saberlo de memoria para la PSU, solo tener conocimiento que un mismo virus puede afectar diferentes zonas del organismo al mismo tiempo. Cmo se defiende el cuerpo humano de una infeccin viral? Para esta pregunta es de suma utilidad haber ledo la gua de Sistemas de Defensa. Recordemos que un virus es un microorganismo estrictamente intracelular, por lo tanto, la respuesta inmune que predomina en estos casos es la respuesta dependiente de Linfocitos T Citotxicos (CD8+) y Linfocitos NK, adems del actuar del Sistema Inmune Innato. Cmo lo hace? Un virus en ciclo lisognico genera molculas ajenas a la clula. Particularmente los fragmentos de capsmeros son expuestos a travs del Complejo Mayor de Histocompatibilidad tipo I, permitiendo a los Linfocitos T citotxicos y Linfocitos NK inducir apoptosis y acabar con el reservorio celular de viriones. Cabe sealar que es fundamental el actuar de Linfocitos T Helper en este tipo de respuestas, pues bien como se analiza en profundidad en la gua de Sistemas de Defensa, estas clulas son fundamentales para la activacin de los macrfagos, Linfocitos T Killer y la modulacin del actuar de las mismas. Aun as, hay enfermedades virales que pueden ser combatidas con frmacos especializados. Recordemos que un antibitico (como se ver ms adelante) no tiene utilidad para acabar con un virus directamente (estos frmacos estn diseados para bacterias). Los frmacos de eleccin para este tipo de infecciones son los antivirales. El enfoque esencial de este tipo de terapia apunta hacia dos puntos: Inhibir la replicacin viral Preservar la homeostasis sistmica

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Cmo puedo inhibir la replicacin de un virus? Si se conoce en detalle los pasos bioqumicos de la replicacin de un virus, se puede intentar detener alguno de ellos. A continuacin se muestran algunos ejemplos:

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Nombre Oseltamivir Aciclovir Lamivudina Zidovudina (AZT)

Funcin Inhibidor de neuraminidasa viral Inhibidor de DNA polimerasa viral Inhibidor de Transcriptasa Inversa Inhibidor de Transcriptasa Inversa

Aplicacin Virus Influenza Herpes Simplex I y I Epstein-Barr Virus Terapia antiretroviral (VIH) Terapia antiretroviral (VIH)

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Aplicaciones biotecnolgicas

Los virus son partculas que pueden ser modificadas, e incluso sintetizadas in vitro. Gracias a este principio, los virus son utilizados como vectores de informacin gentica. Recordemos que los virus carecen de maquinaria para sintetizar protenas. Por esta razn, los virus del tipo bacterifago (virus complejos), son inoculados con genes destinados a ser integrados a un cromosoma bacteriano (cultivadas en laboratorio). Esta integracin permitir que dicha bacteria comience a sintetizar el producto del gen inoculado a travs del virus, por ejemplo, la produccin de insulina humana recombinante y otros biofrmacos utilizados en esta era en la medicina. Esta misma tecnologa puede aplicarse modificando el virus y su clula diana, como por ejemplo clulas vegetales e incluso humanas, en lo que comienza a estructurarse bajo la denominacin terapia gentica.

Imagen: Ejemplo de terapia gentica aplicada a pacientes portadores de Diabetes Mellitus Tipo I.

De esa manera hemos descrito las principales propiedades de los virus. La siguiente seccin de esta gua est dedicada a uno de los virus ms polmicos del siglo XX, y que contina sindolo: El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) y la enfermedad que este causa: El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA).

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El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)

Generalidades

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El HIV o VIH es un lentivirus (virus de replicacin lenta) perteneciente a la familia retroviridae (retrovirus). Es un virus compuesto de membrana, nucleocpside, genoma RNA monocatenario y una serie de protenas reguladoras. Afecta a los seres humanos, especficamente los Linfocitos T Helper (o CD4+), generando un cuadro severo de inmunodeficiencia secundaria (adquirida), pero puede afectar macrfagos y clulas dendrticas en menor cantidad. La informacin de esta seccin es muy detallada, para no omitir informacin sobre la asombrosa complejidad de este virus. Para la PSU debes saber bien el ciclo de replicacin y la estructura bsica del VIH.

Caractersticas moleculares del virin VIH

La particula viral (virin), desde las capas ms externas est formada por las siguientes estructuras: a) Membrana externa: Al momento de gemar desde la clula infectada la partcula viral adquiere esta membrana plasmtica. En esta membrana se encuentran dos protenas: a. Gp41: Es una protena transmembrana, anclada sobre ella est la protena Gp120. b. Gp120: Es una protena anclada a la nucleocpside viral. Interacciona con la protena CD4 de los linfocitos T Helper e induce la fagocitosis de la partcula viral. b) Matriz: Capa proteica bajo la membrana plasmtica formada por una polimerizacin de p17. Esta protena posee una regin que se une al DNA viral (una vez formado) y otra regin afn al ncleo de la clula, permitiendo su ingreso a travs del complejo del poro nuclear. c) Cpside (core viral): Es un cascarn proteico de forma icosadrica formado por polmeros de p6/p7 y p24. d) Nucleocpside: Proteccin a las molculas genmicas formada por las protenas p6 y p7 e) Genoma: Formado por dos molculas de RNA monocatenario ubicado al interior de la nucleocpside. En esta zona tambin se encuentran las enzimas y protenas reguladoras fundamentales para el inicio de la replicacin (transcriptasa reversa, integrasa, la proteasa selectiva y la RNAsa)

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Protenas estructurales y funcionales del virin HIV a) P24: Protena estructural que forma la cpside b) P17: Forma la matriz. Esta protena posee una regin afn al DNA retroviral neosintetizado y otra regin afn al complejo del poro nuclear, pudiendo ingresar la molcula de DNA viral a este compartimento, un paso fundamental en el ciclo de replicacin. c) P6 y P7: Forman la nucleocpside. P6 incorpora la protena accesoria Vpr y p7 participa en el reconocimiento de la molcula de RNA y la incorporacin de la misma al virin en formacin. d) P10: Proteasa selectiva. Corta las piezas de las tres protenas ligadas al virin (GAG, Pol y Gag-Pol). e) P50: Transcriptasa reversa f) P15: RNAsa g) P31: Integrasa (1: Corta dos nuclotidos del extremo 3 del DNA viral. 2: Corta el DNA del husped en el punto de incorporacin, el cual es aleatorio, pero eucromtico y 3: Con actividad ligasa, sella la integracin del DNA viral)

Protenas reguladoras del virin HIV (actan sinrgicamente y son fundamentales) a) TAT (por transactivator): Es fundamental para la produccin de nuevos viriones. Es una protena enhancer llamativa, puesto que normalmente la promocin de expresin de genes se realiza sobre el DNA y no sobre el RNA. Si el husped expresa una secuencia consenso llamada TAR (Transactivator Active Region), TAT se une sobre este RNAhn en elongacin y promueve la transcripcin de todos los genes virales. b) REV: Regula la expresin del RNA viral, regulando la tasa de expresin de sus RNA mensajeros hacia el ncleo.

Otras protenas reguladoras: VIF (incrementa la infectividad y permite que los ciclos de transcripcin reversa se realicen) y VPU (desprendimiento de viriones en clulas infectadas)

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Como puedes haber notado, la bioqumica del VIH es extraordinariamente compleja y avanzada. Pese a todo, existen muchas protenas reguladoras descritas, en las que no se conoce su funcin.

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Ciclo del VIH

1. Fijacin: Interaccin de Gp120/Gp41 con CD4. Requiere que GP120 interacte con correceptores de la clula blanco (CXCR4 en Linfocitos T Helper). 2. Penetracin: Una vez reconocido el virin por los receptores del linfocito T helper, la membrana plasmtica viral y celular se fusionan, con lo que la cpside y nucleocpside quedan en el citoplasma. Luego que la cpside sea degenerada por mecanismos celulares, la nucleocpside con las dos molculas de RNA protegido quedan libres para ser procesados. 3. Transcripcin reversa: Las transcriptasas reversas adheridas a cada molcula de RNA forman un DNA monocatenario complementario a dicha hebra (DNAc). Al formar dos cadenas de DNAc (una por cada molcula de RNA) se unen por complementariedad de bases y forman una molcula de DNA bicatenario. 4. Integracin: Con ayuda de la protena p17, el DNA viral es traslocado al ncleo junto a una integrasa. Luego, la integrasa inserta en un lugar aleatorio de la eucromatina el DNA viral (detallado en la descripcin de la p17 ms arriba). 5. Transcripcin del DNA viral: El RNA heterogneo nuclear viral posee intrones y exones. Debe pasar por el splicing para formar un RNA mensajero maduro y poder ser exportado al citoplasma. Toda la maquinaria enzimtica para realizar estos procesos pertenece a la clula husped. 6. Traduccin: El RNA mensajero viral es traducido en los ribosomas celulares, produciendo una serie de poliprotenas. 7. Ensamblaje y gemacin: Las poliprotenas virales son reconocidas por proteasas selectivas celulares y virales (acompaantes en el virin), las cuales las cortan selectivamente y forman las protenas virales funcionales. Las protenas estructurales comienzan a formar las nucleocpsides y cpsides. RNA viral no procesado es reclutado para formar nuevos viriones (al igual que RNA viral no traducido) y se aproximan a la membrana plasmtica celular, donde pueden acumularse miles de ellos hasta romper el linfocito y salir al medio extracelular, para repetir el ciclo con otro Linfocito T Helper. Cabe sealar que muchos de estos viriones son incompletos y no pueden infectar.

El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirido (SIDA)

El SIDA es una manifestacin sistmica producto de una infeccin activa por VIH. Es posible distinguir una condicin asintomtica seropositiva (Portador; La persona posee el VIH pero no ha manifestado sntomas de inmunodepresin) y una condicin sintomtica seropositiva (SIDA). Un punto fundamental de comprender en estos pacientes es que el fallecimiento y las complicaciones no se producen por la infeccin VIH, sino por la inmunosupresin que este virus produce, permitiendo la infeccin con microorganismos oportunistas.

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Es posible distinguir diferentes etapas de la infeccin por VIH: Etapa A: Portadores Etapa B: Seropositivos con sntomas de enfermedades no C. Etapa C: Seropositivos con sntomas relacionados con enfermedades incluidas por la OMS para la definicin de SIDA (infecciones oportunistas bacterianas, virales, fngicas, neumona por P jiroveci, etc) Etapa D: Neuropatas y Procesos neoplsicos (Linfomas)

Estas etapas pueden clasificarse en base al Recuento Absoluto de CD4, como muestra la siguiente tabla:

De esa manera, un portador (Etapa A) o etapa B que tenga un RACD4 < 199 cel/ml es clasificado como SIDA, al igual que todas las etapas C. Es muy importante conocer cmo el RACD4 y la carga viral oscilan durante el tiempo en una persona infectada por VIH (es importante para la PSU):

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En la curva azul se aprecia la variacin del RACD4 en el tiempo y en rojo la Carga Viral. Es posible distinguir diferentes etapas, notando que en un comienzo existe un rpido aumento de la carga viral en pos de la lisis de un nmero importante de CD4. Posteriormente el VIH entra en ciclo lisognico y el RACD4 aumenta, pero sin recuperarse. Despus de este punto, y a lo largo de aos, el RACD4 disminuye paulatinamente en pos del aumento de la carga viral. Cuando el RACD4 disminuye bajo 200 cel/ml, aparecen las enfermedades oportunistas, las cuales en ausencia de una respuesta adaptativa llevan a la muerte del paciente. En estos tiempos y gracias al descubrimiento de nuevas drogas la sobrevida de un paciente con SIDA ha aumentado considerablemente, alcanzando hasta 35 aos o ms, por supuesto con las variaciones correspondientes con respecto a las condiciones basales y adhesin al tratamiento del paciente. Cmo se contagia el VIH? Solo se ha objetivado el contagio a travs del intercambio de sangre y/o fluidos genitales. Para prevenir el contagio, hay que utilizar mtodos anticonceptivos de barrera (condn masculino y/o femenino) y evitar el intercambio de sangre. Recuerden que el VIH no se transmite por la respiracin, saliva, contacto casual, dar la mano, abrazar, compartir utensilios como tazas, tenedores, etc. Con respecto a la actividad sexual, se ha demostrado el contagio en relaciones HombreMujer, Mujer-Mujer y Hombre-Hombre, siempre que exista intercambio de fluidos genitales. El sexo anal posee la mayor tasa de contagio, puesto que la mucosa anal es muy frgil y pueden generarse hemorragias por la friccin. El sexo vaginal la segunda y el sexo oral aparentemente la menor, sin embargo no existe evidencia de alta calidad que abarque correctamente este punto. Cmo se trata el SIDA? Se utiliza una combinacin de diferentes drogas antiretrovirales, cuya funcin apunta a inhibir la replicacin del VIH en diferentes puntos. Es por ello que comnmente se utiliza el concepto de triterapia, un esquema de tres drogas diferentes que inhiben la replicacin del VIH en diferentes etapas, para aumentar las probabilidades de tener xito con el tratamiento. Es importante que durante el tratamiento se monitorice el RACD4 y la carga viral constantemente.

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Microbiologa bacteriana: Bacteriologa

Generalidades (definicin, nicho ecolgico, pq estudiarlas, evolucin)

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En esta seccin comenzaremos el estudio de un gran grupo de microorganismos, muy estudiados en diversos mbitos tales como la medicina y la biotecnologa: Las bacterias. Una batera es un organismo unicelular perteneciente al dominio Bacteria, formado exclusivamente por clulas procariotas. Es llamativo introducir la idea que las bacterias poseen abundantes morfologas, funciones, patogenia y ciclos de vida, por lo que la bacteriologa es una subdisciplina con una gran cantidad de informacin, que puede llegar a ser sumamente compleja. Las bacterias son los organismos ms abundantes de La Tierra, con una poblacin estimada de 5 x 10-30 individuos (5.000.000.000.000.000.000.000.000.000. 000), estimando que cerca de un 90% de ellas no han sido descritas a la fecha. Dentro del nicho ecolgico que ellas poseen, podemos destacar que son imprescindibles para reciclar elementos biogeoqumicos (como el N2 atmosfrico), poseen un importante rol comensal en animales y ciertas plantas y un grupo importante de ellas pueden causar enfermedad en los metazoos. Entonces, Por qu estudiar las bacterias?: Por su importante rol ecolgico Por su rol en las enfermedades infecciosas Por su importante uso en biotecnologa Es el tipo de organismo ms abundante del planeta Tierra.

Un punto fundamental de preguntarse es sobre la evolucin bacteriana. Con respecto a dicho punto es esencial comprender ciertas ideas, a modo de orden mental: Antiguamente se utilizaban los trminos procariota y bacteria por igual. Hoy en da se sabe que las bacterias son clulas procariotas, pero las arqueas (que tambin son clulas procariotas) no son bacterias, estando ms cerca de las clulas eucariotas. El reino mnera ya no se utiliza, llamndose Reino Bacteria (que solo incluye a las antiguas Eubacterias) Las bacterias son tan (o ms) evolucionadas como los seres humanos y otros seres vivos.

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Las bacterias, ciertamente fueron probablemente las primeras clulas en originarse (se cree que LUCA, el ancestro celular ms antiguo, fue una bacteria), de las cuales divergieron y evolucionaron las arqueas y los eucariotas.

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Morfologa bacteriana
-7 -5

Las bacterias poseen una serie de formas, midiendo entre 10 y 10 m dependiendo de la especie de la cual se est hablando. La siguiente representacin muestra de una manera sencilla las diferentes morfologas posibles de encontrar en la naturaleza (que han sido descritas):

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Algunos ejemplos comunes de formas: Forma Diplococo Estafilococo Bacilo Espiroqueta Vibrio Diplococo arrionado Organismo Streptococcus pneumoniae (pneumococo) Staphylococcus aureus Escherichia coli Treponema pallidum Vibrio cholerae Neisseria gonorrhoeae

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Estructura celular bacteriana

Una bacteria posee una estructura celular propia de las clulas procariotas, con algunas especializaciones caractersticas de cada tipo. A continuacin se describen las principales, y ms adelante se profundizar en ellas:

Material gentico: Cromosoma circular nico y plsmidos Ribosomas: Ms pequeos que los eucariotas Membrana plasmtica: Carente de colesterol Pared celular: Compuesta de pptidoglicano Cpsula: Capa mucopolisacardica externa. No todas las bacterias la poseen. Apndices bacterianos: Pili, Fimbrias, Flagelos.

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Ribosomas bacterianos

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Al igual que los ribosomas eucariotas, estos ribosomas tienen como funcin la sntesis de pptidos primarios. Son ms pequeos que los eucariotas (70S vs 80S), y estn compuestos por una subunidad mayor de 50S (RNAr 5S + RNA 23S) y una menor de 30S (RNAr de 16S).

Hay que destacar que los eucariotas, de 80S, estn compuestos por una subunidad mayor y una menor pero con diferentes tipos de RNAr (la mayor posee RNAr de 5S + RNAr de 28S + RNAr de 5,8S y la menor RNAr de 18S). Esta diferencia es crucial para el uso de antibiticos de accin ribosmica, puestos que son afines a subunidades bacterianas y no eucariotas (sino seran txicos). Cromosoma bacteriano

Como se dijo en un comienzo, es un cromosoma pequeo, circular y nico, ubicado en una zona citoplasmtica denominada nucleoide (no existe un compartimento designado para guardar el material gentico como en los eucariotas). Este cromosoma, a diferencia de los eucariotas, no posee intrones ni histonas.

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Pared celular

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La pared celular es una de las estructuras ms importantes de las bacterias, puesto que adems de tener una funcin importante, permite realizar la clasificacin ms importante utilizada en trminos teraputicos: La clasificacin de Gram. La pared celular es una estructura ubicada externamente a la membrana plasmtica. Existe un grupo de bacterias que posee una prominente pared celular (Gram positivas) y otras que poseen una tenue pared celular con una membrana plasmtica extra por fuera (membrana externa, presente en las bacterias Gram negativas). El fundamento de la pared celular de las bacterias Gram positivas es una gruesa capa de N-acetilglucosamina y N-acetilmurmico entrecruzado, estabilizado por molculas de cido teicico y lipoteicico. El entrecruzamiento de N-acetilglucosamina y N-acetilmurmico genera el peptidoglicano, por lo que la inhibicin de la enzima responsable de esta reaccin es una potente accin antibitica, realizada por un grupo de sustancias ampliamente utilizadas denominadas BLactmicos. La presencia de pared celular es muy importante, puesto que es una estructura que brinda un soporte estructural necesario para tolerar las diferencias osmticas que podran generar la lisis de la bacteria en un contexto determinado.

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En las bacterias Gram negativas esta estructura es diferente. La capa de pptidoglicano es sumamente delgada, siendo compensada por una membrana plasmtica extra, que se encuentra ms externa que la pared celular, llamada membrana externa. Entre la membrana interna y externa se encuentra la capa de peptidoglicano, en un espacio llamado espacio periplsmico. Esta membrana externa es fundamental en la patogenia de este tipo de bacterias, puesto que en esta membrana se encuentra una molcula llamada lipopolisacrido (LPS), cuyo componente lipdico A es un potente estimulante de la respuesta inmunolgica, y es el causante de las complicaciones del llamado shock sptico.

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Por esa razn esta molcula recibe el nombre de endotoxina (a diferencia de las bacterias Gram positivas, que pueden secretar toxinas, recibiendo el nombre de exotoxinas) Adems, la membrana externa posee una serie de porinas (protenas que actan en el transporte de sustancias), que pueden ser modificadas a modo de resistencia de antibiticos. A modo comparativo, la siguiente imagen ilustra una pared celular en bacterias Gram positivas (izquierda) y otra en bacterias Gram negativas (derecha):

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Citoesqueleto bacteriano

A diferencia de lo que se pensaba antiguamente, las bacterias poseen un citoesqueleto especializado a sus ciclos de replicacin y movimiento que puedan realizar. El siguiente esquema muestra la funcin (primera fila), la protena encargada de ello en las eucariotas (segunda fila) y el nombre de la protena en bacterias:

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Cpsula bacteriana

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Como se mencion, no todas las bacterias poseen esta estructura. Es una capa de mucopolisacridos que son capaces de esconder los PAMPs (Patrones moleculares asociados a patgenos; revisar la gua de sistemas de defensa) y disminuir la respuesta inmunolgica de un determinado patgeno.

Plsmidos

Los plsmidos corresponden a pequeas molculas de material gentico en forma de DNA extracromosmico que pueden ser integrados y transferidos, generando nuevas caractersticas (por ejemplo, resistencia a antibiticos).

Adaptaciones celulares

Las fimbrias son estructuras anlogas a pelos que no poseen movimiento propio, pero que poseen molculas en sus extremos denominadas adhesinas. Ciertos epitelios (como el urinario) poseen receptores celulares para estas adhesinas, lo que permite la adhesin de las bacterias a dicha zona corporal.

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Los pili (en singular pilus) son estructuras similares a pelos derivados de finas evaginaciones de la membrana plasmtica. Tienen diferentes funciones, una de las ms importantes sera la transferencia de material gentico entre bacterias (que se ver ms adelante). Los flagelos son estructuras formadas por un motor, una articulacin en forma de codo y un filamento, que poseen un movimiento generado por gradientes de energa protn-motriz. La estructura del flagelo no posee microtbulos (a diferencia del espermatozoide), sino que posee un complejo sistema de diferentes protenas que son capaces de generar un movimiento cercano a las 1000 RPM netas, de forma helicoidal.

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Metabolismo, crecimiento y movimiento bacteriano

Metabolismo bacteriano

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Las bacterias han generado adaptaciones que les han permitido utilizar los recursos de diferentes ecosistemas para poder generar sus constituyentes biomoleculares. Respecto a esta idea, es conveniente estudiar la siguiente tabla, en donde se clasifican las bacterias segn diferentes aspectos: Elemento estudiado Fuente de carbono Clasificacin Hetertrofas Auttrofas Fuente de energa Fottrofas Quimitrofas Donadores de electrones Littrofas Organtrofas Significado Obtienen C a partir de otros seres vivos Obtienen C de elementos inorgnicos Utilizan luz como fuente primaria Utilizan biomolculas como fuente primaria Utilizan elementos inorgnicos Utilizan elementos orgnicos

Existe tambin otra clasificacin segn el uso y tolerancia al oxgeno. Esta clasificacin es muy utilizada en aspectos teraputicos: Anaerbicos Estrictos: Mueren ante la presencia de O2 Anaerbicos Facultativos: No utilizan O2, pero pueden vivir ante su presencia. Aerobios: Requieren O2 para vivir.

En cuanto a la sntesis de ATP, los mecanismos ya han sido descritos en la gua de Catabolismo celular Eucariota, puesto que: En el caso de las bacterias aerbicas, el proceso es casi idntico que la respiracin celular (utilizando glucosa y otros monosacridos para producir 38 moles de ATP), solo que todos los componentes mitocondriales se encuentran en el citoplasma y en la membrana plasmtica. En el caso de las bacterias anaerbicas (tanto facultativas como estrictas), el proceso utilizado es la fermentacin, la cual puede ser de diferentes tipos dependiendo del tipo de bacteria (alcohlica, lctica, butrica, etc).

Movimiento bacteriano

Como fue descrito, el movimiento bacteriano ocurre gracias a la presencia de flagelos. Es importante destacar que pueden existir casos en que una bacteria posea un gran nmero de ellos, en diferentes posiciones, a saber:

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a) b) c) d)

Montrico Loftrico Anftrico Pertrico

Reproduccin y crecimiento bacteriano

Si bien, la variabilidad gentica intraespecie es un fenmeno mayoritariamente asociado a la meiosis (Crossing Over y Permutacin cromosmica), es importante repasar que esto solo ocurre en organismos que realizan la reproduccin sexual, es decir, eucariontes. La reproduccin bacteriana es ms sencilla que la expuesta en las guas de reproduccin humana. Como fue descrito, el proceso principal es la fisin binaria, parte del grupo de reproducciones celulares llamados amitosis, dentro de la reproduccin asexual. En la fisin binaria, ocurre la replicacin del DNA, estableciendo dos polos en la bacteria. Posteriormente todos los componentes celulares se distribuyen en estos dos polos y finalmente la clula se divide, generando dos clones.

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El conjunto de bacterias de una misma especie recibe el nombre de colonia. Una colonia est formada generalmente por clones. La forma ms sencilla de estudiar el crecimiento bacteriano (que se aplica a todos los contextos donde ellas pueden crecer) es utilizando medios de cultivo en base a agar. Cuando se siembra una bacteria, ocurren diferentes fases, que son parte de la curva de crecimiento poblacional bacteriano:

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1. Fase de adaptacin: No existe aumento del nmero poblacional. Las bacterias presentes se adaptan al medio. 2. Fase exponencial: Si existe una adecuada temperatura (generalmente entre 30 - 37C) y abundancia de nutrientes, comienza una reproduccin activa de los primeros individuos, aumentando exponencialmente el nmero poblacional. 3. Fase estacional: En esta fase el nmero poblacional alcanza la capacidad de carga del medio (nmero poblacional mximo que soporta un determinado ambiente), por lo tanto el nmero poblacional no aumenta. 4. Decrecimiento poblacional: Luego de un tiempo, los nutrientes comienzan a disminuir y los desechos aumentan, por lo que los organismos comienzan a morir, disminuyendo el nmero poblacional.

Variacin gentica

Como se mencionaba anteriormente, las bacterias son capaces de variar su material gentico, pero de maneras diferentes a lo estudiado en la meiosis. Principalmente, existen tres mecanismos que pueden variar el material gentico de una bacteria: Conjugacin

En esta modalidad, existe una bacteria dadora y una receptora. A travs de un Pili sexual (no confundir con reproduccin sexual), un plsmido es transferido a la bacteria receptora y luego puede ser integrado en el cromosoma circular, otorgando caractersticas nuevas.

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Transduccin

A travs de este mecanismo, el material gentico es transmitido a travs de un virus bacterifago, pudiendo integrarse al cromosoma bacteriano y brindar nuevas caractersticas. Este mecanismo es muy utilizado en biotecnologa.

Transformacin

En esta forma de variabilidad gentica, una bacteria que adquiri una caracterstica y muere, deja en el espacio fsico restos de DNA que contienen genes que brindan estas caractersticas. Si una bacteria incorpora estos fragmentos de DNA a su cromosoma, ella expresar dichas caractersticas. Este es uno de los fundamentos por el cual pueden generarse cepas de bacterias resistentes a antibiticos

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Clasificacin de Gram

Finalmente, lo ltimo que estudiaremos ser la clasificacin de Gram (nombrada anteriormente). Esta clasificacin es de suma importancia, puesto que determina una gran clasificacin teraputica e investigativa (cultivo) Esta clasificacin utiliza como parmetro la presencia de una pared celular gruesa, en cuyo caso la tincin resulta positiva (bacterias teidas de un morado oscuro). En el caso de las bacterias que poseen una capa de pptidoglicano delgada en el espacio periplsmico, resulta negativa (bacterias teidas de un rojo plido) Para realizar la tincin se requieren los siguientes componentes, en el orden descrito: Orden Primero Nombre Cristal Violeta Tiempo 1 minuto Accin Ingresa al citoplasma y tie violeta su interior Forma un complejo insoluble con el cristal violeta. Lava el cristal violeta en las bacterias Gram negativas Tie el citoplasma decolorado de las Gram negativas

Segundo

Lugol

1 minuto

Tercero

Alcohol-Acetona

5 segundos

Cuarto

Safranina

1,5 minutos

El siguiente esquema representa cmo va variando la coloracin del citoplasma bacteriano durante la tincin:

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Las siguientes son microfotografas que representan las dos bacterias nombradas en la imagen anterior (S aureus; izquierda y E coli; derecha), una vez teidas:

Generalidades de las enfermedades infectocontagiosas y antibiticos

Definicin y conceptos esenciales

El trmino enfermedad infectocontagiosa se aplica a las enfermedades que son producidas por agentes infecciosos (Bacterias, Hongos, Virus, Protozoos) que tienen la facultad de transmitirse a otras personas susceptibles. Para poder comprender adecuadamente la compleja dinmica sanitaria de este tipo de enfermedades deben comprenderse algunos trminos, que se describen a continuacin:

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Agente infeccioso: Microorganismo que produce la enfermedad Infeccin: Conjunto de manifestaciones clnicas que se producen por la alteracin de la homeostasis en el husped. Infestacin: Invasin del husped por organismos pluricelulares Contagiar: Accin de transmitir una enfermedad infecciosa Incubar: Periodo transcurrido entre la adquisicin del MO y la generacin de enfermedad. Contaminacin: Presencia de microorganismos en un lugar donde no es habitual su presencia. Sepsis: Situacin en que los microorganismos se reproducen en la sangre, generando respuestas inmunolgicas. Patgeno: Microorganismo capaz de generar una enfermedad. Profilaxis: Mecanismos de prevencin del contagio y desarrollo de enfermedades infecciosas Reservorio: Lugar o ser vivo donde habitualmente se encuentra el agente infeccioso. Vector: Organismo o cosa que puede transmitir el agente infeccioso y transmitir la enfermedad (i e. Algunos mosquitos) Es importante introducir y comprender un concepto llamado virulencia. Este concepto se aplica, en general, a las bacterias, y hace alusin a la capacidad que tiene este microorganismo de alterar la fisiologa normal del husped. Como se introdujo anteriormente, el Lipopolisacrido bacteriano, en las Gram negativas, es una de las molculas que confiere su principal virulencia. En las Gram positivas, son las exotoxinas. Cabe sealar que tanto las Gram negativas como las positivas pueden secretar toxinas caractersticas, que otorgan una identidad particular a ciertos patgenos (por ejemplo, Bordetella pertussis).

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Dinmica de enfermedades infecciosas

El ciclo de una enfermedad infectocontagiosa debe comprenderse bajo el contexto del contagio. Siempre debe existir un Reservorio, un agente transmisor y una puerta de entrada, como se muestra en el siguiente esquema:

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Reservorio

Agente transmisor

Puerta de entrada

La puerta de entrada es el lugar anatmico a travs del cual el microorganismo ingresa, que puede ser natural (aparato respiratorio, digestivo, etc) o accidental (por ejemplo, una solucin de continuidad en el contexto de una herida abierta). Una enfermedad infecciosa tiene fases, que pueden variar su duracin dependiendo del microorganismo que la cause. A saber:

1. Incubacin: El microorganismo se encuentra dentro del husped, sin alterar la homeostasis. Es posible contagiar el microorganismo. 2. Desarrollo de la enfermedad 3. Convalecencia: El microorganismo existe en un nmero muy bajo. La respuesta inmune controla la infeccin, y en poco tiempo la homeostasis se recupera. Un punto esencial de comprender es el control de las enfermedades contagiosas. Como la accin principal dentro de estas enfermedades es el contagio o transmisin del microorganismo, existen medidas cuya funcin consiste en eliminar y/o controlar la diseminacin del mismo. Estas medidas son: a. Medidas contra el reservorio: Cuarentenas (aislamiento), Eliminacin de animales portadores de enfermedad (por ejempo, ratones cola larga y virus Hanta) b. Medidas contra agentes transmisores: Barreras higinicas (mascarillas, guantes, lavado de manos, etc), Fumigaciones, Tratamiento qumico de superficies. c. Medidas para disminuir la susceptibilidad del husped: Vacunas, saneamiento del medio, mejora de la alimentacin y/o calidad de vida.

Vas de transmisin

Uno de los puntos clave para evitar el contagio de enfermedades infectocontagiosas es comprender las diferentes vas de transmisin a travs de las cuales un microorganismo puede transmitirse (o sus toxinas). Clsicamente estas vas se han dividido en directas (persona persona) e indirectas (persona Transmisor persona):

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Directas: Aire (gotitas aerosol o gotitas de Flgge), Fluidos, Contacto directo. Indirectas: Objetos inertes (barandas, tierra, etc), Alimentos contaminados, Vectores biolgicos.

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Antibiticos

Finalmente comentaremos algunos aspectos fundamentales de estas sustancias y su relacin con la microbiologa bacteriana y el impacto de las enfermedades infectocontagiosas del ltimo periodo. Un antibitico se define como una sustancia qumica (natural o artificial) capaz de eliminar bacterias, sea deteniendo su crecimiento (bacteriosttico) o induciendo su muerte (bactericida). Existen diversas familias, diferenciadas por su farmacodinmica (va de accin). El primero en aislar una sustancia antibitica fue Alexander Flemming. En una cpsula Petri donde cultivaba bacterias observ que una colonia de hongos creci y en torno a ella no creci ninguna bacteria. Al ser un hongo de la familia Penicillium, logr aislar la sustancia que este hongo produca, llamndola Penicilina. A partir de esta fecha la medicina y la microbiologa cambiaran para siempre. Al igual que los frmacos antivirales, los antibiticos apuntan hacia diferentes procesos esenciales que realizan las bacterias, y segn ello es posible clasificarlos en diferentes familias:

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En esta gua no profundizaremos en los tipos de antibiticos y su va de accin, puesto que no es materia evaluada en la PSU. Lo que todo alumno debe saber sobre los antibiticos en este contexto es la polmica que existe dada la gran cantidad de patgenos resistentes a ellos. Principalmente por un mal uso de ellos, las bacterias patgenas han desarrollado un gran nmero de mecanismos moleculares para resistir la accin de los antibiticos que se disponen hoy en da. Qu implicancias tiene lo anterior? Que cada vez se disponen de menos antibiticos efectivos para ciertas bacterias, habiendo algunas que incluso son resistentes a todos los antibiticos que existen. Cmo se logra lo anterior? Las bacterias pueden adquirir resistencia a los antibiticos por muchas maneras, entre las que se destacan: Incorporacin de plsmidos codificantes de enzimas anti-antibiticos (por ejemplo, betalactamasas) Modificacin de sitio blanco de antibiticos Modificacin de porinas

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El prisma de todas estas modificaciones es la incorporacin de uno o ms plsmidos que puedan codificar dichas modificaciones, por lo tanto es fundamental el correcto uso y adherencia a los tratamientos que implican antibiticos, puesto que estas herramientas son las nicas efectivas para enfermedades infecciosas bacterianas.

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DATO PUNTAJE

Sabas que el virus ms grande descubierto a la fecha (2013) fue encontrado en las costas del mar chileno, siendo llamado Megavirus chilensis?

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Ejemplo de ejercicio PSU:

La respuesta correcta en este caso es la alternativa b). Si bien las alternativas propuestas no son del todo especficas, se expuso en la gua que el blanco esencial del VIH son los Linfocitos T Helper (o cooperadores). La nica alternativa que muestra una relacin con los linfocitos T es la b), puesto que todas las otras no tienen relacin con ellos ni con el ciclo de infeccin del VIH.

Tip PSU
Esta gua tiene mucha informacin y diferentes secciones. Es muy recomendable estudiar una seccin a la vez, y luego ver la clase respectiva. De esa manera los conceptos sern mejor comprendidos y se har menos tedioso leer toda la gua.

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