Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca Informe Gnesis v. 3.

PALONOSETRN en profilaxis antiemtica por quimioterapia

Informe para la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca 1/11/2008 1.- IDENTIFICACIN DEL FRMACO Y AUTORES DEL INFORME Frmaco: Palonosetrn Indicacin clnica solicitada: Prevencin de nuseas y vmitos provocados por quimioterapia oncolgica alta o moderadamente emetgena. Autores / Revisores: Beln Oya lvarez de Morales*, M Carmen Lpez Franco**, Emilio Jess Alegre del Rey***.
* Servicio de Farmacia. Hospital Alto Guadalquivir. ** Servicio de Farmacia. Hospital F.A.C. Dr. Pascual de Mlaga. *** Servicio de Farmacia. Hospital Universitario de Puerto Real (Cdiz).

Con la colaboracin del CADIME para la bsqueda bibliogrfica. Revisado por el Comit de Actualizacin de la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca tras un proceso de consulta pblica. Declaracin Conflicto de Intereses de los autores: No existe conflicto de intereses. Ver declaracin en anexo al final del informe. 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIN Justificacin de la solicitud: Revisin por solicitud del Comit de Actualizacin de la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca, por tratarse de un frmaco novedoso cuyas indicaciones aprobadas son relevantes en el mbito de la atencin sanitaria especializada. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genrico: Palonosetrn Nombre comercial: Aloxi Laboratorio: Italfarmaco Grupo teraputico. A04AA. Antiemticos antagonistas de receptores de la serotonina (5HT3). Va de administracin: Intravenosa rpida Tipo de dispensacin: Medicamento sujeto a prescripcin mdica. Uso Hospitalario (H) Va de registro: Centralizada (EMEA).
Presentaciones y precio Forma farmacutica y dosis Unidades por envase Cdigo Coste por unidad PVL con IVA

Vial 250 mcg/5ml

1 vial

651499

69.68

4.- AREA DE ACCIN FARMACOLGICA. Informacin fundamental obtenida del informe EPAR . 4.1 Mecanismo de accin. Palonosetrn presenta una elevada afinidad por el receptor serotoninrgico 5-HT3, bloquendolo e impidiendo que la serotonina se una al mismo (cuando la serotonina se une a estos receptores causa nuseas y vmitos). 4.2 Indicaciones clnicas formalmente aprobadas y fecha de aprobacin
1

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FDA (Julio 03) EMEA y AEMyPS (Marzo 05): Prevencin de nuseas y vmitos asociados a quimioterapia oncolgica altamente emetgena y de las nuseas y vmitos asociados a quimioterapia moderadamente emetgena. 4.3 Posologa, forma de preparacin y administracin. Administracin de 250 mcg en inyeccin intravenosa rpida 30 minutos antes de iniciar el tratamiento quimioterpico. Deber inyectarse en un periodo de 30 segundos. No repetir la administracin antes de pasados 7 das desde la ltima dosis de palonosetrn. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal ni con insuficiencia heptica. En ancianos tampoco es necesario realizar ajuste de dosis. 4.4 Farmacocintica. Distribucin: La concentracin plasmtica mxima media (Cmx) y el rea bajo la curva de concentracin plasmtica y tiempo (AUC0-) son generalmente proporcionales a la dosis en el rango de dosis de 0.3-90g/kg en sujetos sanos y en pacientes oncolgicos. Se distribuye ampliamente en el organismo con un volumen de distribucin de aproximadamente 6,9 s 7,9 L/Kg. Se une a protenas plasmticas en un 62%. Metabolismo y eliminacin Tras la administracin intravenosa, a la disminucin inicial de las concentraciones plasmticas le sigue una eliminacin corporal lenta con una semivida de eliminacin terminal media de aproximadamente 40 horas. Palonosetrn se elimina por dos vas: heptica y renal. El 50% se metaboliza en el hgado a travs del CYP2D6, y en menor medida por las isoenzimas CYP3A4 y CYP1A2, dando lugar a dos metabolitos prcticamente inactivos (menos del 1% de la actividad antagonista del Palonosetrn). No inhibe ni induce las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clnicamente relevantes. El 40% de la dosis de palonosetrn se elimina sin alterar a travs del rin. Tras una dosis intravenosa de 10g/kg, la aclaracin corporal total fue de 173 73ml/min y el aclaramiento renal fue 53 29ml/min. La semivida de eliminacin renal media fue de aproximadamente 40 horas. 4.5 Caractersticas comparadas con otros medicamentos habitualmente disponibles para esta indicacin. Para obtener las pautas estndares de los medicamentos disponibles con misma indicacin, se han revisado las guas de prctica clnicas y directrices publicadas, seleccionando los tratamientos de referencia y teniendo en cuenta la evaluacin de aprepitant y el propio Protocolo de Antiemesis de la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca, con vistas 2,3 a la correspondiente comparacin frente al nuevo tratamiento propuesto . Estas tablas representan el tratamiento estndar, especificando frmacos y dosis, segn riesgo emetgeno y tipo de emesis:
Caractersticas comparadas con otros medicamentos similares (modificado de Olariaga y Martnez ) POSOLOGA Frmaco Palonosetrn Ondansetrn Dexametasona Metoclopramida
Presentacin Viales 0,25 mg Ampollas 8 mg Comprimidos 4 y 8 mg - 0,15 mg/kg u 8mg (8-12mg), (mx 32mg) i.v. 30-60 min antes de QT. - 24mg v.o. 8mg c/12 h v.o (das 2-5). Ampollas 4 y 40 mg Comprimidos 1 mg solucin oral 1 mg/mL (frm. magistral) 20mg v.o. o i.v. 30 min antes de QT Ampollas y comprimidos 10 mg, sol. oral 5 mg/mL
3

Riesgo alto

emetgeno Fase aguda

0,25 mg i.v.

(nivel 4-5 de escala Hesketh)

Fase retardada

8mg v.o c/12h (das 2-5)

0,5 mg/kg 20-40mg i.v./oral administrados 24 veces al da durante 3 o 4 das.

Frmaco

Palonosetrn

Ondansetrn

Dexametasona

Metoclopramida

Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca Informe Gnesis v. 3.0 - 0,15 mg/kg u 8 mg i.v. (30min antes de QT) - 16mg v.o. (8mg c/12h) 8 mg c/12h v.o. (das 2-4) postquimioterapia Antagonista 5HT3; t=3-4h 8-10 mg v.o. o i.v. (30min antes de QT)

Riesgo emetgeno Fase aguda moderado (nivel 3 de escala Hesketh) Fase retardada Caractersticas diferenciales

0,25 mg i.v.

4-8 mg v.o. c/12h das 2-3 Corticoide

Ortopramida

Antagonista 5HT3; t=40h

Existe un ensayo clnico aleatorizado y doble ciego que compara dexametasona con dexametasona ms metoclopramida en profilaxis de emesis retardada por quimioterapia 4 altamente emetgena (cisplatino) . El 48% de los pacientes experimentaron vmitos retardados con la combinacin, frente a un 65% de los que recibieron dexametasona sola (diferencia estadsticamente significativa). El estudio concluye que la combinacin dexametasona + metoclopramida es bien tolerada y ms efectiva que dexametasona sola en control de la emesis tarda por cisplatino. Los antagonistas 5-HT3 (no nos referimos a palonosetrn, que es el que estamos evaluando), los consideramos alternativas teraputicas equivalentes a ondansetrn a las dosis correspondientes. TERAPIA ANTIEMTICA ESTNDAR
Riesgo emetgeno alto (nivel 4-5 de la escala de Hesketh) Fase aguda Fase retardada ANTAGONISTA 5-HT3 + CORTICOIDE CORTICOIDE + METOCLOPRAMIDA o (*) CORTICOIDE + ANTAGONISTA 5-HT3 ANTAGONISTA 5-HT3 + CORTICOIDE CORTICOIDE o (**) ANTAGONISTA 5-HT3

Riesgo emetgeno moderado (nivel 3 de la escala de Hesketh)

Fase aguda Fase retardada

El papel de ondansetrn y los dems antagonistas 5-HT3 en la emesis retardada es cada vez 2,3,5 ms discutible . 5.- EVALUACIN DE LA EFICACIA. 5.1 Ensayos clnicos disponibles para la indicacin clnica evaluada El informe EPAR de la EMEA est basado fundamentalmente en tres ensayos pivotales fase III; en dos de ellos se compara palonosetrn con ondansetrn en pacientes sometidos a 6 7 quimioterapia moderada (Gralla R et al.) y altamente emetgena (Aapro MS et al.) respectivamente y un tercero en el que el comparador es dolasetrn (no comercializado en Espaa); en este estudio no se encontraron diferencias significativas en la prevencin de 8 emesis aguda en quimioterapia altamente emetgena (Eisenberg P et al.) .

5.2.a Resultados de los ensayos clnicos

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Tabla 1. Quimioterapia altamente emetgena Referencia: Aapro MS et al. (2006)7. -N de pacientes: 667 -Diseo: estudio fase III, multicntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado, estratificado, grupos paralelos, comparador activo. Estudio de no inferioridad con =-15% en proporcin de pacientes con respuesta completa en fase aguda. -Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo activo 1: Palonosetrn 0.25 mg, Grupo activo 2: palonosetrn 0.75 mg, Grupo control: ondansetrn 32 mg iv. Se permite uso de dexametasona profilctica (dosis nica 20 mg iv, 15 min antes de la quimioterapia), segn criterio mdico. Tambin se permite el uso de medicamentos de rescate segn criterio mdico -Criterios de inclusin: 18 aos, enfermedad maligna confirmada, naive o no naive, y previsin de quimioterapia con una dosis nica altamente emetgena (cisplatino 60 mg/m2, ciclofosfamida >1500 mg/m2, carmustina BCNU > 250 mg/m2, dacarbacina mecloretamina) Ningn paciente recibi corticoides como tratamiento antiemtico concomitante -Criterios de exclusin: haber tomado medicacin antiemtica 24 horas antes de la quimioterapia (incluido corticoides), tratamiento con anticonvulsivantes, nuseas vmitos en las 24 horas anteriores a la quimioterapia, vmitos de otra etiologa orgnica, historia de nuseas o vmitos (moderados-graves) despus de anteriores ciclos de quimioterapia -Prdidas: -Tipo de anlisis: intencin de tratar Resultados Variable evaluada en el estudio Palonosetrn Palonosetrn Ondansetrn RAR IC 97.5 0.25 mg 0.75 mg 32 mg (Palonosetrn N (223) N (223) N (221) 0.25 mg vs. Ondansetrn)* Resultado principal -Proporcin de pacientes 59.2% 65.5% 57% 2.2% con respuesta completa (RC) p=0.701 p=0.079 (-8.8%,13.1%) durante la fase aguda (0-24h) Resultados secundarios de inters - Proporcin de pacientes 45.3% 48% 38.9% 6.4% p=0.180 p=0.056 (-4.6%,17.3%) con RC durante la fase retardada (24-72h) - Proporcin de pacientes con RC global( 0-120h) 40.8% p=0.095 42.2% p=0.051 33% 7.8% (-2.9%,18.5%)

Subgrupo de pacientes que recibieron corticoide segn criterio mdico (67%; N=447) Variable evaluada en el estudio Palonosetrn Palonosetrn Ondansetrn 0.25 mg 0.75 mg 32 mg N (150) N (150) N (147)

RAR IC 97.5 (Palonosetrn 0.25 mg vs. Ondansetrn)* 8,9% 13,4%

- RC fase aguda (0-24h) - RC fase retardada (24-72h) - RC global( 0-120h)

64.7% p>0.05 42% p=0.021

62.7% 41.3%

55.8% 28.6%

40.7% 35.3% 25.2% 15,5% p=0.005 * El estudio se dise para demostrar la no inferioridad. Un lmite inferior mayor de -15%, sustenta la no inferioridad de palonosetrn frente al comparador. Quimioterapia moderadamente emetgena: Referencia: Gralla R, et al. (2003)6. Breve descripcin del ensayo: -N de pacientes: 563 -Diseo: Estudio en fase III, de no inferioridad, multicntrico, randomizado, doble ciego, estratificado. =-15% en proporcin de pacientes con respuesta completa en fase aguda. -Tratamiento grupo activo 1: Palonosetrn 0.25mg iv. Grupo activo 2: Palonosetrn 0.75mg iv. Tratamiento grupo control: Ondansetrn 32mg iv. -Criterios de inclusin: pacientes 18 aos, cncer confirmado histolgicamente o citolgicamente, que van a recibir quimioterapia moderadamente emetgena: carboplatino, epirrubicina, idarrubicina, ifosfamida, irinotecn, mitoxantrona, metotrexato, ciclofosfamida (<1500mg/m2), doxorrubicina o cisplatino (< 50mg/m2). -Criterios de exclusin: Pacientes no colaboradores, haber recibido tratamiento antiemtico (incluidos corticoides) desde 24h antes del inicio de la quimioterapia hasta 5 das despus, historia de nuseas y vmitos en las 24h previas a la quimioterapia, historia de nuseas y vmitos en anteriores ciclos de quimioterapia, historia de convulsiones que requirieron tratamiento anticonvulsivante, que vayan a recibir radiacin en la parte superior del abdomen o crneo en los das 2-6. -Prdidas: 7 -Tipo de anlisis: Por intencin de tratar Resultados Variables evaluada en el Palonosetrn Palonosetrn Ondansetrn RAR IC 97.5 NNT

Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca Informe Gnesis v. 3.0 estudio 0.25 mg N (189) 0.75 mg N (189) 32 mg N (185) (Palonosetrn 0.25mg vs. Ondansetrn)* 12.4% (1.8%, 22.8%) 8 (4.3 a 55.5) 5.2 (3.3 a 13.3)

Resultado principal -Proporcin de pacientes con respuesta completa (RC) durante la fase aguda (0-24h) Resultados secundarios de inters - Proporcin de pacientes con RC durante la fase retardada (24-72h) - Proporcin de pacientes con RC global (0-120h)

81% p=0.0085

73.5% p=0.3067

68.6%

74.1% p<0.001 69.3% p<0.001

64.6% p=0.073 58.7% p=0.1192

55.1%

19% (7.5%, 30.3%) 19% (7.4%, 30.7%)

5.2 (3.25 a 13.5) * El estudio se dise para demostrar la no inferioridad. Un lmite inferior mayor de -15%, sustenta la no inferioridad de palonosetrn frente al comparador. 50.3%

5.2.b Evaluacin de la validez y de la utilidad prctica de los resultados - Validez interna. Limitaciones de diseo y/o comentarios: Los dos estudios revisados tienen una validez interna correcta. Son estudios de no inferioridad en los que se demuestra que palonosetrn es, al menos, tan efectivo como ondansetrn en la prevencin de nuseas y vmitos agudos asociados a quimioterapia altamente y moderadamente emetgena. - Aplicabilidad del ensayo a la prctica del hospital: En cuanto a la emesis aguda, la principal limitacin observada en ambos estudios es el tratamiento concomitante. En quimioterapia altamente emetgena (Aapro et al.), los pacientes reciben dexametasona o no de forma indiscriminada, segn criterio mdico. En quimioterapia moderadamente emetgena (Gralla et al.), expresamente se excluye a los pacientes que reciben corticoides. Sus resultados no son directamente aplicables a la prctica clnica, puesto que es aconsejable asociar los antiserotoninrgicos a corticosteroides y desconocemos la eficacia relativa de palonosetrn y ondansetrn en dichas circunstancias. En cuanto a la emesis retardada, ninguno de los ensayos realiza una pauta adecuada para su profilaxis. Debido a la mayor vida media de palonosetrn (40 horas) es de esperar que el control de la emesis sea ms duradero que con el ondansetrn (vida media 4 horas). Cuando se usa ondansetrn para controlar la emesis retardada (lo cual no es recomendable, pues hay mejores alternativas), es necesario administrar dosis sucesivas de ondansetrn. Realmente, como establece la ficha tcnica de la EMEA, los estudios pivotales no estaban diseados para evaluar la eficacia de palonosetrn en las nuseas y vmitos tardos. En cuanto a los pacientes que recibieron otros tratamientos anteriores de quimioterapia, se excluyeron los que tuvieron nuseas moderadas o graves, lo que selecciona pacientes con escasa propensin a la emesis, y no se especifica qu incidencia de nuseas y vmitos tuvieron. - Relevancia clnica de los resultados: En cuanto a la prevencin de nuseas y vmitos agudos en quimioterapia de alto y moderado riesgo, palonosetrn presenta una accin similar a ondansetrn. Palonosetrn demuestra una eficacia no inferior a ondansetrn en profilaxis de emesis aguda por quimioterapia moderadamente emetgena. Los resultados son compatibles con superioridad de palonosetrn vs. ondansetrn, pero hay que hacer varias objeciones a este resultado: La mejora obtenida en la tasa de respuesta (12,4%; Gralla et al.) es inferior al valor establecido por los autores en el estudio de no-inferioridad (=15%) como margen por debajo del cual la diferencia no sera relevante clnicamente.

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El ensayo clnico no aada corticoides a los antiserotoninrgicos, as que no sabemos si esa diferencia se mantendr cuando estos se adicionen segn la prctica clnica habitual. La dosis de 0,75 mg no presenta diferencias significativas frente a ondansetrn.

Y en cuanto a la prevencin de nuseas y vmitos retardados, como ya hemos dicho, los resultados no son valorables por defecto en el comparador; los ensayos clnicos no estaban diseados para ello. Puesto que en la prctica clnica nos proponemos evitar ambos tipos de emesis, carecemos de datos comparativos de palonosetrn en el contexto de una pauta optimizada para conseguir ambos objetivos.

Los siguientes cuestionarios y escalas de valoracin se presentan en forma de anexo, al final de este informe de evaluacin. -Cuestionario de validez de ensayos de equivalencia -Cuestionario de aplicabilidad 5.3 Revisiones sistemticas publicadas y sus conclusiones No disponibles. 5.4 Evaluacin de fuentes secundarias Se representan en la siguiente tabla las recomendaciones de tres guas internacionales:
Emesis aguda: AS+D (seleccionar pacientes para aadir A) Emesis retardada: A/F+D 10 AC ASCO Emesis aguda: A+AS+D (2006) Emesis retardada: A No AC Emesis aguda: AS+D Emesis retardada: D AS 11 Cisplatino y otros AC MASCC Emesis aguda: A+AS+D Emesis aguda: A+AS+D (2008) Emesis retardada: A+D Emesis retardada: A D No AC Emesis aguda: AS+D Emesis retardada: D (1 eleccin) AS A: Aprepitant, F: Fosaprepitant, AS: Antagonista de la serotonina, D: Dexametasona, MTC: Metoclopramida, AC: combinacin de antraciclina/ciclofosfamida

NCCN (2008)

QT ALTAMENTE EMETGENA
Cisplatino 50 mg/m2 y otros (AC) Emesis aguda: A/F+AS+D Emesis retardada: A+D Cisplatino y otros Emesis aguda: A+AS+D Emesis retardada: A+D

QT MODERADAMENTE EMETGENA

Segn la Gua de uso de antiemticos en oncologa de la ASCO (Sociedad Americana de Oncologa Clnica), diversos estudios han demostrado que los cinco antagonistas de la serotonina (dolasetrn, granisetrn, ondansetrn, palonosetrn y tropisetrn) tienen una actividad antiemtica y perfil de seguridad equivalentes. Una revisin en Informacin Teraputica del Sistema Nacional de Salud (2006) concluye que: La eficacia del palonosetrn en la prevencin de nuseas y vmitos por quimioterapia ha sido demostrada en los diferentes estudios y aunque ha sido ligeramente superior en algunos casos al frmaco comparativo de su grupo, esta diferencia no ha sido clnicamente muy significativa. Por el momento la nica ventaja demostrada es su semivida ms prolongada ya que su coste es mucho ms elevado; en la actualidad se le puede considerar un frmaco ms dentro de los 12 denominados setrones . Una evaluacin gnesis del Hospital General Universitario de Alicante (sin decisin final) seala deficiencias en ensayos pivotales que antes hemos comentado: falta de corticoide asociado en profilaxis de fase aguda y de pauta optimizada en profilaxis de fase retardada. Otro informe Gnesis de la Clnica Universitaria de Navarra no incluye el frmaco por falta de 14 ventajas demostradas en eficacia .
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6. EVALUACIN DE LA SEGURIDAD. 6.1. Descripcin de los efectos adversos ms significativos (por su frecuencia o gravedad) En los estudios realizados hasta la comercializacin, con una dosis de 0.25mg de palonosetrn, los efectos adversos ms frecuentes, que al menos estaban posiblemente relacionados con palonosetrn son dolor de cabeza (9%) y estreimiento (5%). En la siguiente tabla se exponen las reacciones adversas de los tres antiserotoninrgicos:
Evento Dolor de cabeza Estreimiento Diarrea Mareo Fatiga Dolor abdominal Insomnio Palonosetrn 0,25mg (N=633) 60 (9%) 29 (5%) 8 (1%) 8 (1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) Ondansetrn 32mg iv (N=410) 34(8%) 8(2%) 7(2%) 9(2%) 4(1%) 2(<1%) 3(1) Dolasetrn 100mg iv (N=194) 32(16%) 12(6%) 4(2%) 4(2%) 4(2%) 3(2%) 3(2%)

En los estudios clnicos se observaron las siguientes reacciones adversas con palonosetrn:
Clasificacin segn aparatos o sistemas Trastornos del metabolismo y de la nutricin Trastornos psiquitricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos oculares Trastornos del odo y del laberinto Trastornos cardacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutneo Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin Exploraciones complementarias RA frecuentes (>1/100 a <1/10) RA poco frecuentes (>1/1000 a <1/100) Hipercalemia, trastornos metablicos, hipocalcemia, anorexia, hiperglucemia, disminucin del apetito Ansiedad, estado eufrico Somnolencia, insomnio, parestesia, hipersomnia, neuropata sensorial perifrica Irritacin ocular, ambliopa Enfermedad del movimiento, acufenos Taquicardia, bradicardia, extrasstole, isquemia miocrdica, taquicardia sinusal, extrasstole supraventricular Hipotensin, hipertensin, decoloracin de las venas, distensin de las venas Hipo Dispepsia, dolor abdominal, dolor de abdomen alto, sequedad de boca, flatulencia Hiperbilirrubinemia Dermatitis alrgica, exantema prurtico Artralgia Retencin urinaria, glucosuria Astenia, pirexia, fatiga, sensacin de calor, enfermedad pseudogripal Elevacin de las transaminasas, hipocalcemia, Prolongacin de QT en electrocardiograma

Dolor de cabeza Mareos

Estreimiento Diarrea

En la siguiente tabla se especifican los efectos adversos ms frecuentes en los ensayos clnicos pivotales que hemos analizado.
Tratamiento Gralla PAL 0.25 mg PAL 0.75 mg OND 32 mg PAL 0.25 mg PAL 0.75 mg OND 32 mg Dolor Cabeza 4.8% 5.3% 5.35 8% 12.4% 10.8% Estreimiento 1.6% 3.2% 1.6% 4.4% 7.6% 2.2% Mareo 0.5% 0.0% 3.2% Diarrea Fatiga Astenia Ansiedad

1.3% 0.4% 2.2%

Aapro

6.2. Seguridad. Ensayos Clnicos comparativos. Resultados en apartado anterior.

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6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad. Sin datos adicionales. 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes con antecedentes de estreimiento o signos de obstruccin intestinal subaguda, debido a que puede aumentar el tiempo de trnsito por el intestino grueso. Pacientes que tomen medicacin que pueda aumentar el intervalo QT, o pacientes que tengan o probablemente desarrollen prolongacin del intervalo QT. No es necesario ajustar dosis en insuficiencia renal y heptica, tampoco en pacientes ancianos. No hay datos en pacientes sometidos a hemodilisis ni en nios Embarazo y lactancia: no existe experiencia sobre el uso de Palonosetrn en mujeres embarazadas, por lo que no debera utilizarse durante el embarazo. Deber interrumpirse la lactancia durante la terapia. Contraindicaciones: hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes Interacciones: Palonosetrn se metaboliza principalmente mediante CYP2D6. En base a estudios in vitro no induce ni inhibe las isoenzimas del citocromo P450 en concentraciones clnicamente relevantes.

6.5. Seguridad: prevencin de errores de medicacin en la seleccin e introduccin de un nuevo frmaco Nada que aadir. 7. AREA ECONMICA 7.1-Coste tratamiento / da y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparacin con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales. El escenario que planteamos, de acuerdo con los ensayos clnicos, es sustituir ondansetrn por palonosetrn en profilaxis de emesis aguda, asociados ambos a corticoides. Para profilaxis de emesis tarda daramos el tratamiento estndar referido en el apartado 4.5.
Comparacin de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s Medicamento Palonosetrn Ondansetrn viales de 0,25mg/5ml ampollas de 8mg (genrico) Precio unitario (PVL+IVA) 69,68 7,53 Posologa 0,25mg/ciclo 8-32mg/ciclo Coste/ciclo 68,69 7,53-30,12 Costes asociados Iguales en ambos casos (corticoides+/-metoclopramida segn apartado 4.5) Coste global 69,68 7,53-30,12 o coste global tratamiento/ao Coste incremental (diferencial) +39,36 a 62,15 Referencia respecto a la terapia de referencia

7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios. El clculo de coste-eficacia incremental supone plantear un escenario en el que el nuevo tratamiento presente algn tipo de ventaja en resultados clnicos sobre el tratamiento estndar. El nico escenario de ventaja que nos podemos plantear sera presuponer que palonosetrn va a mantener su mejora con respecto a ondansetrn cuando se aada a ambos un corticoide en profilaxis de quimioterapia moderadamente emetgena. Sobre este presupuesto hemos calculado el siguiente coste-eficacia incremental.
Coste Eficacia Incremental (CEI) Variables binarias

Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca Informe Gnesis v. 3.0 Referencia Gralla R et al.5 Tipo de resultado Principal VARIABLE evaluada Medicamento con que se compara Ondansetrn NNT (IC 97,5%) Coste incremental (A-B) 39.36 uros CEI (IC97.5%)

Proporcin de 8 (4.3-55.5) 314,88 pacientes con (169.25RC en fase 2.169,34) aguda (0-24h) Se presenta el resultado de CEI base segn el NNT calculado en el apartado 4.2 y del coste incremental o diferencial del apartado 7.1

Interpretacin: Segn los datos de eficacia del ensayo de Gralla et al. y el coste del tratamiento, por cada paciente adicional que alcance respuesta completa en la fase aguda, el coste adicional estimado es de 314, aunque tambin es compatible con un CEI de 169 y 2.169. No sabemos si la diferencia de eficacia se mantendra al aadir a ambos un corticoide, como es aconsejable. 7.2.b-Coste eficacia incremental estudios publicados No se dispone de estudios farmacoeconmicos publicados. 7.3. Estimacin del nmero de pacientes/ao candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anuales. Ver apartado 7.5. 7.4. Estimacin del impacto econmico sobre la prescripcin de Atencin Primaria. No procede. 7.5. Estimacin del impacto econmico global a nivel autonmico/estatal Hemos calculado una media diaria de 15 (podran ser entre 10 y 20) tratamientos quimioterpicos alta o moderadamente emetgenos para un hospital nivel 2 medio de 500 camas. Asumiendo 18.355 camas hospitalarias en Andaluca (red pblica y concertada) y 252 das hbiles (los tratamientos en das festivos se reparten en das adyacentes), supone un total de 138.734 tratamientos (pero podra oscilar entre 92.509 y 185.018). El coste estimado depende de si palonosetrn sustituye a tratamientos de ondansetrn de 8, 16, 24 o 32 mg IV. Para el escenario ms probable hemos calculado que sustituya a una dosis media de 16 mg. Al contar con genricos de ondansetrn, el precio real de adquisicin puede estar muy por debajo del PVL. Por tanto, hemos contado, para el escenario ms probable, con un precio del tratamiento con ondansetrn no superior a 10, con un coste incremental/ciclo de 60. Los resultados muestran el coste de una sustitucin total de ondansetrn por palonosetrn; una sustitucin parcial tendra el coste proporcional correspondiente. Estimacin del impacto econmico anual N anual de ciclos Escenario terico Escenario ms probable 138.734
(92.509 -185.018)

Coste incremental/paciente 39,36 (valor mnimo) 60

Impacto econmico anual 5,46 millones de (3,64-7,28) 8,32 millones de (5,55-11,10)

138.734
(92.509 -185.018)

Suponiendo que dos tercios de estos ciclos fueran de quimioterapia moderadamente emetgena y que, de ellos, uno de cada 8 conseguira una respuesta completa ms con palonosetrn aadido a dexametasona (dato no comprobado en ensayos clnicos), obtendramos un beneficio de 11.561 respuestas completas adicionales al ao.

8.- AREA DE CONCLUSIONES.

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8.1 Resumen de los aspectos ms significativos y propuesta. Criterios primarios de seleccin de medicamentos: EFICACIA Quimioterapia altamente emetgena: - Emesis aguda: resultados equivalentes a ondansetrn. - Emesis retardada: no valorable por falta de comparador adecuado. Quimioterapia moderadamente emetgena: - Emesis aguda: beneficio (NNT=8 para RC) frente a ondansetrn, pero no aplicable por falta de tratamiento concomitante con corticoide. - Emesis retardada: no valorable por falta de comparador adecuado.

Seran necesarios estudios adicionales para posicionar adecuadamente el frmaco; concretamente, seran necesarios ensayos clnicos frente a ondansetrn usando dexametasona como tratamiento concomitante para emesis aguda y dexametasona + metoclopramida (para quimioterapia altamente emetgena) o dexametasona (para quimioterapia moderadamente emetgena) en profilaxis de emesis tarda. Podra considerarse su uso como alternativa para pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetgena y que presentan emesis aguda no controlada a pesar de dosis mximas de ondansetrn (32 mg) y tratamiento concomitante con dexametasona. Esto podra ser plausible extrapolando los resultados obtenidos por Gralla et al., pero carecemos de datos experimentales que confirmen su utilidad en estas condiciones. Es ms, los pacientes que presentaron emesis con ciclos previos fueron especficamente excluidos del estudio. SEGURIDAD Similar a ondansetrn 32 mg IV, aunque con menor experiencia clnica que ste. No tenemos datos comparativos frente a dosis menores. Criterios secundarios: Comodidad La preparacin de la dosis puede ser ms fcil al usar un solo vial de palonosetrn por 1-4 de ondansetrn. Coste 128%-825% ms caro que ondansetrn, segn la dosis empleada de ste. La diferencia puede ser an mayor por la competencia entre genricos de ondansetrn. Su sustitucin total podra tener un impacto del orden de 5-8 millones de anuales en la Comunidad Andaluza, si bien una sustitucin parcial en casos puntuales supondra un incremento de coste menor. La GFTHA seala granisetrn y tropisetrn como alternativas teraputicas equivalentes: Ondansetrn, granisetrn y tropisetrn son equivalentes teraputicos, a dosis comparables, en la profilaxis y el tratamiento de las nuseas y vmitos inducidos por quimioterapia y 15 radioterapia . A ttulo orientativo, el coste relativo de los cuatro frmacos intravenosos a PVL sera el siguiente:
Frmaco Palonosetrn Ondansetrn Granisetrn Tropisetrn Dosis Coste tratamiento (Euros) 250 mcg 67 8-32 mg 7,81-31,22 1 mg 7,81 5 mg 13,67 Tabla adaptada de Inf Ter Sist Nac Salud12

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EVALUACIN: Conclusiones finales del Comit de Actualizacin de la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca. Fecha de evaluacin por el Comit: 4/12/2008

Decisin adoptada por el Comit: C-2.- El medicamento es de una eficacia y seguridad comparable a las alternativas existentes para las indicaciones propuestas. Adems no aporta ninguna mejora en la relacin coste-efectividad. Sin embargo, se estima que su incorporacin a los procedimientos de compra podra suponer ventajas en la gestin. Por tanto, SE INCLUYE EN LA GUA COMO ALTERNATIVA TERAPUTICA EQUIVALENTE a ondansetrn, granisetrn y tropisetrn, por lo que el frmaco concreto que existir en cada momento ser el que resulte del procedimiento pblico de adquisiciones.

8.2 Lugar en teraputica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicacin de los datos y conclusiones al hospital. Prevencin, en combinacin con dexametasona, de las nuseas y vmitos agudos inducidos por quimioterapia alta o moderadamente emetgena. En su caso, se aadir tratamiento concomitante para la profilaxis de emesis tarda. Se aconseja actualizar el protocolo de la GFTHA de acuerdo con las observaciones del 2 presente informe as como el informe previo de Aprepitant . 8.3 Indicaciones y servicios aprobados. Oncologa y Hematologa. 8.4 Especificar si la inclusin del frmaco va acompaada con la propuesta de retirada de algn otro frmaco. No. 8.5 Especificar si se produce algn cambio en el PIT (Programa de Intercambio Teraputico). Al considerarse los cuatro antiserotoninrgicos como alternativas teraputicas equivalentes, seran sustituibles a dosis comparables.

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9.- BIBLIOGRAFA. 1. EMEA. Aloxi . European Public Asessment Report [citado 1-11-2008]. Disponible: http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/aloxi/aloxi.htm. 2. Martnez Daz C, Olariaga Sarasola O. Aprepitant. Informe Gnesis para la Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca [monografa en internet]. Julio de 2006. [citado 2-10-2008]. Disponible: www.sas.junta-andalucia.es. 3. Protocolo antiemticos [documento en internet]. Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca [citado 2-10-2008]. Disponible: www.sas.junta-andalucia.es. 4. Kris MG, Gralla RJ, Tyson LB, Clark RA, Cirrincione G, Groshen S. Controling delayed vomiting: double-blind, randomized trial comparin placebo, dexamethasone alone, and metoclopramide plus dexamethasone in patients receiving cisplatin. J Clin Oncol 1989;7(1):108-14. 5. The Italian Group for Antiemetic Research. Ondansetron versus metoclopramide, both combined with dexamethasone, in the prevention of cisplatin-induced delayed emesis. J Clin Oncol 1997;15(1):124-30. 6. Gralla R, Lichinitser M, Van Der Vegt S, Sleeboom H, Mezger J, Peschel C, et al. Palonosetron inproves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003;4(10):1570-7. 7. Aapro MS, Grunberg SM, Manikhas GM, Olivares G, Suarez T, Tjulandin SA, et al. A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenicchemotherapy. Ann Oncol 2006;17(9):1441-9. 8. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R, Charu V, Hajdenberg J, Cartmell A, et al.; 9904 Palonosetron Study Group. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus dolasetron. Cancer 2003;98(11):2473-82. TM 9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology . Atiemesis, v.3.0 2008 [citado1-11-2008]. Disponible: www.nccn.org. 10. ASCO. 2006 Update of the ASCO Recommendations for Antiemetics in Oncology: Guideline Summary. J Oncol Pract 2006;2(4):193-5. 11. MASCC. Antiemetic Guidelines (latest update: march 2008). Conference on antiemetic therapy, Perugia 2008 [citado: 1.11.2008]. Disponible: http://www.mascc.org/media/Resource_centers/MASCC_Guidelines_Update.pdf. 12. Nuevos principios activos. Palonosetrn. Inf Ter Sis Nac Salud 2006;30(3):76-7. 13. Burgos San Jos A. Palonosetrn. Prevencin de las nuseas y vmitos. Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica del Hospital General Universitario de Alicante. 17-72008 [citado1-10-2008]. Disponible: http://genesis.sefh.es. 14. Cortejoso L, Ortega A. Palonosetrn. Informe para la Comisin de Farmacia y Teraputica. Clnica Universitaria de Navarra, 2-5-2007 [citado 1-10-2008]. Disponible: http://genesis.sefh.es. 15. Gua Farmacoteraputica de Hospitales de Andaluca [citado 2.11.2008]. Disponible: www.sas.junta-andalucia.es.

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ANEXO APARTADO 1 del informe modelo base DECLARACIN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA EVALUACIN

Los autores/revisores de este informe, declaran: - No tener ningn contrato con las compaas farmacuticas que tienen registrado el medicamento que se evala, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo. - No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compaas. - No tener ninguna otra relacin personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoracin objetiva y cientfica del medicamento

-Se consideran contrato, becas y ayudas: -De importe superior a 2.000 anuales -Vigentes en la actualidad y en el periodo de un ao anterior a la fecha de la declaracin. -Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participacin como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos organizadas por las compaas farmacuticas -Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa. -Cualquier otra relacin que los autores consideren de inters declarar -No se consideran para la declaracin de conflicto de intereses -Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos -Participacin como ponente en actividades docentes y cientficas organizadas por sociedades cientficas

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ANEXO APARTADO 5.2.b

a-2) Anlisis de validez interna de ensayos de equivalencia 5.2.b Tabla 2 CUESTIONARIO SOBRE LA VALIDEZ DE UN ENSAYO DE EQUIVALENCIA O NO INFERIORIDAD SI/NO JUSTIFICAR -Est claramente definido el objetivo SI Ambos estudios indican que son de no inferioridad como un estudio de no inferioridad o de equivalencia? -El comparador es adecuado? NO En la emesis aguda el comparador adecuado hubiera sido ondansetrn ms dexametasona, no slo ondansetrn En cuanto a la mesis retardada, no existe comparador ya que slo se administra una dosis nica de ondansetrn el da 1. -Se ha establecido un margen de SI equivalencia? 15% para una remisin completa a las 24 horas -El seguimiento ha sido completo? -Se analizan los resultados segn anlisis por ITT y tambin per protocol? -El Intervalo de Confianza permite asegurar la equivalencia? - Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio SI Se evala la respuesta hasta 120 h tras la QT SI SI Adicin de corticosteroides segn criterio mdico (no a todos) Terapia de rescate segn criterio mdico Eleccin de pacientes con historia de ligeros vmitos y nuseas Elevada variedad de tratamientos quimioterpicos Slo por ITT. El anlisis por protocolo es ms conservador en diseos de equivalencia y debera ser aportado.

b) Anlisis de Aplicabilidad 5.2.b Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLNICO SI/NO JUSTIFICAR Considera adecuado el comparador? Es NO QT altamente emetgena:En la prctica habitual se utiliza ondansetrn+corticoides en la prevencin de mesis aguda el tratamiento control adecuado en nuestro y corticoides+metoclopramida en mesis retardada medio? QT moderadamente emetgena: En l a prctica habitual se utiliza ondansetrn+corticoides en la prevencin de mesis aguda y corticoides en mesis retardada Son importantes clnicamente los NO Palonosetrn demuestra la no inferioridad o equivalencia resultados? con ondansetrn, pero los estudios no se han realizado segn la prctica clnica habitual, por lo que faltaran elementos para valorar la importancia clnica de los resultados en nuestro medio Considera adecuada la variable de medida SI Porcentaje de pacientes con respuesta completa en la fase utilizada? aguda, retardada y global; variable clnica orientada al paciente. Considera adecuados los criterios de SI, con Entre los criterios de exclusin figuran pacientes con inclusin y/o exclusin de los pacientes? reservas nuseas/vmitos en ciclos anteriores de QT, por lo que se estn seleccionando pacientes poco propensos a la emesis. Cree que los resultados pueden ser NO Las pautas de profilaxis antiemtica utilizadas no son las aplicados directamente a la prctica habituales en la prctica clnica clnica? Otros sesgos o limitaciones encontradas en el estudio