Receptores

UNIVERSIDAD DE CHILE
FACULTAD DE MEDICINA
PROGRAMA DE FARMACOLOGÍA MOLECULAR Y CLÍNICA
LABORATORIO DE FARMACODINAMIA Y FITOFARMACOLOGÍA
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
POR
Sandro E. Bustamante D., M.Sc.

Miguel A. Morales S.
- 2003-
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Prof., Sandro E. Bustamante D., M.Sc. – Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacología

Programa de Farmacología Molecular y Clínica - ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Fono 678-6712 Fax 737-2783 http://farmafitolab.med.uchile.cl E-mail [email protected]
APUNTES DOCENTES - RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS
E l concepto de
farmacológico surgió con los
receptor
trabajos experimentales de Ehrlich y

celulares con las cuales pueda generar
enlaces químicos, casi siempre de tipo
reversible. Se dice que la fijación es
Langley entre el fin del siglo XIX y inespecífica si el fármaco se liga
comienzos del XX. Ehrlich estaba formando un complejo con cualesquiera
sorprendido debido al alto grado de de las innumerables moléculas de la
especificidad química de los fármacos superficie de la célula o del interior de
antiparasitarios y tóxicos de una variedad ésta, sin originar respuesta celular
de agentes orgánicos sintéticos. Langley alguna, debido a que la molécula
reinterpretó los resultados experimen- aceptora no se modifica ni es capaz de
tales de Claude Bernard respecto a la alterar la función celular. Por el
capacidad del veneno de las flechas de contrario, se dice que una molécula
los aborígenes del Amazonas, el curare, celular es un receptor farmacológico si
para inhibir la contracción de los la molécula del fármaco es capaz de
músculos esqueléticos inducida por interactuar con afinidad y específicidad
nicotina; el tejido sin embargo, con ésta y el complejo químico
permanecía con capacidad de respuesta a fármaco-receptor resultante de la unión
la estimulación eléctrica directa. Ambos de ambos genera una modificación en la
concluyeron acertadamente que en los dinámica celular.
tejidos animales debían existir Se entiende por afinidad la
sustancias receptoras específicas, para capacidad de formación del complejo
denotar el componente en el organismo fármaco-receptor a concentraciones muy
con el cual el agente químico bajas del fármaco o ligando (que se une).
presumiblemente interactuaba. Por otra parte, la especificidad del
Hoy en día sabemos que los receptor farmacológico se refiere a la
receptores farmacológicos son capacidad de éste para discriminar entre
estructuralmente macromoléculas una molécula de ligando de otra pese a
proteicas, las que pueden tener grupos que éstas puedan ser muy similares; de
lipídicos o hidrocarbonados. Se localizan hecho, muchos discriminan incluso al
en la membrana celular, en el citoplasma enantiómero (o sea, una de las formas de
o en el núcleo celular. Macromoléculas una mezcla racémica).
con potencial capacidad de actuar como Al formarse el complejo químico
receptores farmacológicos son los fármaco-receptor, la molécula del
receptores que median la comunicación receptor sufre un cambio estructural el
celular de compuestos endógenos tales cual induce la respuesta celular. La
como neurotransmisores, cotransmisores capacidad del fármaco para modificar al
u hormonas. receptor farmacológico e iniciar una
Para que un fármaco estimule o acción celular se define como actividad
inhiba los procesos celulares en el intrínseca (o alfa, α), la que toma
órgano o tejido blanco, debe en primer valores entre 0 y 1. Si un fármaco es
lugar poder asociarse a moléculas capaz de inducir una respuesta celular
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Programa de Farmacología Molecular y Cínica - ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
máxima, entonces se habla de un ligado a canales iónicos mediante un

fármaco agonista con actividad sistema receptor-efector directo o de
intrínseca igual a 1; por el contrario, si el segundos mensajeros.
fármaco pese a formar el complejo ♦ Cambios en la actividad de
fármaco-receptor no es capaz de inducir múltiples enzimas cuando el receptor
respuesta celular alguna, estamos en está conectado a estructuras
presencia de un fármaco antagonista, membranosas o intracelulares
con α= 0. Los fármacos que inducen una capaces de mediar reacciones
respuesta celular, pero ésta no es químicas como fosforilaciones de
máxima, se dice que es un agonista proteínas, hidrólisis de fosfoino-
parcial y su actividad intrínseca sitoles, formación de AMP cíclico,
comparativamente tendrá valores entre etc., a través de sistemas receptor-
0<α<1. efector de segundos mensajeros y, en
Funcionalmente se distinguen dos contados casos, por acción directa
dominios en un receptor farmacológico: del receptor (receptor de insulina).
el dominio de unión a ligando y el ♦ Modificación en la producción
dominio efector. El dominio de unión a y/o la estructura de diversas proteínas
ligando corresponde al dominio de la en el caso de receptores con
macromolécula receptora que interactúa capacidad de modificar los procesos
reversiblemente con la molécula del de transcripción y síntesis proteica,
fármaco para formar el complejo gracias a sistemas receptor-efector de
químico fármaco-receptor; dicha segundos mensajeros.
interacción es con afinidad y
especificidad. El dominio efector Existe una gran variedad de
corresponde al dominio molecular del receptores farmacológicos lo que
receptor donde, una vez activado por el contrasta con la escasa diversificación y
ligando (o por la molécula de fármaco), notable constancia de los mecanismos
se origina y propaga la señal reguladora celulares que transducen la señal recibida
de la función en la célula diana, ya sea en una respuesta fisiológica que, en el
por un efecto intracelular directo, o bien caso de fármacos, tenga una
promoviendo la síntesis o la liberación consecuencia terapéutica útil. Los
de otra molécula reguladora intracelular; mecanismos moleculares desencade-
así entonces, se constituye un sistema nados por la interacción del ligando
receptor-efector el cual puede ser directo endógeno o exógeno (en el caso de un
o a través de segundos mensajeros. fármaco) con su receptor se pueden
Hay tres tipos de respuestas agrupar en una pequeña serie de
fisiológicas que pueden desencadenar los secuencias moleculares, en algunas de
receptores farmacológicos: las cuales, además, existen elementos
comunes o análogos. Por tanto, pese a
♦ Modificaciones de los que la célula está expuesta a un gran
movimientos de iones por lo cual número de mediadores, las formas de
cambian los potenciales de respuesta son limitadas.
membrana de las células diana, en
cuyo caso el receptor suele estar
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TIPOS DE RECEPTORES
1. Receptores Intracelulares. 2.1. Canales iónicos voltaje

Estos receptores son proteínas dependientes. Son una familia de
intracelulares situadas en el citoplasma o canales iónicos que conducen Na+, K+ y
el núcleo celular (figura 1; R1). Poseen Ca2+ en respuesta a un cambio de
afinidad y selectividad por su ligando potencial de membrana. Son muy
característico y su interacción modifica a selectivos para cada tipo de ion. La
la molécula receptora de forma que hace cinética de estos canales es muy rápida
posible la asociación con el ADN (en el rango de los ms) consistiendo en la
cromosomal en determinadas secuencias alternancia de estados de activación,
del ADN. La fijación del ligando al inactivación y cierre. Esta cinética
receptor favorece la afinidad del también puede ser regulada por la
complejo por estas secuencias, alterando activación de ciertos receptores
los procesos de transcripción de ciertos asociados a proteína G que tienen por
genes y modificando la síntesis de efector propio al canal iónico. Esta
proteínas derivadas de dichos genes. Esta regulación está dirigida a cambiar el
acción es reversible, de modo que se tiempo de acción del canal iónico. Por
pueden disociar el receptor y su ligando; este mecanismo dependiente de
el receptor se recupera y el ligando se proteína G pueden ser activados algunos
elimina por metabolización u otro canales de K+ y Ca2+ sensibles a
mecanismo. dihidropiridinas. No hay mediación de
Fármacos que actúan en este tipo segundos mensajeros por ser un proceso
de receptores son: estrictamente de membranas.
a) Fármacos esteroidales tales como Segundos mensajeros generados
glucocorticoides, mineralcorticoides, en el citoplasma tras la activación de
esteroides gonadales, vitamina D. ciertos receptores pueden influir sobre
b) Hormonas tiroídeas T3 y T4 los canales iónicos dependientes de
c) Fármacos y sustancias inductoras del voltaje, como el caso de ciertos canales
metabolismo de otros fármacos de Ca2+ activados por AMPc en
(fenobarbital, respuesta a la activación de receptores
tetraclorobenzodioxano) β-adrenérgicos (fármacos adrenérgicos y
el efecto contrario por bloqueadores β).
2. Receptores Relacionados al Los fármacos se unen a sitios
Transporte Iónico. específicos del canal iónico, modulando
El paso de iones a través de la la apertura o cierre de éste.
membrana celular es un proceso esencial Los canales de Na+ voltaje
para la vida celular. Su modificación por dependiente presentan sitios de fijación
fármacos produce cambios importantes específica para algunas toxinas en sitios
en la función celular. Los canales iónicos alostéricos que producen bloqueo del
(figura 1; R2 y R4) transportan iones a canal (tetrodotoxina y saxitoxina) o de
favor de la gradiente electroquímica en activación (batracotoxina, veratridina).
tanto que los sistemas enzimáticos de Fármacos como los anestésicos locales y
transporte lo hacen contragradiente. algunos anticonvulsivantes poseen sitios
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de unión específicos dentro del canal, forma parte de la estructura del canal.
produciendo bloqueo de la conducción Ejemplos de ellos son el canal de Ca2+
de sodio. dependiente de receptor, el canal de Na+
Los canales de Ca2+ voltaje asociado al receptor colinérgico
dependiente se subdividen en T, N y L nicotínico (antagonizado por d-tubocu-
según su dependencia de voltaje. Varios rarina, α-bungarotoxina, trimetafán; o
fármacos de gran utilidad terapéutica agonistas como acetilcolina), el canal de
utilizan canales de Ca2+ como Cl- asociado al receptor GABAA
receptores: dihidropiridinas (nifedipino, (benzodiazepinas y muscimol actúan
nimodipino), fenilalquilaminas (verapa- como agonistas; antagonizado por
mil) y benzotiazepinas (diltiazem); todos bicuculina) y al de glicina (antagonizado
ellos se fijan a distintos sitios del canal. por estricnina) y los canales iónicos
Los canales de K+ varían asociados a receptores de aminoácidos
extraordinariamente en su dependencia excitatorios, glutamato y aspartato
de voltaje y cinética, lo que indica su (donde actúan algunos fármacos
gran diversidad. Algunas toxinas anticonvulsivantes y antialodínicos).
naturales bloquean diversos tipos de b) Canales iónicos en los que el canal y
canales de potasio (apamina, caribdo- el receptor forman parte de proteínas
toxina); ciertos fármacos pueden abrirlos diferentes, pero acopladas por una
(cromakalim, pinacidil, nicorandil) o diversidad de elementos transductores
bloquearlos (sulfonilureas ). como proteínas G y segundos mensajeros
2.2. Canales iónicos asociados a citiplasmáticos formados por la
receptor. Son canales cuya apertura se activación del receptor. Ejemplos son el
asocia específica y directamente a la canal de K+ asociado a receptores
interacción de un ligando con un colinérgicos muscarínicos (fármacos
receptor situado en la membrana de la parasimpáticosmiméticos), el canal de
célula. Hay dos tipos: Ca2+ tipo L asociado a receptores
a) Canales iónicos en los que el receptor β-adrenérgicos (fármacos simpático-
y el canal residen en la misma miméticos).
macromolécula, es decir, el receptor
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FIGURA 1. Esquema que representa los diversos tipos de receptores farmacológicos en las células
eucarióticas, dianas de los ligandos endógenos y de múltiples fármacos. Ver texto para una descripción más
detallada de los sistemas efectores.
2.3. Sistemas enzimáticos de Las ATPasas tipo F tienen por

transporte activo de iones. El función sintetizar ATP a expensas de la
transporte activo requiere energía libre fuerza protomotríz generada por las
que generalmente proviene de la cadenas de transporte de electrones.
hidrólisis de ATP. Las bombas de
protones son las que intervienen en los 3. Receptores Relacionados con
procesos de transporte activo. Existen Proteína G.
tres familias: la P, la V y la F. Existe una gran variedad de
De las ATPasas de tipo P ligandos endógenos y exógenos, como
destacan: ATPasa-Na+/K+, ATPasa- fármacos α- y β-adrenérgicos, muscarí-
K+/H+ y la ATPasa de Ca2+. Fármacos nicos, opioides, serotonérgicos, neuro-
como los glucósidos digitálicos se fijan químicos, angiotensínicos, etc., que
específicamente en la cara externa de interactúan con receptores de membranas
una de las subunidades de la bomba, que están asociados a diversos tipos de
provocando la inhibición de la proteínas fijadoras de GTP, las llamadas
desfosforilación de la ATPasa. proteínas G (figura 1; R3). Hay también
Las ATPasas tipo V están un gran número de sistemas efectores
asociadas a transportadores específicos asociados a la proteína G, como se
que permiten la recaptación de ilustra en la tabla I.
catecolaminas, acetilcolina, serotonina,
glutamato, etc.
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Tabla 1. Diversos sistemas efectores asociados a las distintas proteínas G.

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Proteína G Sistema Efector

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GS Adenilato ciclasa
Canales de Ca2+ tipo L
Canales de Na+
Gi≈Gk Adenilato ciclasa (inhibición)
Fosfolipasa C (αi2, αi3)
Fosfolipasa A2 (βγ)
Canales de K+ (αi1-3)
Canales de Ca2+ tipo L
G0 Canales de K+
Canales de Ca2+ tipo N
GP Fosfolipasa C
Fosfolipasa A2
Gt Fosfodiesterasa (retina)
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El sistema formado por la secuencia familia de receptores. La estructura

receptor-proteína G-efector es de gran molecular muestra un patrón común,
flexibilidad y versatilidad. Diversos similar a las opsinas (proteínas retinianas
receptores pueden utilizar la misma activadas por la luz y asociadas a
proteína G y un único receptor puede proteínas G), con una secuencia de
usar distintas proteínas G. De igual aminoácidos con 7 dominios de
forma, una proteína G puede activar transmembrana (figura 2). El sitio de
diversos sistemas efectores y diversas fijación al ligando suele estar entre los
proteínas G pueden activar un único dominios 2 y 3. La región intracelular de
sistema efector. Esta doble convergencia la secuencia tiene sitios de fosforilación
y divergencia de señales hace al sistema por proteínas kinasas y en el enrollado
completo particularmente plástico. intracelular de los dominios 5 y 6 suele
estar el sitio de fijación a proteína G.
3.1. Receptor. El alto grado de Dado que un mismo receptor puede
homología molecular existente entre los regular más de una proteína G, poseerá
distintos tipos de receptores asociados a varias regiones en el enrollado
proteínas G, por distinto que sea su intracelular en coordinación con las
ligando endógeno, permite hablar de una respectivas proteínas G.
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FIGURA 2. Representación esquemática del receptor asociado a proteína G. Se ilustran los siete
segmentos hidrófobos de transmembrana, característicos de esta familia de receptores. El sitio de unión
a ligando suele estar localizado entre los segmentos 2 y 3 de transmembrana, en tanto que el sitio de
coordinación con proteína G se sitúa en el gran bucle intracelular de los segmentos 5 y 6 de
transmembrana.
3.2. Proteína G. Existe toda una familia y es la que posee los sitios aceptores de
de proteínas G. Estas son proteínas la toxina del cólera (estimulante de la
reguladoras fijadoras e hidrolizadoras de proteína GS) y la toxina pertussis (inhibe
GTP cuya función es transducir, a nivel la atividad de la proteína Gi).
de la membrana celular, la señales El complejo GTP-subunidad α es
externas vía receptor que llegan a las la forma activa de la proteína G, capaz
células y activar el (los) sistema(s) de activar los sistemas efectores.
efector(es). La primera proteína G fue
purificada en 1980. Los sistemas 3.3. Sistemas efectores.
efectores a los que están asociadas se 3.3.1. Adenilatociclasa. Varios ligandos
listan en la tabla I. Las proteínas G son endógenos (y también fármacos) ejercen
heterotrímeros formados por una su acción celular mediante la activación
subunidad α que fija e hidroliza el GTP o inhibición de la enzima
y dos subunidades, β y γ. La subunidad α adenilatociclasa, cuya función es la de
es la que da especificidad a la proteína G generar AMP cíclico a partir de ATP. El
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AMPc activa de manera específica la El producto resultante de la

proteína kinasa A, la cual provoca la acción de la PLC y DAG, es activar la
fosforilación de varias proteínas. La proteína kinasa C (PKC) en presencia de
fosforilación de estas proteínas modifica Ca2+ y fosfatidilserina. La PKC fosforila
la función de éstas, lo que constituye la proteínas que modifican diversos
respuesta celular a la acción del ligando. procesos celulares como secreción,
Los ligandos que tienen acción activación de plaquetas, regulación de
inhibitoria sobre la formación de AMPc expresión de genes, potenciación
actúan por medio de una proteína Gi; la sináptica de largo plazo, metabolismo,
acción celular resultante será contraria a etc. El Ca2+ intracelular actúa activando
la producida por un ligando estimulante varias enzimas después de unirse a
de la formación de AMPc vía proteínas fijadoras de Ca2+ (calmodulina,
proteína GS. El AMPc formado es troponina C, calsecuestrina, etc.).
hidrolizado por una fosfodiesterasa que 3.3.3. Fosfolipasa A2. La enzima
lo inactiva. Como consecuencia de la fosfolipasa A2 libera ácido araquidónico
fosforilación de proteínas por AMPc (AA) a partir de fosfolípidos de
(también por GMPc) son fenómenos de membrana como la fosfatidilcolina y el
despolarización o hiperpolarización de ácido fosfatídico. El AA activa la PKC y
membranas, alteraciones del la PLC, aumenta la concentración de
metabolismo, alteración en la síntesis de Ca2+ y modula la actividad de algunos
neurotrasmisores, modificación de los canales de K+. Además, el AA es el
movimientos del Ca2+ intracelular, precursor de prostaglandinas y de
exocitosis, contracción o relajación interleuquinas.
muscular y modificación de la expresión 3.3.4. Activación de canales iónicos.
de ciertos genes. Las proteínas G pueden activar canales
3.3.2. Fosfoinositoles y movilización de iónicos por mecanismos directos e
Ca2+. Otra vía transductora de señales es indirectos. En la activación directa la
la hidrólisis de fosfoinositoles, unos proteína G activada actúa sobre la
fosfolípidos de membrana (figura 1; R4 molécula del canal sin compuestos
y R5), que generan productos de diversa intermedios. La activación indirecta
actividad biológica y facilitan la implica que la proteína G activada
movilización de Ca2+. El efector provoca la liberación de segundos
catalítico es una fosfoinositilidasa, la mensajeros y sus respectivos sistemas
fosfolipasa C (PLC), capaz de hidrolizar efectores, los que actúan sobre el canal,
el fosfadilinositol-4,5-bifosfato. La modulando su apertura o cierre.
hidrólisis produce diacilglicerol (DAG) Ejemplos de ellos son algunos canales de
que permanece en la membrana e Ca2+ y K+ cardíacos.
inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) que se
libera al citoplasma. 4. Receptores de Membrana con
La función del IP3 es movilizar el Actividad Enzimática.
2+
Ca desde los depósitos intracelulares al Ciertos receptores de membrana
citoplasma; esta liberación endocelular poseen actividad enzimática per se
de Ca2+ promueve la entrada de Ca2+ (figura 1; R6). La porción extracelular
desde el espacio extracelular al interior tiene el dominio de fijación al ligando
de la célula a través de canales de Ca2+. que, al unirse al receptor, provoca la
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modificación necesaria para que la receptores son los sistemas guanilil-

porción intracelular del receptor, dotada ciclasa y las tirosinkinasas (kinasas
de actividad enzimática, catalice autofosforilantes de la propia proteína a
sustratos específicos. Ejemplos de estos nivel de residuos de tirosina).
SUBTIPOS DE RECEPTORES
Cambios en la secuencia primaria en base a biología molecular. Más aún,

de aminoácidos de la molécula del la distribución anatómica de los distintos
receptor determinan nuevas moléculas subtipos de receptores suele ser
que si bien no se diferencian heterogénea, controlando las respuestas
significativamente desde un punto de celulares de los órganos en los cuales se
vista estructural, si lo hacen les encuentra. Una descripción muy
funcionalmente. Cuando los cambios detallada de los subtipos de receptores se
afectan al dominio de unión a ligando, se puede revisar en Watson and Gridlestone
ven afectadas la afinidad y la (1994).
especificidad, determinando una La implicancia terapéutica de los
alteración de la actividad intrínseca de subtipos de receptores farmacológicos es
los agonistas y antagonistas originales. clara, en el sentido que permite la
El criterio de diferenciación puede ser utilización de fármacos con mayor
farmacológico o en base a estudios de especificidad y afinidad por un
biología molecular. Un ejemplo claro es determinado subtipo de receptor y evitar
el caso de los receptores muscarínicos así los efectos indeseados de fármacos
M, entre los cuales existen los M1, M2 y menos específicos que actúan sin
M3 basados en criterios farmacológicos; discriminar los subtipos de receptores.
los subtipos m1 a m5 han sido reportados
REGULACIÓN DE RECEPTORES
Al igual que otras proteínas de de regulación de receptores no están

membrana, los receptores sufren un ciclo totalmente comprendidos.
natural de síntesis, de ensamble en la
membrana plasmática (donde son 1. Desensibilización de Receptores.
totalmente funcionales) y de su posterior La desensibilización de
destrucción al interior celular. No receptores es un proceso que se
obstante este reciclaje natural de la caracteriza por la pérdida de respuesta
economía celular, hay determinadas celular ante la acción de un ligando
situaciones en las cuales los receptores endógeno o de un fármaco. Se trata
son regulados en función de la generalmente de una respuesta
homeostasis celular. Fundamentalmente homeostática de protección celular a una
son fenómenos de desensibilización y de estimulación excesiva, crónica o aguda.
hipersensibilización. Los mecanismos Por tanto puede ser debida a procesos
moleculares que subyacen a los procesos patológicos o a consecuencia de una
terapia farmacológica, en tal caso,
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predecible. La taquifilaxia se produce transduce la señal del complejo

cuando la desensibilización de receptores fármaco-receptor, como puede ser el
ocurre rápido, en el rango de minutos; caso de la imposibilidad de formar el
con la misma velocidad con que se complejo activo de una proteína G, o la
instaura, también cesa. Pero si es un incapacidad de liberar un segundo
proceso de largo desarrollo, el cual mensajero intracelular esencial en la
puede tomar días en instaurarse, se habla cadena de señalización del sistema
del desarrollo de tolerancia. La morfina efector.
y otros fármacos opioides administrados
reiteradamente en forma aguda 2. Hipersensibilidad de Receptores.
desarrollan taquifilaxis a la analgesia, La hipersensibilización de
por ejemplo. La administración crónica receptores es un proceso que se
de morfina también disminuye la caracteriza por el aumento de la
respuesta a la analgesia, pero por respuesta celular ante la acción de un
desarrollo de tolerancia. ligando endógeno o de un fármaco como
resultado de la falta temporal del ligando
1.1. Desensibilización homóloga. Es un o del fármaco. Son situaciones que se
proceso de pérdida de la capacidad de pueden presentar en cuadros como la
respuesta celular consecuencia de un desaferentación nerviosa, patológica,
cambio estructural o funcional ocurrido quirúrgica o farmacológica; por
en la misma molécula del receptor, ya depletación farmacológica de neurotrans-
sea por (a) una disminución de la misores, lo que produce una respuesta de
afinidad del receptor por modificaciones hipersensibilidad en los receptores
de la conformación molecular de éste, postsinápticos y, de mayor relevancia
por (b) inhibición de la síntesis de novo farmacológica, es la hipersensibilidad de
de receptores, o bién por (c) una receptores debida al uso crónico de
disminución en el número total de agentes antagonistas que impiden la
receptores funcionales en la membrana acción del agonista endógeno, como en
celular, fenómeno conocido también con el caso de los β-bloqueadores; el retiro
el nombre de down-regulation. La súbito de estos fármacos puede
disminución del número de receptores en desencadenar respuestas celulares
la membrana puede ser consecuencia de aumentadas, síndrome de rebote, que
los siguientes procesos: afectan grave y negativamente la
♦ internalización del receptor fisiología del sistema involucrado.
♦ inactivación del receptor El mecanismo de acción de los
♦ proteólisis del receptor por enzimas procesos de hipersensibilidad de
intracelulares receptores se resumen en (a) un aumento
♦ liberación del receptor al exterior neto en el número de receptores
celular funcionales en la membrana plasmática,
o up-regulation, ya sea por aumento de
1.2. Desensibilización heteróloga. La la síntesis de novo o por la disminución
pérdida de la capacidad de respuesta en la degradación del receptor, y (b) un
celular es debido a cambios que aumento en la afinidad del receptor con
modifican al sistema efector que su ligando endógeno o con el fármaco.
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CINÉTICA DE RECEPTORES
Aún antes de acuñar el término

de sustancia receptora, Langley propuso
en 1878 que la combinación fármaco- donde KD es la constante de disociación
célula y el efecto farmacológico que toma el valor de k2/k1 y su
observado, debían seguir la ley de masas. representación gráfica es la característica
Posteriormente la idea fue desarrollada hipérbola rectangular (figura 3a). No
por Clark en los años 20 con el supuesto obstante, resulta más práctico graficar el
que la formación del complejo fármaco- efecto observado (E) en función del
receptor, además de seguir la ley de logarítmo de la concentración del
masas, debía ser reversible y que el fármaco (figura 3b), pués se representa
efecto observado fuera proporcional al proporcionalmente el rango de concen-
número de receptores ocupados y, de traciones que suele ser de varios órdenes
aquí, que el efecto máximo se lograra al de magnitud; por tal razón la
ocupar todos los receptores: interpolación del valor de la KD es más
precisa y cae en una región lineal de la
curva. Es interesante hacer notar que en
La ecuación es la misma que el equilibrio [F] [R] k1 = [FR] k2 , y se
representa las reacciones de cinética puede demostrar que en esta condición el
enzimática, por lo que se puede 50% del Emax es igual a la KD
reescribir como la ecuación Michaeliana: (¡Demuéstrelo!).
(a) (b)
FIGURA 3. Representaciones gráficas de la cinética fármaco-receptor. (a) Representación lineal;

(b) representación semilogarítmica.
Estudio de Competencia de Fármacos. petir con un antagonista conocido; como

Si en una misma preparación se ve en la figura 4, la curva del fármaco
biológica in vitro se estudian las desconocido en presencia del antagonista
propiedades de un fármaco agonista en se ve desplazada a la derecha de un
ausencia y presencia de un antagonista modo característico al tipo de
(α = 0) del receptor, se puede observar competencia que se trate. En el
competencia por el sitio de unión al antagonismo competitivo (Fig. 4a), la
receptor. Así este tipo de estudio es útil curva en presencia del antagonista tiene
para determinar el sitio de acción de un corrimiento paralelo a la derecha y
fármaco desconocido, haciendolo com- alcanza el mismo efecto máximo en
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comparación a la curva en ausencia del distintas (¿cuál es la implicancia que

antagonista; las respectivas KD son KD1 ≠ KD2?).
FIGURA 4. Gráficos semilogarítmicos del efecto farmacológico observado in vitro en función de la

concentración de un fármaco F en ausencia (A) y presencia (A+B) de un antagonista o agonista parcial.
(a) Antagonismo competitivo, (b) antagonismo no competitivo, (c) agonismo parcial y, (d) antagonismo
funcional.
Si el antagonismo es no competitivo segundos mensajeros (Fig. 4d); por tal

(Fig. 4b), hay corrimiento no paralelo a razón, no se alcanza el Emax ni hay
la derecha, pero el Emax es distinto en corrimiento de la curva. Es el caso
ausencia y presencia del antagonista, cuando dos receptores comparten una
debido a que el antagonista en este caso misma vía de señalización.
se une a un sitio alostérico del receptor. Finalmente se puede dar el caso
Si el fármaco desconocido se hace de un antagonismo irreversible, en el
competir con un agonista parcial del cual el antagonista se fija irrever-
receptor se dará el caso de la figura 4c, siblemente al dominio de unión a
donde no hay corrimiento de la curva ni ligando del receptor quedando imposi-
se alcanza el Emax, pero en el punto bilitado de ligar otras moléculas. Debido
marcado como KD realmente representa a la irreversibilidad del proceso, aún
la eficacia del agonista parcial (explique aumentando órdenes de magnitud la
por qué ocurre así). concentración del otro fármaco, no se
Existe un antagonismo funcional, podrá revertir la formación del complejo
donde el fármaco y el antagonista no químico antagonista-receptor.
compiten por el sitio de unión al
receptor, ni se interfieren en un sitio
alostérico, sino que ocurre por
interferencia con el sistema efector de
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BIBLIOGRAFÍA
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Florez. Masson Salvat Medicina.
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UNIVERSIDAD DE CHILE

Sandro E. Bustamante D., M.Sc.

Prof., Sandro E. Bustamante D., M.Sc. – Laboratorio de Farmacodinamia y Fitofarmacología

trabajos experimentales de Ehrlich y

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máxima, entonces se habla de un ligado a canales iónicos mediante un

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1. Receptores Intracelulares. 2.1. Canales iónicos voltaje

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2.3. Sistemas enzimáticos de Las ATPasas tipo F tienen por

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Tabla 1. Diversos sistemas efectores asociados a las distintas proteínas G.

Proteína G Sistema Efector

El sistema formado por la secuencia familia de receptores. La estructura

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AMPc activa de manera específica la El producto resultante de la

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modificación necesaria para que la receptores son los sistemas guanilil-

Cambios en la secuencia primaria en base a biología molecular. Más aún,

Al igual que otras proteínas de de regulación de receptores no están

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predecible. La taquifilaxia se produce transduce la señal del complejo

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Aún antes de acuñar el término

FIGURA 3. Representaciones gráficas de la cinética fármaco-receptor. (a) Representación lineal;

Estudio de Competencia de Fármacos. petir con un antagonista conocido; como

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comparación a la curva en ausencia del distintas (¿cuál es la implicancia que

FIGURA 4. Gráficos semilogarítmicos del efecto farmacológico observado in vitro en función de la

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