TEMA 46 Biosintesis de Ácidos Grasos

TEMA 46: FUENTE DE PARA LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS. FORMACIÓN DE LA MALONIL CoA.
REGULACIÓN. SÍNTESIS DE PALMITOIL-CoA
La síntesis de ácidos grasos a diferencia de la degradación sucede en el citosol.

La biosíntesis comienza con el acetil-CoA proveniente del catabolismo de amonoácidos
cetogénicos o de los hidratos de carbono (mediante complejo de la piruvato deshidrogenasa), la
obtención de estos precursores sucede dentro de la mitocondria y el acetil-CoA por sí mismo no
puede salir fuera, que es donde es necesario para la síntesis de ácidos grasos.
Para solucionar esto es necesaria la lanzadera de acetilo/citrato.
LANZADERA DEL ACETILO/CITRATO:
Acetil-CoA fromado en la mitocondria se condensa con el oxalacetato para dar citrato (catalizado
por la citrato sintasa).
El citrato sale de la mitocondria a través de un transportador.
El citrato citosólico es escindido de nuevo a acetil-CoA y oxalacetato por la citrato liasa, con
gasto a ATP.
El acetil-CoA se usará para la síntesis de ácidos grasos y el oxalacetato se reduce a malato
mediante la malato deshidrogenasa (dependiente de NADH).
El malato puede ser transportado al interior de la mitocondria a través de un transportador y el
malato mitocondrial es deshidrogenado a oxalacetato cerrándose el ciclo o puede
descarboxilarse mediante la enzima málico (dependiente de NADP) para dar piruvato + CO2.
(MÁS COMÚN)
El piruvato es transportado al interior de la mitocondria por un transportador.
El piruvato mitocondrial se puede carboxilarse para formar de nuevo oxalacetato, todo ello
catalizado por la piruvato carboxilasa y con el gasto de ATP.
BALANCE ENERGÉTICO DE LA LANZADERA DEL ACETIL-CoA:
− Forma I: A través del transportador de malato.
[ACETIL-CoA]MITOCONDRIAL + ATP [ACETIL-CoA]CITOSÓLICO + ADP + Pi
− Forma II: A través del transportador de piruvato.

[ACETIL-CoA]MITOCONDRIAL + NADH + H+ + NADPH + 2 ATP [ACETIL-CoA]CITOSÓLICO+ NADPH
+ H+ + NAD + 2 ADP + 2 Pi
El NADPH + H+ del citosol tiene poder reductor para la síntesis de lípidos.
FORMACIÓN DE MALONIL-CoA:
La síntesis de ácidos grasos comienza con la carboxilación del acetil-CoA hasta malonil-CoA.
Esta reacción irreversible es la etapa limitante en la síntesis de ácidos grasos.
La síntesis de malonil-CoA está catalizada por la acetil-CoA carboxilasa, que contiene biotina
como grupo prostético.
La reacción sucede en el citosol y consume ATP, porque se convierte un carbono inorgánico en
orgánico.
− Estructura y mecanismo de la acetil-CoA carboxilasa:

El carboxilo de la biotina está unido está unido covalentemente al grupo ε -amino de un residuo de
Lys, como sucede en la piruvato deshidrogenasa.
Tiene tres regiones funcionales Proteína portadora de biotina
Biotina carboxilasa: activa el CO2 uniéndolo a un nitrógeno del

anillo de biotina en una reacción dependiente de ATP.
Transcarboxilasa: transfiere el CO2 activado desde la biotina
hasta el Acetil-CoA, produciendo malonil-CoA.
En animales las malonil-CoA carboxilasa es un único polipéptido multifuncional.
o Mecanismo de la reacción:
La reacción ocurre en dos pasos.
 Primer paso: el grupo carboxilo obtenido del bicarbonato (HCO3-) se transfiere a la biotina en
una reacción dependiente de ATP.
 Segundo paso: el grupo biotinilo actúa como transportador temporal de CO2 transfiriéndolo al
acetil-CoA para dar malonil-CoA.
Las cadenas de ácidos grasos se forman alargándose de 2 en 2 carbonos desde el Cω .

Los carbonos Cω y Cω -1 vienen directamente desde el ácido acético.
La síntesis de los ácidos grasos se forma mediante una secuencia repetida de reacciones de cuatro etapas.
Un grupo acilo saturado formado en este conjunto de reacciones constituye el sustrato de a siguiente
condensación con un grupo malonilo activado.
El agente reductor en la secuencia de síntesis es el NADPH y los grupos activadores son dos grupos –SH
diferentes unidos al enzima.
Todas las reacciones del proceso están catalizadas por un complejo multienzimático (ácido graso sintasa).
COMPLEJO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA
El complejo enzimático está compuesto por siete sitios activos diferentes.
A lo largo de todo el proceso, los intermediarios permanecen unidos covalentemente en forma de

tioésteres a unos de los dos grupos tiol del complejo sintasa. Un sitio de unión es el grupo –SH
de un residuo de Cys de la β-cetoacil-ACP sintasa(KS) y el otro es el grupo –SH de la proteína
trasnportadora de acilos (ACP).
ACP: contiene un grupo protético 4’-fosfopanteteína, igual al de la CoA.
Nota: En mamíferos es un dímero que a lo largo de todas las cadenas tiene las 8
actividades, hasta la desacilasa. En mamíferos necesario actúe el diemro y sintetiza dos
cadenas de palmitato a la vez.
MECANISMO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA:

Antes de que puedan empezar las reacciones de condensación que construya la cadena de ácido
graso, se han de cargar los dos grupos tiol del complejo enzimático con los grupos acilo
correctos.
− Activación de la ácido graso sintasa:

1) Se transfiere el grupo acetilo del acil-CoA al grupo –SH de la β-cetoacil-ACP sintasa (KS).
Reacción catalizada por la acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT).
2) La transferencia del grupo malonilo desde el malonil-CoA al grupo –SH de la ACP.
Reacción catalizada por la malonil-CoA-ACP transferasa (MT).
− Cuatro pasos de alargamiento:

1) Condensación:
Se produce una condensación de los grupos acetilo y malonilo activados para formar
acetoacil-ACP, produciéndose una molécula de CO2(pertenece al HCO3- que se introdujo en
la malonil-CoA).
Reacción catalizada por la β-cetoacil-ACP sintasa (KS).
2) Reducción del grupo carbonilo:
El acetoacil-ACP se reduce en el grupo carbonilo en C-3 formando D-β-hidroxibutiril-
ACP.
Reacción catalizada por la β-cetoacil-ACP reductasa (KR), dependiente de NADPH.
3) Deshidratación:
Se elimina los elementos de agua de C-2 y C-3 del D-β-hidroxibutiril-ACP formándose un
doble enlace para dar el trans-∆ 2-butenoil-ACP.
Reacción catalizada por la β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD).
4) Reducción del doble enlace: El doble enlace del trans-∆ 2-butenoil-ACP se
reduce(satura) formando butiril-ACPReacción catalizada por la enoil-ACP reductasa
(ER), dependiente de NADPH.
FORMACIÓN DEL ÁCIDO PALMÍTICO:
La producción del acil-ACP de cuatro carbonos completa un a través del complejo de la ácido
graso sintasa.
El grupo butirilo es ahora trasnferido desde el grupo –SH de la ACP al grupo –SH del β-cetoacil-
ACP sintasa.
Para empezar el siguiente ciclo de cuatro reaciones que alarga la cadena en dos carbonos más, se
une otro grupo malonil al grupo –SH de la ACP ahora desocupado.
La condensación tiene lugar cuando el grupo butirilo se une a dos carbonos del grupo malonil-ACP
con la pérdida de CO2.
El producto de esta condensación es un grupo acilo de seis carbonos, unido covalentemente al
grupo –SH de la ACP.
Su grupo β-ceto es reducido las tres etapas siguientes del ciclo de la sintasa, produciendo el grupo
acilo saturado de seis carbonos. Tras siete ciclos de condensación y reducción se produce el
palmitoil-ACP.
La escisión de ácido plamítico del grupo –SH de la ACP se produce por la adición de agua, está
reacción la cataliza una desacilasa.
BALANCE MATERIAL Y ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO PALMÍTICO:
Síntesis del palmiato
Síntesis de malonil
Reacción global
Los NADPH provienen 8 del transporte de CoAmitocondrial al citoplasma mediante

transporte II.
6 de la ruta de las pentosas (degradación glucosa).
DIFERENCIAS ENTRE LA SÍNTESIS Y LA DEGRADACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
SÍNTESIS DEGRADACIÓN
LOCALIZACIÓN CITOSOL MITOCONDRIA
OXIDORREDUCCIÓN 1º NADPH + H+ FAD
OXIDORREDUCCIÓN 2º NADPH + H+ NAD
ESTEROISÓMERO β-
D L
HIDROXIACIL
CEBADOR/PRODUCTO MALONILO ACETILO
PORTADOR DE CILOS ACP CoA
NECESITA BICARBONATO SÍ NO
NECESITA CITRATO SÍ NO
PRODUCTO FINAL/INICIAL PALMITATO VARIOS
TIPOS DE ENZIMA COMPLEJO INDEPENDIENTES
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS:

La síntesis de ácidos grasos es máxima cuando abundan los carbohidratos y cuando la carga
energética es elevada y además escasean los ácidos grasos. La reacción catalizada por la acetil-
CoA carboxilasa es la reacción limitante de la velocidad en la biosíntesis, siendo este enzima un
importante sitio de regulación.
− Regulación alostérica de la acetil-CoA carboxilasa:
o Se inhibe mediante el palmitoil-CoA y el AMP.
o Se activa mediante el citrato.
− Regulación covalente:
o Activación mediante la insulina: lo hace mediante la activación de la carboxilasa.
o Inhibición mediante el glucagón y la adrenalina: lo hacen inhibiendo la
carboxilasa.
o La acetil-CoA carboxilasa se inactiva por fosforilación. La fosforlación la produce una
proteína quinasa dependiente de AMP es diferente de la proteína quinasa A.
o La proteína quinasa es inhibida por el ATP.
o El grupo fosforilo de la acetil-CoA carboxilada inhibida es eliminado por la proteína
fosfatasa 2ª, pasando a ser activa.
o La unión de citrato a la acetil-CoA carboxilada inactiva hace que se active
parcialmente.

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REGULACIÓN. SÍNTESIS DE PALMITOIL-CoA

La síntesis de ácidos grasos a diferencia de la degradación sucede en el citosol.

LANZADERA DEL ACETILO/CITRATO:

− Forma II: A través del transportador de piruvato.

− Estructura y mecanismo de la acetil-CoA carboxilasa:

Biotina carboxilasa: activa el CO2 uniéndolo a un nitrógeno del

Las cadenas de ácidos grasos se forman alargándose de 2 en 2 carbonos desde el Cω .

A lo largo de todo el proceso, los intermediarios permanecen unidos covalentemente en forma de

MECANISMO DE LA ÁCIDO GRASO SINTASA:

− Activación de la ácido graso sintasa:

− Cuatro pasos de alargamiento:

BALANCE MATERIAL Y ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDO PALMÍTICO:

Síntesis del palmiato

Los NADPH provienen 8 del transporte de CoAmitocondrial al citoplasma mediante

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