Nefropatas

Tubulointersticiales
Dra. Vilma Santivez
Profesora de la Facultad de Medicina
Universidad Nacional Mayor de San Marcos

VSG

Nefropatas Tubulointersticiales
Son un grupo de desrdenes que

afectan los tbulos y el intersticio

Pueden ser agudas o crnicas
En su forma aguda es causa del 10-15% de casos de IRA y
en su forma crnica del 20-40% de casos de IRC

La principal caracterstica morfolgica es un incremento del

volumen intersticial por edema en la forma aguda y por
fibrosis en la forma crnica
Se presenta raramente en nios
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Definicin
Primarios: Se caracterizan por
anomalas histolgicas y funcionales
que afectan los tbulos y el intersticio
en mayor medida.
Secundaria: constituyen una secuela
de la lesin glomerular o vascular
progresiva.
Harrisons. Principles of internal medicine Ed. McGraw-Hill. 16th ed. Pag 1694-1706

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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Patogenia
Descrita inicialmente en 1898 por W.T.Councilman
asociada a fiebre escarlatina y difteria

En la actualidad la NIA est ms frecuentemente

asociada a una reaccin alrgica a drogas
Es ms frecuente en adulto mayor (3%)
comparado con jvenes (1.9%)

Puede tambin hallarse asociada a sndromes

autoinmunes conocidos

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Nefropata Tbulointersticial Aguda

Drogas (antibiticos en 1/3 de casos)
75 %
Infecciones 5 a 10 %
Idiopticas: Nefritis Tubulointersticial y
Uvetis 5 a 10 %
Enfermedades sistmicas incluyendo
sarcoidosis, sndrome de Sjgren,
LES, NTI asociada a IgG4, 10 a 15 %
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Frmacos
Evidencia de una base inmunolgica:
Slo ocurre en un pequeo porcentaje de
personas

No es dosis dependiente
Se asocia a manifestaciones extra renales de
hipersensibilidad
Recurre luego de re-exposicin
Algunas veces se asocia con evidencia de
reaccin tipo hipersensibilidad retardada

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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Patogenia
Los mecanismos de induccin de dao son
Fijacin a estructuras renales (antgenos
plantados)
Actuando como haptenos
Simulando antgenos tubulares o intersticiales y
generando una reaccin inmune cruzada
Precipitacin en el intersticio como complejos
inmunes circulantes

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Cl. Intersticial

Tbulo
procesando
Antigeno
IL-2, IL-4
MAP

GMCSF

Macrfagos
MIP-1

MCP-1
osteopontina
TNF-a1, TGF-b

Proliferacin

AGUDO
Edema
Infiltracin

IL

Linfocitos

Fibroblastos

Miofibroblastos

Matriz Extracelular
Sintesis
Degradacin

TNF-TGF-, IL-1
PDGF, GM-CSF, PAI, IL-6
Peritubular

Periglomerular

CRNICO
Fibrosis
Atrfico

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Perivascular

Arterioloescler.
Glomeruloesclerosis
Dilatado

Temprano: Tbulos

Tardo: Glomrulos
Vasos

Nefropata Tubulointersticial Aguda

Causas
Frmacos:
Antibiticos: b-lactmicos, sulfas, ciprofloxacina,
vancomicina, eritromicina, rifampicina, etambutol
Antivirales: aciclovir, atazanavir, abacabir, indinavir

AINEs
Diurticos: HCTZ, furosemida, triamterene
Anticonvulsivantes: fenitona, fenobarbital,
carbamazepina

Miscelnea: Inhibidores de la bomba de protones,

alopurinol

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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Causas
Infecciosas: estreptococo, estafilococo, legionella,
salmonella, brucella, yersinia, leptospira, citomegalovirus,
HIV, hantavirus, Epstein-Barr, Hepatitis C
Asociado a enfermedades sistmicas: Sindrome de
Sjgren, LES, Sarcoidosis, NTI asociada a IgG4
Idiopticas: Nefritis tbulointersticial con uvetis, nefritis
intersticial hipocomplementmica, Nefropata por
anticuerpos antimembrana basal tubular
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Manifestaciones extra renales
Previo al compromiso de la funcin renal hay
fiebre (>80%), rash mculopapular (25-50%) y
eosinofilia (80%) y la triada en 10-15%
20 - 45% presentan artralgia inespecfica
Hemlisis, hepatitis,
Manifestaciones de la enfermedad sistmica
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Manifestaciones Renales
Se caracteriza por deterioro rpido de la funcin renal a las
3 semanas de iniciar el frmaco en el 80% de casos
variando de 1 da a 18 meses
Proteinuria <2gr sobretodo con AINES, sedimento urinario
anormal con hematuria, leucocituria, cilindros leucocitarios,
eosinofiluria
Presin arterial normal, ausencia de edemas
Riones de tamao normal o ligeramente agrandados y
aumento de la ecogenicidad cortical

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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Rifampicina
La mayora de casos se han observado luego de la
readministracin o varios meses luego de
administracin intermitente
La IRA se asocia al inicio sbito de fiebre, sntomas
gastrointestinales y mialgias
Se asocia en algunos casos con hemlisis,
trombocitopenia y menos frecuentemente con hepatitis
En la biopsia renal adems del compromiso intersticial
se encuentran lesiones tubulares
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Cuadro Clnico
Con las sulfas son factores de riesgo: ERC,
trasplantados renales, VIH y acetiladores lentos

En casos inducidos por fenindiona se puede

asociar hepatitis la que puede ser fatal
Los casos asociados al alopurinol se presentan
con ms frecuencia en pacientes con enfermedad
renal crnica y se asocian a rash y disfuncin
heptica
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

Cuadro Clnico
Los inhibidores de bomba de protones son tal
vez la causa ms frecuente de NIA. Se
presenta en promedio 11 semanas despus de
su uso
Frmacos como ampicilina, rifampicina, litio,
interferon, fenitona y D-penicilamina pueden
rara vez asociarse al desarrollo de sindrome
nefrtico
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

causada por AINES
En el caso de AINES el inicio es insidioso y se caracteriza por
proteinuria masiva (75%) que precede al desarrollo de insuficiencia

renal
La inhibicin de la COX convertira al cido araquidnico en forma
preferencial en leucotrienos que activaran las clulas T helper
75% de casos se asocian con el uso de derivados del cido propinico
y slo en 20% de casos hay sntomas de reaccin de hipersensibilidad
Ms frecuente en sujetos >50 aos y ms frecuente luego del uso del
frmaco por meses (promedio 6 meses)
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Nefritis Tubulointersticial Aguda

Asociada a infecciones
Puede ser por invasin directa como la
pielonefritis o indirectamente por un mecanismo
inmune o asociada al uso de antibiticos
La leptospirosis es el ejemplo clsico de NIA
invasiva

El Hantavirus se asocia con edema intersticial y

hemorragia que causa hematuria macro o
microscpica
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Nefropata Tubulointersticial Aguda

con Uvetis
Etiologa desconocida. PCRm?
Constituye <5% de casos de NIA, ms frecuente en
mujeres con edad de inicio promedio a los 15 aos

Se asocia con uvetis anterior dolorosa, generalmente

bilateral con visin borrosa y fotofobia
Hay fiebre, anorexia, prdida de peso, dolor abdominal y
artralgias previas al compromiso ocular y renal

El diagnstico es por exclusin luego de descartar

Sjgren, enfermedad de Behet, sarcoidosis y LES
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Cl. Intersticial

Tbulo
procesando
Antigeno
IL-2, IL-4
MAP

GMCSF

Macrfagos
MIP-1

MCP-1
osteopontina
TNF-a1, TGF-b

Proliferacin

AGUDO
Edema
Infiltracin

IL

Linfocitos

Fibroblastos

Miofibroblastos

Matriz Extracelular
Sintesis
Degradacin

TNF-TGF-, IL-1
PDGF, GM-CSF, PAI, IL-6
Peritubular

Periglomerular

CRNICO
Fibrosis
VSG

Atrfico

Perivascular

Arterioloescler.
Glomeruloesclerosis
Dilatado

Temprano: Tbulos

Tardo: Glomrulos
Vasos

Nefropatas Tubulointersticiales Crnicas

Esencial para el diagnstico
Disminucin del tamao renal
Disminucin de la capacidad de concentracin
urinaria
Acidosis metablica hiperclormica
Disminucin de la filtracin glomerular

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Nefropatas Tubulointersticiales Crnicas

Causas
Hereditarias
Enfermedad renal poliqustica
Rin esponjoso medular
Toxinas Exgenas
Nefropata por analgsicos
Otras : litio, anticalcineurnicos, cis-platino, AINES
Nefropata por plomo, cadmio, hierbas chinas
Toxinas Metablicas
Hiperuricemia
Hipercalcemia
Otras : hipokalemia, hiperoxaluria, cistinosis

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Nefropatas Tubulointersticiales Crnicas

Causas
Hematolgicos
Desrdenes linfo y mieloproliferativos, anemia
falciforme
Miscelnea

Pielonefritis crnica
Obstruccin crnica de va urinaria
Reflujo vesicoureteral
Nefritis por radiacin

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Nefropata Tubulointersticial Crnica

Nefropata por analgsicos
Es causada por el consumo excesivo y
prolongado de drogas (1g/d/3aos) :
Causa comn de ERT en algunas reas
geogrficas (1-2% USA, 20% Australia)
Es consecuencia del uso de mezcla de
analgsicos: fenacetina, paracetamol,
cafena y codena
Est bien establecida su asociacin con el
desarrollo de NTI crnica y necrosis
papilar

VSG

Nefropata por analgsicos

Patognesis
Localizacin medular
La fenacetina se convierte en
acetaminofn que depleta las
clulas de glutathion con
posterior generacin de metabolitos
oxidativos y alkilantes
Inhibicin de la sntesis de prostaglandinas
Exacerbacin con deplecin de volumen
VSG

VSG

Criterios Tomogrficos para Nefropata por analgsicos

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Obstruccin y Reflujo
Causa ms comn de NTI crnica: uropata obstructiva
La secuencia de eventos es idntica a la del desarrollo
de NTI en otras formas de proteinuria glomerular o
injuria celular epitelial
Es frecuente observar macrfagos y linfocitos CD8 en
el intersticio las que pueden expresar y liberar AII,
Tromboxano A2 y TGF-
La obstruccin del tracto urinario y el RVU terminan en
NTI en ausencia de infeccin
VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Desrdenes Hematolgicos
Anemia Falciforme
El evento inicial es la lesin oclusiva de la
vasculatura medular
La necrosis papilar es frecuente
Las manifestaciones iniciales son : incapacidad
para concentrar la orina y secrecin de H+ y K+
alteradas antes del inicio de azotemia

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Nefropata Tubulointersticial Crnica

Desrdenes Hematolgicos
Discracia de Clulas Plasmticas
La lesin es por precipitacin en TD de protenas de
cadena ligera y los tbulos son rodeados por clulas
inflamatorias crnicas, fibrosis y clulas gigantes
multinucleadas
El inicio de la lesin depende de las propiedades
fsicas de las cadenas ligeras, la cantidad producida y
ofertada al tbulo y el pH del lquido tubular
Hay disfuncin del TCP donde se reabsorben las
protenas

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Desrdenes Metablicos
Uratos :
Existen 3 formas : la nefropata aguda por
uratos, nefrolitiasis por cido rico y nefropata
crnica por uratos
La lesin principal de la hiperuricemia crnica
es el depsito de cristales de urato amorfo en el
intersticio que genera una reaccin de clulas
gigantes

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Desrdenes Metablicos
Hipercalcemia :

La lesin se inicia en la mdula donde se

concentra el calcio en un medio tubular
cido y causa degeneracin y necrosis
focal del epitelio tubular
Los tbulos afectados se atrofian y
obstruyen causando dilatacin e injuria por
presin en los segmentos proximales
VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Desrdenes Metablicos

Hipercalcemia :
Posteriormente hay calcificacin y destruccin
de la MBT con infiltracin y proliferacin
celular en el intersticio

Hay nefrocalcinosis y finalmente reas de

cicatrizacin y fibrosis
VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Nefropata por hierbas chinas
Descrita en 1992 en 9 mujeres en Bruselas
Producida por el cido aristolquico
La lesin mayor es fibrosis intersticial
hipocelular extensa en corteza

Pueden presentar Sindrome de Fanconi

Deben ser nefrectomizados antes de
trasplante

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Nefropata por litio
La secuela ms comn es la Diabetes inspida
nefrognica por acmulo en TC, disminuyendo la
expresin de aquaporina 2 e inhibe la adenilciclasa
y la produccin de AMPc
El mecanismo de la nefritis intersticial no se conoce
Se recomienda el uso de amiloride para inhibir la
entrada del litio al tbulo
El efecto de la Diabetes Inspida Nefrognica puede
persistir despus de suspender el litio
VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Nefropata por plomo
Poco frecuente en la actualidad
Los signos tempranos de intoxicacin se
deben a disfuncin de TCP sobretodo
hiperuricemia
La triada de gota saturnina, hipertensin e
insuficiencia renal obliga a explorar sobre
exposicin a plomo
VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Se caracteriza por fibrosis intersticial,
proliferacin de fibroblastos, infiltracin
inflamatoria por mononucleares y grados
variables de dilatacin, degeneracin y atrofia
tubular y en etapa tarda se produce la
tiroidizacin

La matriz extracelular depositada es una

combinacin de colgeno tipos I,III y V
derivados del fibroblasto
VSG

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Cuadro Clnico
Insuficiencia renal crnica de lento desarrollo,
anemia
Poliuria, polidipsia, nicturia y deshidratacin
Reabsorcin tubular proximal defectuosa

Hiperkalemia por resistencia de TD a aldosterona

VSG

Nefropata Tubulointersticial Crnica

Cuadro Clnico
ATR hiperclormica
Proteinuria <2g/d
Hematuria, piuria estril, cilindros leucocitarios y
creos anchos
Ecografa: riones disminuidos de tamao,

hiperecognicos, de contornos irregulares y

calcificaciones renales
VSG