PREPARACIN Y EVALUACIN DE RETENCIN GSTRICA

FLOTANTES TABLETAS DE KETOCONAZOL

I.

RESUMEN

El propsito de esta investigacin

consisti en preparar un sistema de
suministro de frmacos de retencin
gstrica
de
la tecnologa
de
compresin
directa
ketoconazol.
HPMC K100LV, HPMC K15M, etil
celulosa y bicarbonato de sodio
efervescente forman el comprimido
flotante.
Los
comprimidos
preparados exhiben caractersticas
fsico-qumica
satisfactorias.
Los
comprimidos
flotantes
fueron
evaluados para la uniformidad de
peso,
dureza,
friabilidad,
el
contenido de frmaco, la flotabilidad
in vitro y estudios de disolucin.
Todos
los
lotes
preparados
mostraron buena flotabilidad en
vitro.
La
tableta
se
hinch
radicalmente
y
axialmente
en
estudios in vitro de flotabilidad. Se
observ que la tableta se mantuvo
boyante
durante
20-24
h.
Formulacin
final
liberado
aproximadamente
89,21%
de
frmaco en 24 h in vitro, mientras
que el tiempo de retraso flotante no
era ms que 35 Sec y la tableta se
mantuvo flotante a lo largo de todos
los estudios. Se encontr que las
tabletas con HPMC K15M a flotar
para
una
larga
duracin
en
comparacin con las formulaciones
que contienen HPMC K4M. Se
encontr que la liberacin de
ketoconazol a seguir un patrn
mixto de modelos de liberacin de
orden
cero
Korsmeyer-Peppas,
Hixson-Crowell y. La formulacin

optimizada se encontr que era

boyante durante 24 h en el
estmago. La liberacin del frmaco
de
los
comprimidos
fue
suficientemente sostenido y se
confirm el transporte no Fickian del
frmaco de los comprimidos.
Palabras
clave:
ketoconazol,
tabletas flotantes, flotabilidad in
vitro.
II.

INTRODUCCIN

Ketoconazol
es
un
agente
antifngico de amplio espectro
sinttico de la clase de los
imidazoles, que contiene dos tomos
de nitrgeno en el anillo de azol de
cinco miembros. Su nombre qumico
es cis -1-acetil-4- [4 - [[2- (2,4dicloro-fenil) -2- (1H-imidazol-1- il
metil) -1,3-dioxolan-4- il] metoxi]
fenil] piperazina. El ketoconazol se
utiliza como un frmaco modelo,
que es un agente anti-fngico con
accin tpica y sistmica que se
pueden incorporar en varias formas
farmacuticas.
Es
un
agente
antihongos triazol sinttica reciente
utilizado en el tratamiento de las
infecciones fngicas superficiales y
sistmicas,
tales
como,
tinea
corporis, tinea cruris, tinea manus y
tinea
pedis
causada
por
Trichophyton rubrum, Trichophyton
mentagrophytes, Microsporum canis
y para el tratamiento de la
dermatitis seborreica. [1] Debido a
sus propiedades de disolucin y
absorcin,
ketoconazol
est
clasificado
en
el
Plan
de

Clasificacin Biofarmacutica como

una droga de clase II, ya que tiene
una alta permeabilidad, pero una
solubilidad en medios acuosos que
es insuficiente para toda la dosis
que se disuelve en los fluidos
gastrointestinales en condiciones
normales. [2] El principal objetivo de
este trabajo fue investigar la
posibilidad de mejorar la tasa de
solubilidad
y
disolucin
de
ketoconazol preparando retencin
gstrica tabletas flotantes. Siendo
un cido dbil PKA 4,55, el frmaco
se absorbe bien en la parte superior
de duodenum6. Por lo tanto, se
espera que un sistema de flotacin
para
producir
una
liberacin
prolongada del frmaco. Un sistema
de liberacin controlada oral ha sido
un reto para los cientficos de
formulacin debido a la dificultad en
la localizacin el sistema en reas
objetivo del tracto gastrointestinal.
Formas de dosificacin de retencin
gstrica
se
extienden
significativamente el perodo de
tiempo, durante el cual la droga se
puede liberar y por lo tanto
prolongar
los
intervalos
de
dosificacin
y
aumentar
el
cumplimiento del paciente. Tales
sistemas
de
retencin
son
importantes
para
aquellos
medicamentos que se degrada en el
intestino como anticidos o ciertos
antibiticos, enzimas que actan
localmente en el estmago [3] [4].
En
la
presente
investigacin
comprimidos
flotantes
de
ketoconazol se prepararon por el
enfoque efervescente usando dos
grados diferentes de HPMC (K4M y
K15M). El objetivo del trabajo fue

evaluar el efecto de methocil

polmero
gelificante
en
las
propiedades flotantes y suelte
caractersticas
de
tabletas
ketoconazol.
III.
EXPERIMENTAL
Materiales:
El ketoconazol (Lote N: KT /
01/10/003) de la muestra fue
adquirido
de
m
/
s
SMS
Pharmaceuticals Ltd, Hyderabad,
HPMC K4 M (Lote N: S126012N31)..
Y
HPMC
K15M
(Batch
No:.
SE20012N11) como una muestra de
regalo de Dr. Reddy Laboratorios
Hyderabad, bicarbonato de sodio y
etilcelulosa se adquiri de SD Fine
Chemicals Mumbai. El cido ctrico,
PVP K-30, talco y estearato de
magnesio de Merk India Ltd,
Mumbai. Otros productos qumicos
utilizados en el grado analtico.

Preparacin de comprimidos
flotantes:

Comprimidos
flotantes
efervescentes
que
contienen
ketoconazol se prepararon por la
tcnica de compresin directa
usando concentraciones variables de
diferentes grados de polmeros de
HPMC y etilcelulosa con bicarbonato
de sodio, cido ctrico, lactosa y PVP
K-30 estn geomtricamente mezcl
todos los polvos se pasaron a travs
del tamiz. No # 80. El estearato de
magnesio y talco finalmente se
aadieron
como
emoliente
y
lubricante
respectivamente.
La
mezcla se comprime directamente a
travs de la mquina de compresin
de tabletas. Las tablas eran de color

blanquecino, redonda y plana. La

dureza de las tabletas se mantuvo
constante.
Diez
formulaciones
fueron preparados y los codificados
de F1 a F10. El detalle de la
composicin de cada formulacin se
da en la Tabla 1.

Evaluacin de
efervescente
formulaciones

la

tableta
flotante

Dureza de los comprimidos se

ensay usando un medidor de
dureza Monosanto [5]. La friabilidad
de las tabletas se determin en
Roche friabilidad [6]. Diez tabletas
fueron seleccionadas al azar de cada
lote y se pesaron individualmente
para comprobar la variacin de
peso. Los resultados se dan en la
tabla no. 2 Los estudios in vitro de
flotabilidad.
En
Se
realizaron
estudios in vitro de flotabilidad para
todos los diez formulaciones segn
el mtodo descrito por Rosa et al
[7]. Los comprimidos seleccionados
al azar de cada formulacin se
mantuvieron
en
un
vaso
de
precipitados de 100 ml que contiene
fluido gstrico simulado, pH 1,2
segn USP. El tiempo necesario para
que la tableta se suben a la
superficie y el flotador se tom
como tiempo de retraso flotante
(FLT). La duracin de tiempo de la
forma de dosificacin se mantuvo
constantemente en la superficie del
medio se determin como el tiempo
de flotacin total (TFT).

Determinacin del ndice de

Inflamacin

El ndice de hinchamiento de los

comprimidos se determin en 0,1 N
HCl
(pH
1,2)
a
temperatura
ambiente. El peso hinchado de la
pastilla se determin a intervalos de
tiempo predefinidos en un perodo
de 5 h. El ndice de hinchamiento
(SI), expresada como un porcentaje,
y se calcul a partir de la siguiente
ecuacin:

SI =

Peso tableta en eltiempo ( t ) peso inicial tableta x 100

peso inicial de la tableta

Drogas Estimacin contenido

El contenido de frmaco en cada

formulacin se determin mediante
trituracin 20 tabletas y polvo
equivalente a peso promedio fue
aadido en 100 ml de cido
clorhdrico 0,1 N, seguido de
agitacin durante 30 minutos. La
solucin
se
filtr,
se
diluy
adecuadamente y la absorbancia de
la solucin resultante se midi
espectrofotomtricamente a 222 nm
usando cido clorhdrico 0,1 N como
en blanco.

Estimacin
[9].

de

Ketoconazol

Contenido de ketoconazol en las

tabletas se estim utilizando el
mtodo
espectrofotomtrico
UV
basado en la medicin de la
absorbancia a max 222 nm en
solucin tampn de fosfato (PBS, pH
3,0). Ketoconazol contenido de los
comprimidos se dan en la Tabla 5.

Estudio
drogas

de

liberacin

de

Los comunicados de ketoconazol de

diferentes
formulaciones
se
determinaron utilizando Farmacopea
de Estados Unidos (USP) aparato de
paletas 2 en condiciones de
inmersin. El medio de disolucin
fue 900 ml de una solucin 0,1 N de
HCl (pH = 1,2), a 37 0,2 C y la
velocidad de agitacin fue de 50
rpm de la A muestras (10 ml)
estaban con dibujado con cada hora
hasta un perodo de 20 a 24 hrs. La
muestra
se
diluyeron
adecuadamente y se filtr. Las
diluciones necesarias se realizaron
con y la solucin se analiz para el
contenido de frmaco mediante el
uso de detector UV deteccin de al
max 222 nm. A partir de esta
versin se calcul el porcentaje de
drogas y esto se representa frente a
la funcin de tiempo para estudiar el
patrn de liberacin del frmaco. Los
perfiles in vitro de liberacin de
frmaco de la tableta de cada lote
(F1 a F10) se muestran en la Tabla 5.
El
grfico
de
la
liberacin
acumulativa de drogas porcentaje
frente
al
tiempo
(hr)
se
representaron y representan como
se muestra en la Figura 5.

En estudios cinticos de
liberacin de frmaco in vitro

Los perfiles de disolucin de todos

los lotes se ajustaron a la liberacin
del frmaco cintica de mesas
flotantes son estudio de orden cero
[10], de primer orden [11], Higuchi
raz cuadrada [12], KorsmeyerPeppas
modelo
[13]
y
para
determinar mecanismo exacto de la

liberacin del frmaco a partir de

estos comprimidos.
IV.

RESULTADOS Y DISCUSIN:

Los
comprimidos
efervescentes
flotantes
de
ketoconazol
se
formularon en diez lotes diferentes
F1 toF10 mediante el uso de
polmeros hidrfilos HPMC K4M,
HPMC K15M y etilcelulosa polmero
hidrfobo junto con efervescente de
bicarbonato de sodio y cido ctrico
agente. Se encontr que etilcelulosa
tiene un efecto negativo en el
comportamiento flotante pero slo
se utiliz para las caractersticas
retardantes
de
liberacin
de
frmacos. Todas las formulaciones
se prepararon por el mtodo de
compresin
directa.
Los
comprimidos preparados de todas
las formulaciones se evaluaron para
los caracteres fsicos como la dureza
del comprimido, la friabilidad, el
peso variacin en el tiempo de
retardo de flotabilidad, el tiempo
total flotante, in-vitro de liberacin
del frmaco. El principal objetivo fue
optimizar la formulacin durante 24
horas in vitro de liberacin y el
tiempo flotando total a ms de 24
horas. Las caractersticas fsicas de
las tabletas (F1 a F10), tales como el
tamao del comprimido, dureza,
friabilidad y la variacin de peso se
determinaron y los resultados se
muestran en la Tabla-5. La dureza de
las formulaciones satisfecho los
criterios de aceptacin. La variacin
friabilidad y el peso se encontr que
dentro de los lmites especificados
en la Farmacopea. El contenido de
frmaco
se
encontr
espectrofotometricamente
para

todas las formulaciones (F1 a F10).

Los valores se muestran en la Tabla5 se encontr el contenido de
frmaco para estar dentro de un
rango estrecho como se especifica
en la Farmacopea (90-100%) en
todas las formulaciones. El tiempo
de retraso de la flotabilidad y la
duracin
de
la
flotacin
se
determinaron utilizando 100 ml vaso
de precipitados que contiene 0,1 N
HCl medio se muestran en la Tabla-3
y los resultados se puede concluir
que el lote que contiene slo HPMC
K4M, HPMC K15M y etilcelulosa
mostr un buen tiempo de retraso
flotabilidad es 35 segundos y el
tiempo flotando total es 24h. Las
formulaciones flotantes F1 a F10 se
sometieron para los estudios de
disolucin utilizando un aparato de
disolucin USP 2 (paletas) en 900 ml
de 0,1 N HCl medio. Los resultados
se dan en las Figuras 5. La
formulacin F10 mostr una tasa
constante de liberacin sostenida de
una manera similar a la cintica de
orden cero con buena propiedad de
flotabilidad. De ah F10 fue elegida
como la mejor formulacin. La
liberacin
obtenido
para
formulaciones F1 a F10 se tabularon
en la tabla 4 y figura n 5 muestra la
trama de acumulativo% de frmaco
liberado en funcin del tiempo para
diferentes
formulaciones.
Las
formulaciones F1, F2 y F3 que
contiene diferentes concentraciones
de HPMC K4M retarda la liberacin
del frmaco como una funcin de la
concentracin de polmero (Figura
2). HPMC K4M, un polmero hidrfilo,
al contacto con el fluido acuoso es
capaz de formar gel muy viscoso, y

por lo tanto, retardar la liberacin

del frmaco desde la matriz
hidrfila. Formulaciones F4, F5 y F6
que contiene HPMC K15M como el
polmero
podra
retardar
la
liberacin del frmaco durante 20 h
mediante la formacin de un gel
viscoso (Figura 3). HPMC K15M
mostr un retraso ms fuerte de la
liberacin
del
frmaco
en
comparacin con HPMC K4M en
condiciones
experimentales
idnticas.
Bajo
condiciones
experimentales
idnticas,
la
difusividad de drogas en HPMC
K15M gel es mayor que en HPMC
4M. Esta diferencia en el transporte
impedida de molculas de frmaco
dentro de los dos polmeros pone de
manifiesto la verdadera causa de la
liberacin
retardar
capacidad
reportado ms alto de HPMC K4M en
comparacin con un HPMC K15M.
Formulaciones F7, F8 y F9 que
contienen
combinaciones
de
polmeros no mostraron ningn
efecto retardante sinrgico cuando
se compara con las matrices de
polmero individuales (Figura 4). Se
encontr que los valores de los
coeficientes de regresin para la
formulacin F10 de orden cero y de
primer orden parcelas para ser
0,9818 y 0,9531 respectivamente.
Por lo tanto, se puede concluir que
la liberacin del frmaco desde una
tableta gastroretentiva ketoconazol
se explica mejor por orden cero
modelos cinticos. Optimizado F10
formulacin se someti a anlisis de
ajuste de curvas, de orden cero y
primer
orden,
Higuhi
Kinetics,
Korsmeyer y Peppas modelo. La
pendiente y R2 se muestran en la

Tabla 6. F10 formulacin optimizada

equipado mejor para Korsemeyer Peppas ecuacin con el valor R2 de
0,9912. El liberado el frmaco 98,3%
en 24 horas, mientras que el F10
formulacin optimizada libera el
frmaco 60,84% en 12hrs. Y el F10
formulacin optimizada se mantuvo
flotante en el estmago durante 24
horas y dar el mximo liberado
89.21 horas en 24a. Es, por tanto,
concluy que la tableta efervescente
flotante que contiene ketoconazol
(formulacin F10) dio propagacin
lenta liberacin del frmaco y
completa ms de 24 horas.

estos resultados indican que una

baja cantidad de agente flotante y
alta cantidad de polmero hidrfilo
favoreci la liberacin sostenida de
Ketoconazol de formulaciones de
comprimidos
gastrorresistentes
retentivos. Un menor FLT y una
duracin
prolongada
flotante
podran alcanzarse mediante la
variacin
de
la
cantidad
de
efervescente y utilizando diferentes
combinaciones de polmeros. Los
perfiles de liberacin in vitro en
medicamentos obtenidos para las
tabletas
(F10)
hechos
con
combinaciones de HPMC K4 M,
HPMC K15 M y acetato de celulosa
V.
CONCLUSIONES
mostraron menor FLT (35s) y una
Tabla 1: Composicin de las diferentes formulaciones de comprimidos flotantes de Ketoconazol
duracin prolongada flotante (> 24
Este estudio analiza la preparacin
horas) que era una caracterstica de
de
comprimidos
flotantes
de
liberacin
controlada
(89,31%)
Ketoconazol La administracin de
durante 24 h.
frmacos a base
efervescente
flotante era un enfoque prometedor
para lograr La adicin de polmero
formador de gel HPMC K4 M, HPMC
K15 M y acetato de celulosa y gas
de generacin de bicarbonato de
sodio agente era esencial para
lograr en flotabilidad vitro. A
contenidos
de
polmero
Cuadro
No. 2:las
Hinchazn ndice de Tablas de lotes F3, F6, F9 y F10
relativamente mayores
todas
formulaciones
muestran
mejor
ajuste con la cintica de liberacin
de orden cero. La adicin de cido
ctrico, para lograr la flotabilidad
bajo el pH elevado del estmago,
causado una mejora en la liberacin
del frmaco. En todos los casos el
aumento del contenido de agente
Cuadro No. 3. Flotabilidad de los lotes
flotante caus una reduccin de la
magnitud
del
exponente
de
liberacin
que
indica
el
desplazamiento del mecanismo de
liberacin de la no-Fickian. Todos

Tabla 4:% de liberacin de drogas acumulado de F1 a F10 (HCl 0,1 N)

Tabla 5: dureza, friabilidad, variacin de peso y el contenido de Drogas de tabletas delas diferentes formulaciones F1 a F

Figura 2: Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1 a F3

Tabla 6: los datos de liberacin cinticos de diferente modelo para optimizar la formulacin (F10)

Figura.3. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F4 a F6

Comparacin
deF9
losyperfiles
de disolucin in vitro de F7 a F9
Figura 1. ndice deFigura.4.
hinchamiento
de F3, F6,
F10 formulaciones

Figura.5. Comparacin de los perfiles de disolucin in vitro de F1 a F10

Figura.6. (A) En el momento inicial

(B) Despus de 20 segundo

Figura.7. (A) Despus de 35 segundos

(B) Despus de 20 horas