FACTORES DE CRECIMIENTO NEURONAL

I.- CONCEPTO GENERAL

Las neuronas son unas de las clulas ms preciadas de nuestro organismo y juegan un papel
vital en nuestras vidas. A diferencia de otras clulas (con la excepcin de la clula
miocrdica), las neuronas desarrollan todas sus actividades de por vida, ya que no pueden
regenerarse y, por tanto, ser reemplaadas por otras en el caso de que se destruyan por
enfermedad o trauma. !s por ello que uno de los temas ms interesantes e importantes en el
campo de la neurociencia es el estudio de los factores neurotrficos, un grupo de
prote"nas naturales que mantienen vivas y sanas las neuronas durante el desarrollo
em#riolgico y durante la etapa de adulto
Los factores neurotrficos $an sido estudiados principalmente en relacin con sus
funciones en la regulacin de los mecanismos moleculares que permiten la supervivencia y
diferenciacin de po#laciones neuronales espec"ficas durante el desarrollo em#rionario. !n
los %ltimos a&os se $a encontrado un creciente n%mero de evidencias experimentales que
demuestran las aportaciones fisiolgicas de las neurotrofinas a la vida adulta de la neurona,
entre las cuales destacan su papel en la plasticidad neuronal, en el mantenimiento de la
memoria, en la estimulacin de la s"ntesis y en la li#eracin de neurotransmisores y
neuropptidos, y como un mecanismo de proteccin neuronal ante el da&o degenerativo,
que incluye el resta#lecimiento de los axones y de las dendritas, y el mantenimiento de la
$omeostasis celular.
'e est evaluando en la actualidad los efectos de los factores neurotrficos en la evolucin
de varias enfermedades neurodegenerativas como el Al$eimer, (ar)inson y la esclerosis
lateral amiotrfica (!LA). !l inters en la administracin de factores neurotrficos deriva
del $ec$o de que ninguna de estas enfermedades tiene en la actualidad tratamiento. !l
propsito es encontrar cul de ellos puede ser utiliado como un frmaco para todas o para
cada una de estas enfermedades. !l factor de crecimiento neuronal (*+,) fue el primer
factor neurotrfico descrito y fue descu#ierto en la dcada de los -./ por 0ita Levi1
2ontalcini, 'tanley 3o$en y 4i)tor 5am#urger, de la 6niversidad de 7as$ington en 't.
Louis. !stos investigadores demostraron que el *+, asegura#a la supervivencia de ciertas
neuronas en su proceso de crecimiento y conexin con otros tejidos del organismo, durante
el desarrollo del sistema nervioso central. 'in em#argo, dado que muc$as otras neuronas no
respond"an al *+,, ten"an que existir otros factores que protegieran al resto de las
neuronas.
Las investigaciones de los a&os 8. y 9. dieron lugar al descu#rimiento de una docena de
prote"nas que funciona#an tam#in como factores de crecimiento en otras clulas y tejidos,
como el factor de crecimiento insul"nico, factor de crecimiento fi#rolstico y el de
crecimiento transformante. !n poco tiempo se descu#ri que estos factores de crecimiento
pod"an utiliarse como frmacos en algunas enfermedades neurolgicas. !n uno de los
%ltimos 3ongresos 2undiales de *eurolog"a, cele#rado en 4ancouver, se presentaron los
datos preliminares en :; pacientes con !LA en los que la administracin de factor
neurotrfico ciliar retras la prdida de fuera muscular.
II.-Bases Bioqumicas y Neuo!isio"#$icas %e" E&'e(ecimie&)o Neuo&a"
<urante la vida, el tejido nervioso sufre cam#ios llamados cannicos, es decir aquellos que
se producen en toda especie vinculados a la edad. =ales cam#ios, evidenciados
anatomopatolgicamente, resultan en la acumulacin de lipofucsina o pigmento de la edad
y en la $iperreactividad astrocitaria. 3on el transcurrir de los a&os se o#servan otros
cam#ios, como el aumento de las sustancia amiloide perivascular, la aparicin de ovillos
neurofi#rilares y la prdida neuronal tam#in sin demostrarse fe$acientemente su relacin
cannica. A continuacin se examinan las $iptesis actuales que determinan el
envejecimiento del tejido nervioso.
A.- A*o*)osis
!s la muerte celular programada. !n trminos funcionales, ciertas clulas mueren para dejar
su lugar a otras durante la evolucin orgnica. La apoptosis, corresponde al punto final de
una cascada de eventos moleculares dependientes de energ"a iniciados por est"mulos extra
y>o intracelulares, los cuales juegan un papel muy importante en la mantencin de los
tejidos y en el desarrollo em#rionario, manteniendo un equili#rio entre el ritmo de
proliferacin y muerte celular de modo que el n%mero de clulas se mantenga constante, si
se rompe este equili#rio se llega a una situacin cr"tica, ya sea por aumento de clulas o por
disminucin de ellas (:,;). Las clulas de la econom"a, se encuentran preparadas para
autoeliminarse ya que poseen en su citoplasma las prote"nas para suicidarse, de aqu" que la
apoptosis cumple un papel fisiolgico. 'e trata de un fenmeno genticamente controlado.
Antes de morir, las clulas apoptticas sufren retraccin nuclear y eosinofilia, a diferencia
de las necrticas, en las que se o#serva edema citoplsmico y ruptura de las estructuras
su#celulares.
B.-Au)oca&i+a"ismo Neuo&a l
La 3olina es una sustancia fundamental para las neuronas. Las neuronas colinrgicas la
usan para la s"ntesis de su neurotransmisor espec"fico, la Acetilcolina, pero adems toda
neurona la usa para la s"ntesis del fosfol"pido de mem#rana ,osfatidilcolina, que se
incorpora a dic$a estructura. 3uando una persona envejece el sistema de transporte
#idireccional se reduce marcadamente. As" las neuronas colinrgicas centrales resultan
vulnera#les con el correr del tiempo al dficit de 3olina que se esta#lece por la reduccin
de capacidad de transporte y la mala alimentacin del anciano. ,rente a la demanda de su
neurotransmisor Acetilcolina, las neuronas recurren a la ,osfatidilcolina de la mem#rana
para suplir la falta de 3olina, da&ando la arquitectura y funcionalismo normal de las
mem#ranas, pudiendo conducir al da&o neuronal definitivo
C.- Acumu"aci#& %e Pi$me&)os
Algunas neuronas sintetian pigmentos relacionados con el meta#olismo del
neurotransmisor que utilian. ?tras acumulan lipofucsina de#ido al envejecimiento. 'u
papel lesivo se de#e al efecto de masa en el interior de la clula, provocando el deterioro
neuronal. ,ragmentos protesicos de la prote"na @1amiloide generados mediante
mecanismos desconocidos, se acumulan en el espacio extracelular precipitando en forma de
ovillos neurofi#rilares. =ales ovillos en n%mero inadecuado, desencadenan reacciones
inflamatorio1gliales que culminan en atrofia y muerte.
D.-E,ci)o)o,ici%a%
'e trata del da&o ocasionado por so#reestimulacin del glutamato, un neurotransmisor
excitatorio que se acumula en el espacio intersinptico tras la anoxia tisular. !jerce sus
efectos a travs de los receptores *2<A (canal inico para el *aA y el 3a;A). !l aumento
de 3a;A li#re intracelular dispara los procesos energticos, altera el citoesqueleto, da&a las
mitocondrias y activa proteasas intracelulares. 3on todo ello, se produce la muerte celular.
!stas alteraciones mediadas por el glutamato pueden potenciar el dficit energticoB con
concentraciones elevadas de 3a;A intracelulares, la mitocondria tiende a tomarlo en lugar
de producir adenosintrifosfato (A=() causando mayor da&o. Los niveles altos de 3a;A
tam#in activan proteasas, lipasas y endonucleasas, mediando un proceso autodestructivo
E.-A)o!ia Neuo&a"
La atrofia neuronal se evidencia con una disminucin del tama&o celular y del r#ol
dendr"tico. 3omo esto ocurre en las enfermedades degenerativas (Al$eimer) se $a
especulado que la atrofia o prdida colinrgica central asociada a la edad, ser"a responsa#le
de la declinacin en las funciones intelectuales y cognitivas de la veje. 'in em#argo, la
atrofia puede confundir la interpretacin $istopatolgica del tejido nervioso, ya que los
n%cleos y clulas peque&as pueden pasar por clulas gliales y por ende so#restimar la
muerte neuronal. Asimismo, una neurona atrfica no necesariamente es afuncional, sino
que sus cam#ios pueden reflejar mecanismos adaptativos. Atrofia no significar"a
necesariamente prdida funcional y el grado de desaparicin neuronal puede no ser el
correcto. <e no mediar circunstancias patolgicas agregadas, las neuronas restantes son
capaces de suplir las que faltan. (or ello la Cdiscapacidad intelectual de#ida a la edadD
revierte en gran parte por accin del entrenamiento.
D-!ici) %e Fac)o %e Cecimie&)o Neuo&a" .NGF/
!l *+, posee la capacidad para aumentar la supervivencia y la regeneracin de las
neuronas colinrgicas y por ello resulta importante considerar su dficit como un factor
agregado al da&o neuronal por envejecimiento o por procesos patolgicos
TIPOS
Estos son los principales factores neurotrficos agrupados en sus respectivas
familias:
;. (rincipales familias
!n la ta#la E1F e expone la lista de los principales factores neurotrficos. agrupados en sus
respectivas familias.
Los productos que compone el grupo de neurotrofinas act%an 'o#re po#laciones de
neuronas que en parte se superponen, tanto en el '*3 como en el '*(, ya que las clulas
comparten receptores comunes a varios de tos compuestos. 2uc$as de las neuronas cuya
supervivencia es mantenida por las neurotrofinas son de carcter colinrgicoB en el
telencefalo #asal (*%cleo de 2eynert) y en el asta anterior de la medula espinal
(motoneuronas) de a$" los intentos por utiliar estos actores en la enfermedad de Al$eimero
en lesiones degenerativas de las motoneuronas (esclerosos lateral amiotrfica). !n otros
casos activan o mantienen neuronas dopaminergicas (GH<*, y *=1E-).
Las citosinas neuropoyticas as" llamadas porque act%an tanto so#re clulas nerviosas como
so#re clulas emopovticas. I tienen una marcada funcin diferenciadora aunque tam#in
pueden neurotrficas. 5ay marcada superposicin en el espectro de clulas influencia#les
por estos factores. Ia que comparten su#unidades de receptores e incluso la unidad
transductora asociada al receptor. !stos receptores se encuentran asociados a =irosis1
cinasas. 'u capacidad diferenciadora puede conseguir, por ejemplo, la transformacin de
una neurona *oradrenergica en ( 3*=, y LG, ), pero 3*=, y 3<, tam#in pueden
ejercer una funcin neurotrfica so#re neuronas motoras (colinergicas) y dopaminergicas.
4arios componentes de la familia =+, muestran capacidad para conservar grupos
neuronales o rescatarlos de situaciones lesivas, como es el caso de neuronas
dopaminergicas, motoneuronas y clulas de ganglios perifricos. !l +<*, es muy activo
so#re neuronas dopaminergicas normales o sometidas .a agentes txicos, por lo que se
inician sus ensayos para asegurar el mantenimiento de celulas catecolaminergicas injertadas
para tratar la enfermedad de (ar)inson, o en motoneuronas que $an sufrido axotomia,
tam#in es activo el !+, en las neuronas dopaminergicas. 'e $an aislado nuevos factores
relacionados con el +<*, como la neurturina y los +*<,1F y +<*,1E . Los receptores
de estos productos son complejos y poseen un componente de fijacin (p.ejB +<*,01J) y
componente de transduccin(p. ejB c1ret).
La insulina y los factores de crecimiento de tipo insulina (G+,) as" como tos factores ,+, y
(<+, $an mostrado actividad neurotrfica so#re motoneuronas y so#re celulas
dopaminergicas. 'e $an realiado intentos terapeuticos con G+, administrada
perifricamente para tratar la esclerosis lateral amiotrfica
:.1 *eurotrficas
*+,B factor de crecimiento de nervios
H<*,B factor neurotrfico o#tenido del cere#ro
*=1F, *=1E y *=1-B neurotrficas F, E y -
;.1 ,actores *europoyticos
3*=,B factor neurotrfico ciliar
3<,>LG, Bfactor de diferenciacin colinrgica > factor in$i#idor de leucemia
?'2 B oncostatina 2
+(A B actividad promotora del crecimiento
'+, B factor de la glndula salival
GL1K, GL1:: B interleucinas K y ::
F.1 ,amilia de los factores transformantes del crecimiento (=+,)
!+,B factor de crecimiento epidermico
+<*,B factor neurotrfico derivado de una linea de clulas gliales
=+,1J, =+,1 LB factores J y L transformantes del crecimiento
Activina A
*euturina
E.1 ,amilia de los factores de crecimiento fi#ro#lstico (,+,)
a,+,, #,+,B factores cido y #sico de crecimiento fi#ro#lstico
,+,1'B factor de crecimiento fi#ro#lstico
-.1 ,actores de crecimiento del tipo de la insulina
Gnsulina
G+,B factores de crecimiento del tipo de la insulina
K.1 ,actores de crecimiento derivados de plaquetas
(<+, B factor de crecimiento derivado deplaquetas.
APLICACIONES
Valoran la utilidad del factor de crecimiento nervioso en Alzheimer
El factor de crecimiento nervioso y el factor neurotrfico de clulas !liales "odr#an ser $tiles "ara tratar el
Alzheimer y el Par%inson& se!$n los datos "resentados en la 'eunin Americana de Neurolo!#a(
Reemplazar quirrgicamente con tejido modificado genticamente las lesiones cerebrales de pacientes con
enfermedad de Alzheimer (EA! una alternativa e"perimental para ralentizar el deterioro neuronal asociado a la
patolog#a! parece incrementar la actividad metablica en el $rea cerebral tratada! debido a que aparentemente las
clulas responden a la insercin de un factor de crecimiento productor de injertos% Estos datos preliminares!
presentados en la Reunin Americana de &eurolog#a! que se celebra en 'an (rancisco (Estados )nidos! resultar$n
mu* interesantes para el tratamiento de esta patolog#a neurodegenerativa! +sobre todo si se logra que los efectos
obtenidos se demuestren en estudios a largo plazo+! ha comentado ,ar- .usz*ns-i! coordinador de la investigacin
* profesor de la )niversidad de /alifornia en 'an 0iego (Estados )nidos%
)actor nervioso
El estudio ha analizado en ocho voluntarios con Alzheimer en fases iniciales la posible funcin de una terapia gnica
en la que se introduc#an clulas genticamente modificadas para que produjeran el factor de crecimiento
nervioso! una prote#na natural que previene la muerte celular * estimula la
funcin de crecimiento% 1as clulas productoras de este factor se implantaron
en el lbulo frontal del cerebro! una zona rica en clulas colinergicas%
1os resultados mostraron que! en comparacin con su situacin de deterioro
cognitivo previo a la terapia gnica! el 23 por ciento de los pacientes
presentaba una reduccin del 4 por ciento en su deterioro cognitivo anual% +En
otras escalas se vio que la disminucin en el declive cognitivo era casi del 52
por ciento al cabo de a6o * medio+! se6ala .us*ns-i%
.ambin el factor neurotrfico de clulas gliales puede ser efectivo para
mejorar los s#ntomas de la enfermedad de 7ar-inson% 'egn 8ar* 9otton! del
9ospital 9ammersmith! de 1ondres (8ran :reta6a! la infusin de dicho factor
directamente en el interior del cerebro produce una mejor#a en los s#ntomas
asociados al 7ar-inson%
!L ,A3=?0 <! 30!3G2G!*=? *!60?*AL
factor de crecimiento nervioso (&8(
la v#a a travs de la cual acta el &8( para la curacin de dichas lceras
corneales se desconoce en la actualidad% 1os investigadores sugieren varias
posibles v#as de actuacin (; la activacin de la proliferacin * diferenciacin del
epitelio corneal< (= la induccin indirecta de inflamacin neurognica< (4 la
recuperacin de la inervacin corneal o proliferacin de terminales nerviosos< * (>
la estimulacin de la liberacin de neuropptidos u otros factores neurotrficos que
estimulen la curacin%
0esde que Rita 1evi?,ontalcini descubriera el &8( en los a6os 23! el concepto de
neurotrofinas * sus receptores ha cambiado ostensiblemente hasta la actualidad!
al tiempo que ha aumentado el nmero de sustancias pertenecientes a la familia
@magen de cerebro afectado por el
Alzheimer%
de las neurotrofinas% En la actualidad se conocen al menos seis neurotrofinas:
&8((factor de crecimiento nervioso! :0&( (factor neurotrfico derivado del
cerebro! * las neurotrofinas &.4! &.>A2 * &.5 * la recientemente descubierta
&.B%
El concepto inicial de neurotrofinas como sustancias generadas en la clula diana
o clulas glials responsables de guiar a la neurona en su tra*ectoria hacia el
destino final ha evolucionado hacia un papel de las neurotrofinas mucho m$s
amplio% As#! ho* sabemos que las neurotrofinas participan no slo como gu#as
neuronales! sino como responsables de la maduracin! regeneracin!
diferenciacin e incluso muerte neuronal entre otros aspectos% Al igual que con el
tiempo ha evolucionado el principio! que fue b$sico en su momento! de "una
neurona un neurotransmisor"; en la actualidad podemos decir que una neurona
puede sintetizar o almacenar una o varias neurotrofinas * que dichas neurotrofinas
pueden estar presentes en concentraciones * combinaciones variables no slo en
las neuronas! sino que tambin en las clulas gliales%
Es por ello que el efecto detectado por la accin del &8( en el tratamiento
utilizado en el trabajo que comentamos! podr#a ser mejorado si se utilizara un
cctel de neurotrofinas! o concentraciones de neurotrofinas determinadas con m$s
e"actitud% .an importantes como las neurotrofinas son los receptores a travs de
los cuales la informacin de las neurotrofinas es transmitida hacia el interior de la
clula produciendo los cambios moleculares que en ltima instancia se traducen
en los efectos antes comentados * adscritos a las neurotrofinas% 1os receptores de
las neurotrofinas se conocen desde finales de la dcada de los a6os C3% E"isten
dos tipos de receptores transmembranales uno es el receptor de las neurotrofinas
de baja afinidad! capaz de reconocer a cualquier neutrofina! denominado pB2
(/hao! ;DD>< * el segundo tipo de receptores tiene una especificidad individual
por cada neurotrofina * poseen actividad tirosina -inasa! a este segundo grupo de
receptores se denominan .r-s (.r-A! .r-: * .r-/ (:arbacid! ;DD>%
El primer receptor .r- descubierto fue el .r-A! receptor de alta afinidad de &8(
(,art#n?Eanca et al! ;DDC inicialmente descrito como una glicoprote#na producto
del proto?oncogn humano gp;>3% 0esde entonces! el estudio de las neurotrofinas
* sus receptores ha sido uno de los aspectos de la biolog#a de candente
investigacin% 9an sido en parte investigadores espa6oles los que han ido
aportando datos de gran importancia para el mejor conocimiento de dicho campo%
)no de los aspectos m$s sorprendentes sobre el efecto del &8( ha sido
descubierto mu* recientemente: el &8( en ciertas condiciones celulares! puede
unirse al receptor de baja afinidad pB2 conduciendo a la muerte celular ((rade et
al! ;DD5%
7or ltimo! quisiera destacar la importancia que debemos dar al conocimiento! lo
m$s preciso posible! de las sustancias que se pudieran utilizar como tratamiento
en la cl#nica! *a que! como en el caso del &8(! sus efectos pueden ser
beneficiosos en algn aspecto! pero pueden tener consecuencias fatales en otros
conte"tos celulares%
)actores neurotrficos y e*ercicio


1aboratorio de &eurobiolog#a del 0esarrollo
@nstituto de @nvestigaciones :ioqu#micas de :ah#a :lanca


Lic( +ar#a )ernanda
Insua
mfinsuaFcriba%edu%ar
(Argentina



htt",--...(efde"ortes(com- 'evista /i!ital 0 1uenos Aires 0 A2o 3 0 N4 56 0
Se"tiem7re de 899:
; A ;
GHu son los factores trficosI
.odos los tejidos * rganos de los animales vertebrados! inclu*endo al hombre!
regulan su crecimiento * mantenimiento a travs de molculas de se6alizacin
difusibles% 0ichas se6ales son requeridas para la supervivencia de todas las
clulas de los organismos multicelulares! * su ausencia provoca la muerte celular%
Esas molculas son los llamados factores trficos% Estas prote#nas ejercen su
funcin a travs de receptores situados en los rganos blanco (sea tejido perifrico
o perteneciente al sistema nervioso central% En muchos tejidos la e"presin de
estos factores es incrementada en respuesta a trauma! inflamacin! infeccin o
crecimiento tumoral%
1os factores trficos necesarios para la supervivencia de las neuronas! se
denominan factores neurotrficos& dentro de los cuales e"isten varias familias%
1as neurotrofinas constitu*en una de dichas familias%
1a supervivencia de la ma*or#a de las neuronas parece depender no solamente
de una nica molcula! sino de mltiples factores de la misma familia! o de distintas
familias que pueden ser requeridos secuencialmente o simult$neamente% 1as
neuronas normalmente pueden cambiar su dependencia de uno a otro factor
durante el desarrollo! * la ausencia de estos factores o de sus receptores!
producen la muerte de todas las neuronas que dependen de l% (recuentemente
distintas poblaciones de neuronas responden al mismo factor de diversas formas! *
la misma neurona puede responder en forma diferente al mismo factor!
dependiendo del estadio del desarrollo en el que se encuentre%
/omo los neurotransmisores! los factores trficos actan sobre distancias
relativamente cortas como mensajeros qu#micos entre clulas! * pueden causar
cambios transitorios r$pidos en la actividad sin$ptica! como as# tambin cambios a
largo plazo en las neuronas%
.odos los factores neurotrficos que previenen la muerte neuronal! poseen otras
actividades biolgicamente importantes! inclu*endo efectos sobre el desarrollo! el
mantenimiento! la funcin * la plasticidad del sistema nervioso%
Actualmente se ha adoptado el nombre de cito%inas para incluir varias familias
de prote#nas de secrecin que median diversas respuestas biolgicas! inclu*endo
cambios en el sistema inmune (interleu-inas! citoto"idad tumoral (.&(: tumor
necrosis factor! inhibidores de la replicacin viral o del crecimiento celular
(interferones! supervivencia * diferenciacin neuronal (neurotrofinas! dentro de las
cuales est$n: &8(: nerve groJth factor! :0&(: brain derived neurotrophic factor!
&.?4: neurotrofina 4! &.>A2: neurotrofina >A2! &.5: nurotrofina 5! proliferacin *
diferenciacin celular en diversos tejidos * rganos! * diferenciacin de clulas
@8(s: insulin?li-e groJth factors! 80&(: glial cell?line derived neurotrophic factor!
.8(: transforming groJth factor! (8(: fibroblast groJth factor! E8(: epidermal
groJth factor! etc%
'e sabe que el :0&( provee soporte vital para las neuronas colinrgicas
(neuronas que se comunican a travs del neurotransmisor acetilcolina del cerebro
anterior! un sitio relacionado con la degeneracin causada por la enfermedad de
Alzheimer o la edad% 1a actividad f#sica podr#a incrementar la disponibilidad de
:0&( para estas clulas! aumentando su e"presin en el hipocampo% 7or lo tanto
la e"presin aumentada de :0&( inducida por el ejercicio podr#a a*udar a
incrementar la resistencia al da6o * la degeneracin! haciendo que este factor
trfico sustente el crecimiento! la funcionalidad * la supervivencia neuronal%
7or otra parte! uno de los problemas m$s estudiados en neurociencia apunta a
descifrar los mecanismos por los cuales los cambios inducidos por la e"periencia!
son traducidos en la adquisicin de un comportamiento! en la consolidacin! la
retencin * la evocacin de la informacin% Recientemente! el :0&( ha surgido
como uno de los m$s potentes mediadores moleculares no slo de la plasticidad
sin$ptica central! sino tambin de las interacciones comportamentales entre un
organismo * su ambiente! es decir que est$ estrechamente ligado al aprendizaje *
a la formacin de memoria%
Ejercicio * neurotrofinas cerebrales
1a actividad f#sica ha emergido como un modulador de las funciones mentales
superiores durante la vida! *a que ha demostrado afectar varios sistemas de
neurotransmisores% Es posible que algunos de los aspectos benficos del ejercicio
acten directamente sobre la maquinaria molecular del cerebro mismo! m$s que
sobre la salud en general (como fue asumido en los primeros a6os de la dcada
del D3% 7ara e"plorar esta hiptesis! se han hecho estudios en animales en los
cuales el ejercicio pudo aislarse como la variable central% 'e eligi el correr
voluntariamente en una rueda! b$sicamente porque les permite a las ratas *
ratones! elegir cu$nto correr! lo cu$l es cuantificable% Adem$s se evitan confusas
variables asociadas con el estrs de correr en una cinta forzadamente * con
manipulaciones del investigador%
,uchos sistemas moleculares podr#an potencialmente participar en los
beneficios del ejercicio sobre el cerebro% 1os factores neurotrficos poseen la
ma*or#a de las propiedades que podr#an contribuir a estos efectos beneficiosos%
Entre ellos se encuentra el factor neurotrfico derivado del cerebro (:0&(! que
aparece como un mediador clave en el mejoramiento de las cone"iones sin$pticas
* en la capacidad del cerebro de cambiar * remodelar dichas cone"iones
(plasticidad! dependiente de uso%
7rimeramente se postul que la respuesta al ejercicio mediada por
neurotrofinas! estar#a restringida a los sistemas moto?sensores del cerebro! como
el cerebelo! las $reas corticales primarias * los ganglios basales%
'orprendentemente! en e"perimentos realizados con ratas! se observ que luego
de varios d#as de correr voluntariamente en una rueda! al menos ;?= -m por d#a!
los niveles de :0&( se incrementaron en las clulas del hipocampo! una estructura
altamente pl$stica! que normalmente se asocia con las funciones cognitivas
superiores! m$s que con la actividad motora% 1os cambios en los niveles de este
factor se hallaron en neuronas! particularmente las del giro dentado (gyrus
dentatus o 80! el hilus * la regin /A4 del hipocampo% Estos cambios aparecieron
en pocos d#as! tanto en ratas hembras como machos! * fueron sostenidos en el
tiempo! luego de varias semanas de ejercicio! con un incremento consecuente de
las cantidades de prote#na :0&(% Adem$s de hallarse niveles aumentados de
:0&( en el hipocampo! tambin se hallaron en la mdula espinal lumbar! el
cerebelo * la corteza% 7or otra parte! se encontr una correlacin positiva entre la
distancia promedio corrida por d#a * el aumento del :0&( en el hipocampo% A
pesar de que otros factores trficos! inclu*endo el factor de crecimiento nervioso
(&8( * el factor de crecimiento de fibroblastos?= ((8(?=! tambin son inducidos
en el hipocampo en respuesta al ejercicio! su aumento fue transitorio * menos
sostenido que el provocado sobre la e"presin del :0&(! sugiriendo que este
ltimo es un mejor candidato como mediador de los beneficios a largo plazo
provocados por el ejercicio en el cerebro%
@nvestigaciones realizadas en humanos! sugieren que el ejercicio puede
mantener o mejorar la plasticidad cerebral% El aprender! una funcin superior que
requiere alta plasticidad! incrementa la e"presin del gen del :0&(! * ste! a su
vez! facilita el aprendizaje% Estas evidencias predicen que mecanismos que
inducen la e"presin gnica del :0&(! tales como el ejercicio! pueden mejorar el
aprendizaje% ,$s an! el correr incrementa un mecanismo relacionado con la
memoria llamado potenciacin a largo plazo (1.7 en el 80 * mejora el
aprendizaje espacial en pruebas con laberintos de agua! en ratas%
Ejercicio * estrs: reguladores de los niveles de :0&(
1a e"posicin prolongada a hormonas de estrs (por ej% corticoesteroides! es
da6ina para la salud * la supervivencia neuronal! particularmente en el hipocampo%
En respuesta a estrs crnico! las neuronas sufren cambios morfolgicos!
inclu*endo la atrofia de sus prolongaciones * la reduccin de las espinas
dendr#ticas! lo cual tiene un impacto negativo en la plasticidad cerebral%
/omnmente se cree que el ejercicio es una estrategia para aliviar el estrs!
pudiendo reducir la depresin * la ansiedad en humanos% @nteresantemente! se
cree que la depresin podr#a estar asociada a la disrupcin de mecanismos que
gobiernan la supervivencia celular * la plasticidad neuronal% Aunque no se sabe
cmo actan los antidepresivos en el '&! se cree que conducir#an a un aumento de
:0&( en el hipocampo * el ejercicio! particularmente el correr! incrementar#a ese
efecto! reforzando la produccin de esa sustancia% 'e sabe que los tratamientos
crnicos con antidepresivos tambin producen neurognesis en el hipocampo
adulto! por lo tanto la induccin de la e"presin de :0&( por la combinacin de
actividad f#sica * tratamiento farmacolgico podr#a representar un arma de gran
potencial para mejorar la depresin% Estudios realizados en animales demuestran
que los corticoesteroides disminu*en la disponibilidad de :0&( en el hipocampo! a
pesar de que el ejercicio realizado antes de un evento estresante puede revertir
esta disminucin% 7or ejemplo! una semana de ejercicio voluntario en la rueda de
correr! antes de realizar una sesin forzada de natacin! previene el descenso del
:0&( * mejora los niveles de estrs% El o los mecanismos moleculares
responsables de la capacidad del ejercicio de contrarrestar el estrs an
permanecen esquivos! pero se abre un campo de investigacin sumamente
e"citante! sobre todo por las claras implicancias que tendr#a para los seres
humanos%
En conclusin& el e*ercicio& en "articular el correr& aumenta los niveles de
ciertos factores trficos& "rinci"almente el 1/N) en el hi"ocam"o& y este
aumento conduce a la e;"resin diferencial de ciertos !enes relacionados
con la actividad neuronal& la estructura sin<"tica y la "lasticidad neuronal(
Tam7in aumenta la s#ntesis de !lutamato =el "rinci"al neurotransmisor
e;citatorio del sistema nervioso y disminuye el >A1A =el "rinci"al
neurotransmisor inhi7itorio?(
/omo resulta evidente! el ejercicio posee un impacto sorprendente sobre la
e"presin gnica%

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MODULACION DE LA PLASTICIDAD NEURONAL

(arece raona#le ir mas all y explorar el potencial del efecto modulador de la
excita#ilidad cortical mediante !2=r en la adquisicin de nuevas capacidades o en
la recuperacin funcional del sistema nervioso lesionado . La !2=r a partir de la
modulacin de la excita#ilidad cortical podr"a servir de gu"a en los procesos de
plasticidad neuronal ,favorecindolos o. Gn$i#indolos para lograr la mejor
recuperacin funcional en cada individuo y en diferentes circunstancias.
P"as)ici%a% %e" cee+o
<urante dcadas se pens que una ve que mor"an neuronas tras un accidente cere#ro
vascular se perd"an para siempre. 'in em#argo, recientes investigaciones $an
demostrado que el cere#ro es muc$o ms plstico de lo que se cre"a , y que las
secuelas de un A34 , son en cierta forma reversi#les. =al plasticidad se refiere a su
capacidad para renovar o reconectar sus circuitos neuronales para as" realiar nuevas
tareas.
!s la capacidad del 'istema *ervioso 3entral para adaptarseN sea para recuperar
funciones perdidas1despus de un A341 o de una lesin de mdula espinal1o para
adaptarse a nuevos requerimientos am#ientalesN o sea aprender !sto quiere decir en
alguna medida que nuestro cere#ro est permanentemente cam#iando, y si se
pudieran entender mejor estos mecanismos se podr"an instrumentar estrategias para
modificarlo con un fin determinado. 'i una persona pierde el movimiento de una
mano, y se supiera como estimular la plasticidad de esa cortea motora , se ayudar"a
a recuperar esa funcin muc$o mas rpido.
!stos cam#ios en la neurona se producir"an , seg%n algunas teor"as , nuevas redes
neuronales (nuevas sinapsis) ,reemplaando a las redes neuronales que $a#"a antes.
?tra posi#ilidad es que nacan nuevas neuronas. I tam#in que ciertas conexiones
neuronales , que antes de la lesin no ten"an una significacin funcional ($a#"a
contactos anatmicos , pero esas neuronas no se $a#la#an entre s") pasan a
interactuar y a conectarse.
'e pueden modular la plasticidad cere#ral con distintas estrategias ,Algunas son
farmacolgicas , como el uso de drogas asociadas con la terapia f"sica . ?tras son
cognitivas , modulando la atencin que el paciente presta en la ejecucin de esa
tareas , ya que se aprende y recupera mas rpido cuando $ay un grado de atencin
importante. 3omo la plasticidad depende adems del uso, una terapia de restriccin
del #rao sano, e induccin del movimiento del miem#ro afectado, tam#in puede ser
efectiva. (or %ltimo la utiliacin de tcnicas f"sicas como la !stimulacin
2agntica =ranscraneana (!2=r) es otra estrategia , con la que estamos adquiriendo
actualmente gran experiencia. 5ipotticamente, incrementar"a la excita#ilidad de la
cortea de una parte del cere#ro , lo que posi#ilitar"a un incremento en la capacidad
de aprender cosas nuevas en las $oras su#siguiente de la aplicacin . lo que
producir"a la !2= es despertar la porcin de cortea cere#ral encargada de
entrenarse en una sesin de fisioterapia , de manera que el aprendiaje se incrementa
sustancialmente.
!s una verdad universal que cuanto mas temprano se produca la lesin, mas
posi#ilidades de recuperacin existen ya que es mas pro#a#le que otras reas del
cere#ro pasen a remplaar a aquella perdida en la lesin. (ero tam#in es cierto que
el cere#ro adulto tiene la posi#ilidad de experimentar cam#ios plsticos de enorme
importancia y magnitud. I aunque que antes se cre"a que era imposi#le cam#iar algo
en la estructura o funcin de las ,reas afectadas por una lesin despus de una cierta
edad , $oy sa#emos que no es as" .
!l mencionado descu#rimiento da esperana a los investigadores, puesto que a$ora
se cree en la posi#ilidad de estimular o manipular reas del cere#ro ( proceso
conocido como reorganiacin cortical) para que se $agan cargo de las funciones
perdidas a causa de un ataque.
=cnicas con tomograf"a con emisin de positrones ((!=) utiliadas para medir
flujo sangu"neo cere#ral (,'3) $an demostrado que la reorganiacin motora podr"a
ser explicada por el OdesenmascaramientoO de reas cere#rales alternativas o
adyacentes a la lesin. !n algunos pacientes con infartos antiguos de cpsula interna
y que tuvieron excelente recuperacin cl"nica, se o#serv activacin de la cortea
motora ipsilateral al miem#ro afectadoN y en todos los pacientes con lesiones del
#rao posterior de la cpsula interna, $ay una extensin de la representacin de la
mano de la cortea motora contralateral.
!l reclutamiento de v"as ipsilaterales se $a demostrado durante la recuperacin de
pacientes con A34, en donde $ay un aumento del ,'3 en cortea sensitivo1motora
#ilateral y en am#os $emisferios cere#elosos . =am#in pacientes que $an sufrido
una $emisferectom"a, pueden recuperar cierta funcin del $emicuerpo contralateral a
travs de v"as ipsilaterales que comandan esta recuperacin . E" %esao""o %e
co&)o" i*si"a)ea" e& es)as cicu&s)a&cias 0a si%o %emos)a%o *o )-c&icas %e
es)imu"aci#& ma$&-)ica )a&sca&ea&a .EMT/ y PET.
<entro de los mecanismos de reorganiacin cortical , $ay algunos que act%an en
forma rpida ($oras), como la activacin de v"as colaterales y otros que lo $acen en
forma lenta (semanas, meses o a&os), como el #rote axonal, desarrollo de nuevas
sinapsis y nuevas conexiones neuronales . (ro#a#lemente, el #rote axonal y la
sinaptognesis sean regulados por factores in situ como el factor1: de crecimiento
tipo insulina que aumenta antes y durante el per"odo de crecimiento axonal .
!n $umanos, se $a demostrado el esta#lecimiento de nuevas conexiones mediante la
siguiente o#servacinB despus de avulsin de una ra" cervical, se anastomosa el
nervio intercostal con el nervio musculocutneo para mantener la actividad del
#"ceps #raquial. 'e o#serv, por mapeo con estimulacin magntica transcraneana,
un movimiento de E cm (en ; a F a&os) de la onas de excita#ilidad del m%sculo en la
cortea, lo cual solo puede ser atri#ui#le, por la distancia considerada, al
esta#lecimiento de nuevas v"as .
La amputacin de d"gitos en monos causa el aumento de la representacin cortical de
los d"gitos vecinos, demostrando que onas adyacentes toman su funcin.
5a sido ampliamente reconocido, que neurotransmisores y drogas relacionadas,
pueden influenciar profundamente la plasticidad cortical y procesos de aprendiaje
espec"ficos, de los cuales es dependiente la recuperacin. 'e $a demostrado que
mediante intervenciones farmacolgicas, tempranas y tard"as, se influye, a ciencia
cierta, en la recuperacin de un individuo .
La co)e1a 'isua" %e "os cie$os *ue%e ac)i'ase *o e" )ac)o
?tras investigaciones tam#in $an mostrado que las reas corticales visuales pueden
ser activadas por est"mulos somato sensoriales en los sujetos ciegos, pero no ocurre
lo mismo en los que tienen en #uen estado el sentido de la vista.
!l significado de este modelo cruado de plasticidad no est claro. *o o#stante, no se
sa#e si la cortea visual puede procesar informacin somato sensorial en un camino
funcionalmente relevante.

Es)imu"aci#&
!l equipo de Leonardo +. 3o$en, del Gnstituto *acional de Anomal"as *eurolgicas
e Gctus de los Gnstitutos *acionales de 'alud, de Het$esda, $a utiliado la
estimulacin magntica transcraneana para interrumpir la funcin en las diferentes
reas del cere#ro en los sujetos que son ciegos desde la infancia y que son capaces de
identificar el Hraille o letras romanas en relieve. Las conclusiones de dic$a
investigacin se pu#licaron en la revista *ature.
Las estimulaciones transitorias de la cortea occipital inducen a errores en am#as
tareas y distorsionan las percepciones tctiles de los sujetos ciegos. !n contraste, la
estimulacin occipital no tiene efectos en el resultado tctil en sujetos con visin
normal, mientras que una estimulacin similar se conoce que interrumpe su resultado
visual

2a+i"i%a%es
Plvaro (ascual1Leone( 5arvard) y <olores 3atal, del Gnstituto 3ajal de la
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ESPAAOLA /E O)TAL+OLO>IA N(B CC 0 Noviem7re C33D
Salud Ment 45567 89.8/: ;;-;5.
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2ayo ;..F.