Sntesis de diazepam

El descubrimiento de la actividad ansioltica de las 1,4 benzodiazepinas por Leo H. Sternbach en los laboratorios de Holffmann-La Roche en Nutley (Nueva Jersey) fue puramente fortuito y constituye un excelente ejemplo de bsqueda y descubrimiento de medicamentos a partir del ensayo al azar de nuevos compuestos preparados. En estos casos es preciso reconocer tambin el mrito de los farmaclogos que observan signos peculiares en los animales de experimentacin. El tratamiento de la quinozolina N-xido con metilamina no produce la quinozolina esperada sino un producto de ensanchamiento del ciclo 6 (quinazolina) en otro de 7(benzodiazepina). En este producto, que result ser un potente ansioltico observ tambin el farmaclogo Lowell Randall una parlisis poco comn y caracterstica as como la relajacin de la musculatura esqueltica. De esta manera surgi el clordiazepxido (1957) primer ansioltico del grupo de las benzodiazepinas que Roche comercializa en la especialidad Librium (1960). El clordiazepxido se absorbe rpidamente en el intestino y, al metabolizarse se transforma en una benzodiazepinona; su estructura sigue siendo la de un N-xido y el grupo NH-CH3 desaparece con simultnea oxidacin del C-2. Este derivado es ms potente que el mismo clordiazepxido. Por otra parte, estudios de relaciones estructuraactividad demostraron que la funcin N-xido no es indispensable: es un grupo superfluo. Surgen as los valiosos ansiolticos derivados de 1,4-benzodiazepin-2-ona como el diazepam (Valium, 1963), bromazepam, nitrazepam, lorazepam, entre otros. 1 Las benzodiacepinas, son compuestos orgnicos utilizados principalmente en la industria farmacutica. Este grupo de compuestos tienen en el cuerpo propiedades relajantes y hasta cierto punto alucingenas. El abuso de estas sustancias puede ocasionar dependencia por el efecto que producen. Los efectos de estos compuestos no difieren mucho de unos y otros, pero las diferencias en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, son bastantes importantes. La nomenclatura comercial o comn de los compuestos a base de benzodiacepinas tienes una terminacin en lam o lan (triazolam, oxazolam, estazolam) y en pam o pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam, flurazepam, flunitrazepam, clonazepam), tambin existen excepciones como clorazepato dipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). Desde un punto de vista qumico, las benzodiacepinas se pueden dividir en dos grupos: las 1,4-benzodiacepinas simples (como el diazepam) y las 1,4-benzodiacepinas heterocclicas (por ejemplo el alprazolam). Una condicin necesaria para la expresin de la actividad ansioltica es la presencia de un grupo electronegativo en el carbono 7. La presencia de un

Medicamentos: Un viaje a lo largo de la evolucin histrica del descubrimiento de frmacos. Ravia, E. Universidad Santiago de Compostela, 2008. Paginas 118-119.
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grupo fenilo en el carbono 5 tambin incrementa la actividad farmacolgica de estos compuestos. Una particularidad de estos compuestos es que a diferencia de los barbitricos, el etanol y otros agentes sedantes-hipnticos, no son depresores generales del sistema nervioso central. Adems, las benzodiazepinas no inducen un efecto anestsico verdadero dado que preservan la lucidez y no inducen una relajacin muscular completa an cuando se administren en dosis elevadas.2 La estructura de estos frmacos esta conformada por un el esqueleto de la 1,4benzodiazepina. Adicional a esto, presentan una serie de caractersticas comunes. Por ejemplo, la mayor parte de ellas presentan un sustituyente (Cl, Br, o NO 2) en la posicin 7, un sustituyente arilo (fenilo, fenilo sustituido en 2, o 2-piridilo) en la posicin 5, un sustituyente alquilo en la posicin 1 y una funcin carbonlica en la posicin 2. A continuacin, se indican las estructuras de algunas benzodiazepinas representativas:

H3C N

N N H N O

H3C NH N N Br N Cl N
+

N Cl

Alprazolam
H3C N O H3C N Cl

Bromazepam
H3C S N

Clordiazepxido

N Cl

Cl

N F

Clobazam
2

Clotiazepam

Flutoprazepam

Remington Farmacia. Gennaro A. Edicin 20. Editorial Mdica Panamericana, 2003. Paginas 16711672
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H3C N

Cl

Diazepam

Diazepam Es una de las benzodiacepinas ms conocidas y de mayor importancia en los tratamientos mdicos actuales. Este compuesto se encuentra en forma de un polvo cristalino blanquecino amarillo claro, virtualmente inodoro, estable al aire atmosfrico, con un punto de fusin de 135C y un valor pKa igual a 3.7.3 Su nombre IUPAC es 7-cloro-5-fenil-1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiacepin-2-ona. Como otras benzodiacepinas, acta a travs del complejo receptor benzodiacepnico-GABA (GABA es un acrnimo en ingls para cido-gamma aminobutrico). 4 Su nombre comercial es Valium y est indicado para casos de ansiedad cuyos sntomas incluyen tensin, agitacin, insomnio, aprensin, irritabilidad y/o hiperactividad; tratamiento de crisis de angustia y agorafobia en los pacientes que las padecen. Puede producir efectos adversos como somnolencia, embotamiento afectivo, reduccin del estado de alerta, confusin, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopa, amnesia, depresin, y reacciones psiquitricas.5 La sobredosificacin con benzodiacepinas como el diazepam se manifiesta generalmente por distintos grados de depresin del sistema nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los sntomas incluyen somnolencia, confusin y letargia en casos mas serios, pueden aparecer hipotona, hipotensin, depresin respiratoria, raramente coma, y muy raramente muerte. Puede usarse flumazenilo como antdoto.

3 4

Remington Farmacia. Gennaro A. Edicin 20. Editorial Mdica Panamericana, 2003. Pagina 1674 Chemical stability of pharmaceuticals: a handbook for pharmacists. Connors, K. Segunda edicin. Wiley-Interscience publication.1986. Pagina 412 5 Productos qumicos orgnicos industriales. Wittcoff, H. Primera edicin. Editorial Limusa. Paginas 246, 253, 255
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El consumo de diazepam esta contraindicado para pacientes que tienen las siguientes patologas:6 Drogadiccin Alcoholismo Trastorno bipolar Glaucoma Enfermedades asociadas con el rion Enfermedades respiratorias Enfermedad de Parkinson Trastornos alimenticios como la anorexia y la bulimia.

AARP Guide to Pills.Avorn, J. Sterling Publishing Company.2006. Pagina 262

Anlisis retrosinttico del diazepam7

En el esquema siguiente se muestran los enlaces importantes desde el punto de vista sinttico y un anlisis retrosinttico simplificado del diazepam que puede servir de modelo para muchos otros frmacos de esta familia. Como en el caso de los frmacos triciclicos, la sntesis de las benzodiacepinas partida normalmente de un derivado bencnico conveniente funcionalizado sobre el que se elaborara el anillo heterocclico. Los enlaces que se formaran en el proceso sinttico sern normalmente los enlaces carbono-heterotomos, que se formaran a travs de reacciones de SN y el enlace C5-C5a que puede formarse por ejemplo a travs de una SEAr.
H3C N O H N O O NH X Cl N Cl N Cl O

NH2

OH Cl

NH2 O O

+
Cl

Fundamentos de sntesis de frmacos. Vzquez Cruz. Santiago y Escolano Mirn. Carmen. Primera edicin. Departamento de farmacologa y qumica teraputica, universidad de Barcelona. Paginas 213-217
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Las 2-aminobenzofenonas son intermediarios clave en la sntesis de 1,4-benzodiazepinas. Un procedimiento de sntesis implica una SEAr sobre una anilina, normalmente sustituida para con un grupo que no sea electroatrayente para no desactivar al anillo frente a la S EAr y para evitar la reaccin del electrfilo en la posicin para. A pesar de la presencia del sustituyente en una posicin para, la reaccin de Friedel Crafts entre una anilina parasustituida y un agente acilante es una reaccin ms compleja de lo esperado a priori, y da el producto deseado con un rendimiento del orden del 50%. En el esquema siguiente se muestra lo que ocurre cuando la p-cloroanilina reacciona con cloruro de benzoilo catalizado por ZnCl2 como cido de Lewis.

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SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGNICA

Como se ve, la primera reaccin consiste simplemente en la formacin de una amida y la segunda transformacin es la reaccin de Friedel Crafts deseada. Hasta aqu se han utilizado dos moles de cloruro de benzoilo por mol de p-cloroanilina. Como se usan cantidades equimolares de ambos reactivos, nos queda por reaccionar la mitad de la pcloroanilina, la cual bajo la influencia del cido de Lewis condensa con las dos funciones carbonlicas con deshidratacin para dar el producto indicado, que contiene una funcin amidina y una funcin aminoalcohol geminal. Ambas funciones son hidrolizables en medio cido acuoso, se manera que este compuesto por hidrlisis cida da la 2-aminobenzofenona deseada liberando un equivalente de p-cloroanilina y otro de cido benzoico, que una vez separados puede reciclarse. En cualquier caso como consecuencia de estos hechos, el rendimiento mximo esperado de la reacciona es solo del 50%. Se entiende ahora fcilmente la importancia de partir de una anilina sustituida en posicin para, para evitar la reaccin en dicha posicin que hara disminuir aun mas el rendimiento de la 2-aminobenzofenona. Por otro lado, si el sustituyente fuera electroatrayente, dificultara la etapa en que tiene lugar la acilacin de Friedel Crafts. Sntesis del diazepam8 Disponiendo de la 2-aminobenzofenona, la sntesis del diazepam no plantea problemas, como queda de manifiesto en el esquema siguiente:
NH2 O EtO 2C H3C N O N

+
Cl

p irid in a

NH2.HCl

Cl

N aM eO D M F .M e 2S O
4

Cl

Diazepam

Fundamentos de sntesis de frmacos. Vzquez Cruz. Santiago y Escolano Mirn. Carmen. Primera edicin. Departamento de farmacologa y qumica teraputica, universidad de Barcelona. Paginas 213-217
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La reaccin de la 2-amino-5-clorobenzofenona con 2-aminoacetato de etilo hidrocloruro en el seno de piridina conduce a la benzodiazepin-2-ona, a falta de introducir el sustituyente metilo en la posicin 1, lo cual se efecta por S N. El metxido es una base suficientemente fuerte para arrancar el protn relativamente cido de la posicin 1 (considrense las estructuras resonantes del anin correspondiente en las que la carga se puede deslocalizar no solo hacia el oxigeno carbonlico, sino tambin al anillo bencnico fusionado y al otro tomo de nitrgeno). La alquilacin de este con sulfato de dimetilo produce diazepam. En un procedimiento alternativo que evita los problemas comentados antes, relativos a la preparacin de 2-aminonibenzofenona, la p-cloroanilina se protege por conversin en una tosilamida y despus se efecta la reaccin de Friedel Crafts sin problemas. Antes de eliminar el grupo protector (Tosilo) y aprovechando la acidez del hidrgeno amdico se procede a la metilacin. La tosilamida se hidroliza por tratamiento cido enrgico formndose la 5-cloro-2-(metilamino) benzofenona. La reaccin de sta con 2-aminoacetato de etilo. Como en la sntesis anterior, produce diazepam.

O NH2
T s C l, p irid in a Z n C l2, n itro b e n c e n o

Ts Cl

H N

Ts O
N aM eO D M F . M e 2S O
4

Cl

Cl

Cl H3C N H N
H 2S O

H3C N

Ts O

H3C

+
Cl

EtO 2C

p irid in a

Cl

NH2.HCl

Cl

Diazepam

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Conclusiones

El uso de las benzodiazepinas debe ser controlado por un medico, ya que muchos de estos compuestos pueden generar adiccin u otros efectos colaterales.

Las benzodiazepinas en dosis adecuadas actan como depresores del sistema nervioso central; preservan la lucidez y no causan una relajacin muscular total.

El uso primordial de las benzodiacepinas est en la atenuacin de los sntomas de la ansiedad, tensin e irritabilidad asociados a neurosis, depresin y desrdenes psicosomticos.

La presencia de un grupo fenilo en el carbono 5 de la estructura de las benzodiazepinas incrementa la actividad farmacolgica de estos compuestos.

El diazepam, como otras benzodiacepinas, acta a travs del complejo receptor benzodiacepnico-GABA (GABA es un acrnimo en ingls para cido-gamma aminobutrico).

Para la sntesis del diazepam se pueden utilizar sustancias de partida tan sencillas como la 4-cloroanilina y el cloruro de benzoilo, los cuales a travs de una acilacin de Friedel-Crafts resultan en el sustrato principal para la formacin del heterociclo en este caso, es decir, la 2-amino-5-clorobenzofenona.

SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGNICA

SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGNICA

SINTESIS DE DIAZEPAM/ QUIMICA ORGNICA

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Conclusiones

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