Rev Esp Quimioterap, Marzo 2003; Vol.16 (N 1): 15-40 2003 Prous Science, S.A.

- Sociedad Espaola de Quimioterapia

Revisin
Fosfomicina
M. Gobernado
Servicio de Microbiologa, Hospital La Fe, Avda. Campanar 21, 46009 Valencia

RESUMEN La fosfomicina es un antibitico natural de estructura epoxdica, de bajo peso molecular, que acta en la primera etapa de la sntesis del peptidoglucano de la pared bacteriana, con efecto bactericida rpido, de amplio espectro, incluyendo Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina y enterococos resistentes o con sensibilidad intermedia a los glucopptidos. A lo largo de los aos ha mantenido su actividad, con tasas de resistencia estables. Tiene accin sinrgica, aditiva o indiferente con glucopptidos, linezolid, quinupristina-dalfopristina, betalactmicos, aminoglucsidos, ansamicinas, nitroimidazoles y quinolonas, sin antagonismos. Se puede administrar por va oral o parenteral con un amplio margen de dosis, no se une a las protenas plasmticas y tiene un buen volumen de distribucin, alcanzando concentraciones elevadas en el lquido intersticial y los tejidos. La eliminacin es renal, en forma activa y sin metabolitos, siendo dializable. Se ha usado en numerosas indicaciones: infecciones urinarias, respiratorias, intraabdominales, obsttrico-ginecolgicas, del sistema nervioso central y osteoarticulares, con resultados satisfactorios globales en el 80% de los casos y mnimos efectos secundarios. No causa alteraciones importantes en la flora normal humana. Como efectos adicionales tiene la capacidad de favorecer la fagocitosis, ser inmunomodulador y proteger a las clulas humanas de la toxicidad del cisplatino, la ciclosporina, los aminoglucsidos, la vancomicina, la amfotericina B y las polimixinas. Hoy da la fosfomicina por va oral tiene indicaciones claras en las infecciones urinarias y las gastroenteritis, y por va parenteral, a dosis altas y en asociacin, en infecciones hospitalarias graves causadas por patgenos problemticos, incluyendo estafilococos y enterococos multirresistentes, y para los enfermos inmunodeprimidos en tratamiento con frmacos nefrotxicos. P a l a b r a s c l a v e : Fosfomicina - Antibiticos - Infecciones

Fosfomycin
SUMMARY Fosfomycin is an natural antibiotic with an epoxide structure and low molecular weight which acts in the first stage of peptidoglycan synthesis of the bacterial wall. It has a rapid bactericide effect, and a wide spectrum, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus and intermediate glycopeptide-susceptible or -resistant enterococci. Over the years it has maintained its activity and has shown stable rates of resistance. It has synergistic action, which is additive or indifferent with glycopeptides, linezolid, quinupristin-dalfopristin, betalactams, aminoglycosides, ansamycines, nitroimidazoles and quinolones, without antagonism. It can be administered orally or parenterally in a wide range of doses, it does not bind to plasma proteins, and has a good distribution volume, reaching high concentrations in the interstitial fluid and tissues. It is eliminated in the kidneys in its active form without metabolites and is dialyzable. It has been used in a number of indications, including urinary, respiratory, intraabdominal, obstetric-gynecologic, central nervous system and osteoarticular infections, with satisfactory overall results in 80% of cases and minimal side effects. It does not cause important changes in the normal human flora. As additional effects it has the capacity to favor phagocytosis, act as an immunomodulator and protect human cells from cisplatin, cyclosporin, aminoglycoside, vancomycin, amphotericin B and polymixin toxicity. Oral fosfomycin is currently clearly indicated in urinary infections and gastroenteritis, and parenteral fosfomycin in high doses and in combination with other drugs in severe inhospital infections caused by problematic pathogens, including multiresistant staphylococci and enterococci, and in immunodepressed patients treated with nephrotoxic drugs. K e y w o r d s : Fosfomycin - Antibiotics - Infections

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INTRODUCCIN La fosfomicina, conocida antiguamente como fosfonomicina, es un antibitico natural, que data del ao 1969, de naturaleza epoxdica, cido ()cis-1,2-epoxipropilfosfnico, con peso molecular de 138,1, el ms bajo de entre todos los antibiticos despus de la cicloserina, aislado inicialmente de una cepa del hongo Streptomyces fradie procedente de una muestra de tierra de la provincia de Alicante y posteriormente de otros lugares, resultado de un programa de investigacin de nuevos antibiticos iniciado en 1954 por las compaas Merck & Co., Inc. y la Compaa Espaola de Penicilina y Antibiticos (1-6). Tambin se ha obtenido de otros Streptomyces como S. wedmorensis y S. viridochromogenes, y de Pseudomonas viridiflava y Penicillium (79). En la actualidad se produce exclusivamente por sntesis qumica. Despus de 30 aos de su comerzializacin en Espaa, merece un recuerdo. La molcula es sencilla e hidrosoluble, semejante al fosfoenolpiruvato, slo tiene tres tomos de carbono y carece de nitrgeno; el tomo de carbono est unido al de fsforo sin un puente de oxgeno intermedio. La actividad antibacteriana se debe al enlace epoxi. Es estable en un intervalo de pH de 4 a 11, con accin ptima a pH 6,2. La sustitucin de los dos tomos de hidrgeno del radical fosfrico por otros de sodio o uno de calcio da lugar a las sales disdica, para administracin parenteral, o clcica, para la va oral. Una formulacin galnica posterior para la va oral incorpora la base orgnica tris-hidroximetil-aminometano (trometamol o trometamina) (Fig. 1).

. Figura 2. Mecanismo de accin de la fosfomicina. Acta impidiendo la sntesis de la pared, inhibiendo la enzima UDP-N-acetilglucosamina-3-0enolpiruvil transferasa (MurA), que cataliza la primera etapa de la biosntesis del heteropolmero del peptidoglucano previa a la incorporacin del fosfoenolpiruvato a la uridin-N-acetilglucosamina para originar el cido uridin-difosfo-N-acetilmurmico.

ASPECTOS MICROBIOLGICOS Mecanismo de accin La fosfomicina penetra en las bacterias a travs de dos sistemas de permeasas, uno que transporta el L--glicerolfosfato y otro, inducible, que lleva a la D-glucosa-6-fosfato al interior de la clula bacteriana. Una vez dentro acta impidiendo la sntesis de su pared, inhibiendo por competicin, al ser anlogos, la enzima UDP-N-acetilglucosami-

na-3-0-enolpiruvil transferasa (MurA), enzima que ha sido cristalizada (10), que cataliza la primera etapa de la biosntesis del heteropolmero del peptidoglucano previa a la incorporacin del fosfoenolpiruvato a la uridin-N-acetilglucosamina para originar el cido uridin-difosfo-N-acetilmurmico (1, 11-13) (Fig. 2). El antibitico acta sobre las bacterias en fase de crecimiento, no interfiere en las reacciones de las clulas humanas que requieren el fosfoenolpiruvato y se une covalentemente con el residuo de cistena Cys115 (14). Este mecanismo de accin hace que el efecto de la fosfomicina sea bactericida, existiendo una correlacin entre la cintica de su actividad y la tasa de crecimiento bacteriano, demostrado, entre otros microorganismos, en Staphylococcus aureus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Acinetobacter lwoffi, Haemophilus influenzae, Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Proteus rettgeri, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens y Pseudomonas aeruginosa (15). El efecto bactericida de la fosfomicina sobre las clulas bacterianas es rpido y se demuestra por la reduccin de la

HO OH O H3N
+

O H3C O P OH OH H3C O

O P O O Ca
2+

O H3C O P O O

Na Na

+ +

H3C O

OH

HO

Fosfomicina

clcica

disdica

trometamol

Figura 1. Frmula de la fosfomicina (cido ()cis-1,2-epoxi-propil-fosfnico), y sus formulaciones (clcica, disdica y trometamol).

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Los valores de la CMI y la CMB son similares o muy prximos para la mayora de las bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas (22-26). La incubacin en anaerobiosis da unas CMI y CMB ms bajas que en aerobiosis, dependiendo de la especie bacteriana y del medio de cultivo empleado, probablemente debido al mejor transporte de la fosfomicina a travs de la membrana celular en esas condiciones (27, 28).

Figura 3. Efecto bactericida de la fosfomicina (299).

Espectro El espectro de la fosfomicina es amplio y abarca a la mayora de las bacterias, tanto grampositivas como gramnegativas (Tabla 1).

turbidez en los medios de cultivo lquido, la disminucin de las colonias en los pases a medio slido, que es evidente entre los 10 y 120 minutos, por la desorganizacin del citoplasma y la regin del DNA, el alargamiento de algunas clulas, la formacin de formas L y protoplastos vistos tanto en microscopia ptica como electrnica, y la posterior lisis, hechos comprobados estudiando cepas de S. aureus, Proteus mirabilis, Bacillus cereus, K. pneumoniae, Escherichia coli, S. marcescens y otras (16-21) (Fig. 3).

Grampositivos Sobre S. aureus y Staphylococcus epidermidis la actividad es buena, con CMI50 y CMI90 de 2 a 32 mg/l, respectivamente (25, 29-32); es menor sobre Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus auricularis y Staphylococcus hominis; por otro lado, Staphylococcus capitis, Staphylococcus

Tabla 1. Espectro de la fosfomicina.

Actividad buena (CMI <16 mg/l) Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Estreptococos grupo C Estreptococos grupo F Estreptococos grupo G Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Bacillus anthracis Actinomyces spp. Neisseria gonorrhoeae Haemophilus influenzae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Serratia marcescens Citrobacter spp. Proteus mirabilis Proteus vulgaris Salmonella spp. Shigella spp. Aeromonas hydrophila Campylobacter jejuni Yersinia enterocolitica Peptococcus spp. Peptostreptococcus spp. Fusobacterium spp. Veillonella spp.

Actividad moderada (CMI 16-64 mg/l) Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus auricularis Staphylococcus hominis Streptococcus agalactiae Stomatococcus mucilaginosus Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Neisseria meningitidis Klebsiella oxytoca Enterobacter spp. Providencia rettgeri Morganella morganii Vibrio spp. Pseudomonas aeruginosa Bartonella spp. Treponema pallidum Leptospira spp. Clostridium perfringens Prevotella spp.

Sin actividad (CMI >64 mg/l) Staphylococcus capitis Staphylococcus cohnii Staphylococcus warneri Staphylococcus saprophyticus Corynebacterium striatum Mycobacterium spp. Nocardia asteroides Nocardia farcinica Moraxella catarrhalis Bordetella pertussis Bordetella parapertussis Brucella melitensis Legionella spp. Borrelia burgdoferi Borrelia recurrentis Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter calcoaceticus Capnocytophaga spp. Bacteroides spp. Coxiella burnetii Rickettsia spp. Chlamydia spp. Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum

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cohnii, Staphylococcus warneri y Staphylococcus saprophyticus suelen ser resistentes, con CMI >128 mg/l (33, 34). La CMI para Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, estreptococos de los grupos C, F y G, y S. pneumoniae es <16 mg/l (29, 35), y de 16-32 mg/l para Streptococcus agalactiae (36). Sobre Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, aunque el intervalo de actividad es amplio (CMI 4->128 mg/l), la mayor parte de las cepas se inhiben con 16-32 mg/l (32). Corynebacterium spp. tiene sensibilidad intermedia, pero Corynebacterium striatum es resistente (37, 38). Las listerias, incluyendo Listeria monocytogenes, son moderadamente sensibles a la fosfomicina (37, 39), y tanto Nocardia asteroides como Nocardia farcinica son resistentes (40).

Puntos de corte De acuerdo con la farmacocintica de la fosfomicina, que revisaremos ms adelante, los puntos de corte para establecer los criterios de cepas sensibles, intermedias y resistentes se han establecido de manera general en <16 mg/l para las sensibles y >64 mg/l para las resistentes, que corresponden a dimetros del halo de inhibicin de 22 y 18 milmetros, respectivamente (52). Cuando las determinaciones se hacan por el mtodo de difusin propuesto por el National Committee for Clinical Laboratory Standars (NCCLS) en medio de Mueller-Hinton, en los halos de inhibicin aparecan microcolonias de mutantes resistentes a la fosfomicina y las CMI eran ms altas de lo esperado, habiendo discrepancias entre los resultados in vitro e in vivo en las infecciones experimentales. Las CMI para varias especies, como S. marcescens, E. coli, P. aeruginosa, S. aureus y otras, podan ser hasta 256 veces ms elevadas de lo esperado, debido a que el antibitico, para poder penetrar en el interior de la clula bacteriana, necesita el concurso de los sistemas de transporte L--glicerolfosfato y hexosa fosfato, este ltimo inducido por la glucosa-6-fosfato (G6P), compuesto presente en los tejidos de los mamferos (32, 53-56). Este problema se obvi incorporando, a los discos con carga de fosfomicina de 50 mg/l, G6P a una concentracin de 25-50 mg/l, la ms adecuada para conseguir CMI similares in vitro y en tejidos (57-59). En 1983, con esta carga mixta de los discos, usando como medio Mueller-Hinton y teniendo en cuenta la farmacocintica de la fosfomicina despus de la administracin de 2-4 g por va intravenosa, se propuso, por un grupo internacional de estudio, que los puntos de corte ms adecuados eran <16 mg/l para las cepas sensibles y >64 mg/l para las resistentes, que correspondan a dimetros del halo de inhibicin de 22 y 18 milmetros, respectivamente, comprobando que el mejor coeficiente de correlacin se obtena con esa cantidad de 50 mg/l de G6P (52). Para la sal fosfomicina trometamina, usada slo para infecciones de vas urinarias, algunos autores han propuesto usar discos con carga de 200 mg/l de fosfomicina y 50-100 mg/l de G6P, subiendo el punto de corte de resistencia hasta 256 mg/l, que es lo aprobado por el NCCLS para las infeciones urinarias (60-62). Por el mtodo de difusin, usando comprimidos (Neo-sentitab , Rosco, Dinamarca), los puntos de corte propuestos para los halos de inhibicin son <13 y >16 milmetros para las infecciones urinarias, y <16 y >20 milmetros para el resto (63).

Gramnegativos H. influenzae y las enterobacterias E. coli, K. pneumoniae, S. marcescens, Citrobacter spp., P. mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp. y Shigella spp. estn dentro de las cepas sensibles a la fosfomicina, con CMI entre 0,25 y 16 mg/l, aunque la CMI90 para algunas cepas de las bacterias entricas llega 64 mg/l (29, 32, 35). Otros gneros y especies de enterobacterias, como Klebsiella oxytoca, Enterobacter, P. rettgeri y Morganella morganii, presentan sensibilidad intermedia al antibitico, con CMI entre 16 y 64 mg/l. Otras bacterias gramnegativas, como Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni y Yersinia enterocolitica, tambin estn dentro de los microorganismos sensibles a la fosfomicina (41-43), y sobre Vibrio, Legionella, Pasteurella y Bartonella la actividad es moderada (44-47). De los bacilos gramnegativos no fermentadores, P. aeruginosa es moderadamente sensible a la fosfomicina y Acinetobacter calcoaceticus es resistente (29, 35).

Anaerobios La actividad de la fosfomicina sobre las bacterias anaerobias es variable: buena sobre Veillonella, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. y Fusobacterium spp., con CMI <0,12-32 mg/l; moderada sobre Clostridium perfringens y Prevotella, con CMI 16-64 mg/l (23, 45, 48); y nula sobre Bacteroides fragilis, con CMI > 256 mg/l (49-51). Los gneros Mycobacterium, Legionella, Borrelia y, lgicamente, las bacterias sin pared como Coxiella burnetii, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasma, son insensibles a la fosfomicina.

Efecto de la asociacin con otros antibiticos El mecanismo de accin de la fosfomicina sobre las primeras etapas de la formacin de la pared bacteriana sugie-

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Tabla 2. Efecto de la asociacin de fosfomicina sobre diversas bacterias (referencias en el texto).

Tabla 2. Efecto de la asociacin de fosfomicina sobre diversas bacterias (referencias en el texto) (continuacin).

Fosfomicina asociada a Penicilina

Microorganismos S. aureus N. meningitidis S. pneumoniae S. aureus E. coli S. aureus S. aureus S. epidermidis E. faecalis P. aeruginosa S. marcescens P. aeruginosa P. aeruginosa S. marcescens S. aureus S. aureus S. aureus P. aeruginosa S. marcescens S. aureus S. aureus S. epidermidis E. faecalis S. pneumoniae S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa S. aureus P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis K. pneumoniae P. aeruginosa P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis S. aureus S. epidermidis S. aureus E. faecalis S. aureus E. faecalis S. aureus E. coli P. aeruginosa

Efecto S S S S S S-A S S S S S S-A S S S S S S S S S S S S S S S S-A S-A S S-A-I S S S-A-I S S S-A-I S A-I S-A A-S-I A-I S S S S A-S S A-S
(Contina)

Fosfomicina asociada a Gentamicina

Microorganismos S. aureus E. faecalis S. marcescens P. aeruginosa S. aureus S. aureus P. aeruginosa S. aureus S. epidermidis E. faecalis S. aureus S. epidermidis E. faecalis P. aeruginosa S. aureus E. faecalis P. aeruginosa S. aureus E. faecalis S. aureus

Efecto A-S-I A-S A-S S-A A-S A-S-I S AT-I-S S S S S S S-A-I S-A S S-A A-S-I S S

Ampicilina Meticilina Oxacilina

Netilmicina Amikacina Midecamicina/miocamicina Rifampicina

Mezlocilina Piperacilina Piperacilina-tazobactam

Ciprofloxacino

Ofloxacino Levofloxacino Pefloxacino Esparfloxacino

Cefalotina Cefamandol Cefoxitina Cefmetazol Cefotaxima

S: sinrgico; A: aditivo; I: indiferente; AT: antagnico.

Cefazolina Cefoperazona Cefoperazona-sulbactam Cefsulodina Ceftazidima Cefepima Aztreonam Imipenem

Meropenem cido fusdico Vancomicina Teicoplanina Daptomicina Estreptomicina

re una accin aditiva o sinrgica con otros antibiticos. La sinergia se observa en un 36% a 74% segn las distintas especies estudiadas, y en el resto el efecto es simplemente aditivo, pero no antagnico, salvo alguna excepcin como con rifampicina sobre S. aureus (64-66) (Tabla 2). Se ha visto efecto sinrgico con penicilina frente a S. aureus, N. meningitidis y S. pneumoniae (67-69); con ampicilina frente a S. aureus y E. coli (67); con oxacilina frente a S. aureus, S. epidermidis y E. faecalis (70, 71); con mezlocilina frente a P. aeruginosa y S. marcescens (72); con piperacilina-tazobactam sobre S. aureus, P. aeruginosa y S. marcescens (73); con cefalotina, cefazolina, cefmetazol, cefamandol y cefotaxima sobre S. aureus (64, 74, 75); con cefoxitina sobre P. aeruginosa y S. marcescens (72); con cefoperazona sobre S. aureus y P. aeruginosa (76); con cefsulodina, cefepima y aztreonam sobre P. aeruginosa (76, 77); con imipenem sobre S. epidermidis y K. pneumoniae (78, 79); con meropenem sobre P. aeruginosa (77); con teicoplanina y daptomicina sobre S. aureus y E. faecalis (80-83); con midecamicina y miocamicina sobre P. aeruginosa (72); con rifampicina sobre S. epidermidis y E. faecalis (28); con ciprofloxacino sobre S. aureus, S. epidermidis y E. faecalis (28); y con ofloxacino y pefloxacino sobre E. faecalis (84). En otros pares antibitico-bacteria el efecto es sinrgico o aditivo, como con piperacilina sobre P. aeruginosa (76, 77);

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con cefoperazona-sulbactam sobre P. aeruginosa y S. aureus (85); con cido fusdico sobre S. aureus (78); con vancomicina sobre S. epidermidis (86); con gentamicina sobre E. faecalis, P. aeruginosa y S. marcescens (72, 77, 87); con netilmicina y amikacina sobre S. aureus (88); y con ofloxacino y pefloxacino sobre S. aureus (65, 89). Tambin las asociaciones pueden ser indiferentes para algunas cepas, como con cido fusdico y vancomicina sobre S. aureus y S. epidermidis (86, 90-92); con ceftazidima sobre P. aeruginosa (77, 93); con imipenem sobre S. aureus y P. aeruginosa (65, 77, 79, 93); con gentamicina sobre S. aureus (92); y con ciprofloxacino sobre P. aeruginosa (79, 94).

Mecanismos de resistencia La resistencia de las bacterias a la fosfomicina puede ser por alteraciones en el sistema de transporte a travs de la pared celular, por alteracin de la diana, y raramente por rotura enzimtica de su anillo. Desde el principio de trabajar con fosfomicina, como hemos visto al comentar las pruebas de sensibilidad in vitro, se pudo detectar mutantes resistentes cromosmicas de baja frecuencia (10-6 a 10-9) en varias poblaciones bacterianas. Esta resistencia est motivada por la incapacidad del antibitico para penetrar en el interior de la clula bacteriana debido a la carencia de L--glicerolfosfato y D-glucosa-6fosfato, sistemas esenciales para su transporte (11). La resistencia puede ser de origen cromosmico o plasmdico (Tabla 3). La cromosmica se manifiesta por la produccin de una enzima constitutiva (fosfomicina-glutatinS transferasa) inactivante del antibitico, localizada en el espacio periplsmico, al producir una unin entre el glutatin y la fosfomicina (95). Este tipo de resistencia se ha

Tabla 3. Mecanismos de resistencia (referencias en el texto).

Microorganismo E. coli S. enteritidis S. typhymurium S. marcescens S. flexneri S. aureus S. epidermidis Estreptococos grupo A Estreptococos grupo B

Tipo de resistencia Cromosmica Plasmdica Cromosmica Cromosmica Plasmdica Cromosmica Cromosmica Plasmdica (?) Plasmdica Cromosmica Cromosmica

descrito tanto en bacterias grampositivas como en gramnegativas, entre ellas S. aureus, estreptococos de los grupos A y B, E. coli, S. enteritidis y Shigella flexneri (96-103). En E. coli las mutantes resistentes suelen formar colonias ms pequeas, con crecimiento ms lento, menor capacidad de utilizar los carbohidratos y menos virulencia (99, 100, 104). Las mutantes resistentes a la fosfomicina de S. enteritidis son hasta mil veces menos virulentas para el ratn que las cepas originales (101). Las mutaciones en S. flexneri, concretamente las de pts-44 de la regin entre purC y pstI, determinan resistencia a la fosfomicina, pero las cepas que las poseen tambin tienen dificultades en la utilizacin de carbohidratos y por ello son avirulentas (103). Semejantes observaciones se han producido con Salmonella typhimurium que codifican cambios o deleciones en ptsI (102). En los estreptococos de los grupos A y B se han descrito cepas con alteracin en su morfologa, sensibilidad a los detergentes y propiedades hidrofbicas, adems de ser resistentes a la fosfomicina, asociadas a cambios en el transporte del glicerol-3-fosfato, parte de los cidos lipoteicoicos de los grampositivos (98). La resistencia plasmdica, difcil de demostrar al principio (105), es transferible y est condicionada por alteracin de la permeabilidad de la membrana celular y modificacin enzimtica del antibitico (106). Se ha descrito de manera experimental en el laboratorio y en cepas de origen clnico de E. coli, S. marcescens, S. aureus, S. epidermidis y otras bacterias sin inters medico, como Bacillus megaterium (107113). El plsmido de enterobacterias como E. coli es el pOU900 (109), el de S. marcescens el pPI1843, y el transposn el Tn2921 (110, 114, 115). Un clon de S. aureus resistente a la meticilina y la fosfomicina, ampliamente distribuido en Argentina, Brasil y otros pases latinoamericanos, alberga el transposn Tn554 (97). Otro plsmido, encontrado en una cepa de S. epidermidis BM2641, el pIP1842, con una secuencia de 417 pb, se ha visto que no tiene homologa con el gen fosA, causante de la resistencia a la fosfomicina en S. marcescens, pero s con los productos del fosB de otras bacterias gramnegativas (111-113). El gen fosB, implicado en la resistencia de los estafilococos, est distribuido, con diversa heterogeneidad, en varios pases y diversas especies de este gnero (113). Otro mecanismo de resistencia descrito, aunque raro, es la inactivacin de la fosfomicina por apertura del enlace de la molcula de fosfomicina entre el carbono y el fsforo por la enzima C-P-liasa que se encuentra en algunas cepas del gnero Pseudomonas y en la especie B. megaterium (116). La fosfomicina no presenta resistencia cruzada con ningn otro antibitico.

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Evolucin de las resistencias La preocupacin por la evolucin de la resistencia a la fosfomicina, como con otros antibiticos, comenz al poco de comercializarse. En varios estudios entre los aos 1972 y 1975, realizados en hospitales espaoles, con la inclusin global de ms de 15.000 cepas de distintos gneros y especies bacterianas aisladas de diferentes muestras infecciosas, no se evidenci aumento de la resistencia, salvo en algunos gneros como Klebsiella, Proteus productores de indol y Serratia, mantenindose el resto con sensibilidad similar (35, 51, 117, 118). En un trabajo del ao 1988, realizado en una Unidad de Cuidados Intensivos peditricos, la actividad de la fosfomicina sobre los patgenos causantes de infecciones nosocomiales del aparato respiratorio, tracto urinario, asociadas a catteres y bacteriemias, que incluan P. aeruginosa y E. faecalis, se mantuvo estable, o aument, durante el periodo de 65 meses que dur el estudio (119). Sobre S. aureus resistentes a la meticilina, en un estudio del ao 1989 que inclua 106 cepas de 21 pases, la resistencia a la fosfomicina se mantena en el 22%, mientras que era >90% para los macrlidos y los aminoglucsidos, >70% para las tetraciclinas, 69% para trimetroprima, 66% para clindamicina y 39% para rifampicina, mostrando mejor actividad ciprofloxacino, cido fusdico, bacitracina, novobiocina, mupirocina y los glucopptidos (120). En un hospital francs, entre las 1367 cepas de P. aeruginosa con cinco fenotipos distintos de resistencia, la actividad de ticarcilina, piperacilina, ceftazidima, aztreonam, imipenem, tobramicina, amikacina y ciprofloxacino disminuy entre 1990 y 1992 en las unidades crticas del hospital, pero la de fosfomicina se mantuvo estable (121). De 332 S. aureus aislados en una UCI quirrgica de un hospital alemn durante un periodo de tres aos, ms del 60% fueron resistentes a la meticilina, la gentamicina y el ciprofloxacino, con sensibilidad alta (80% a 100%) a la fosfomicina, el cotrimoxazol, el cido fusdico, el cloranfenicol, la vancomicina y la teicoplanina (122). El clon de S. aureus llamado ibrico (mecA polimorfismo I, patrn E Tn554, macrorrestriccin cromosmica A y falta del gen regulador mecI), causante de una epidemia en un hospital espaol y luego extendido a otros pases europeos como Portugal, Italia y Escocia, resistente a la meticilina, otros betalactmicos, aminoglucsidos, macrlidos, tetraciclinas, rifampicina y ciprofloxacino, tambin se mantena sensible a fosfomicina, cotrimoxazol, vancomicina, cido fusdico y mupirocina (123). En 133 cepas de S. aureus fagotipo 95 resistentes a la meticilina aisladas en un hospital de Barcelona, la resistencia a la fosfomicina fue del 1,2%, mientras que a la tobramicina, las quinolonas y los macrlidos estuvo en el 96,5%, el 84,9% y el 78,1%, respectivamente (124).

Sobre diversas cepas de enterococos, incluyendo E. faecalis, E. faecium, E. gallinarum y E. casseliflavus con resistencia a la vancomicina tipo VanA, VanB, VanC1 y VanC2, la fosfomicina inhibi a ms del 95% de ellas, sugiriendo los autores la indicacin de este antibitico, a dosis altas y asociado a otros, para el tratamiento de infecciones causadas por enterococos resistentes a la vancomicina (125). De 35 cepas de S. pneumoniae aisladas del LCR de enfermos con meningitis, un 14,3% mostraron sensibilidad intermedia a la cefotaxima, slo un 6,9% fueron resistentes a la fosfomicina, mientras que el 48,6%, 45,7% y 30% lo fueron a la penicilina, el cotrimoxazol y el cloranfenicol, respectivamente (126). En trabajos recientes acerca de la actividad de la fosfomicina sobre bacterias de origen urinario se evidencia su buen comportamiento sobre estos patgenos. En un estudio espaol multicntrico, que inclua 1371 aislamientos, la actividad de la fosfomicina sobre E. coli era del 90% y >70% sobre K. pneumoniae, K. oxytoca, P. mirabilis, S. aureus y especies de Enterobacter y Enterococcus, pero con resistencias ms elevadas en P. aeruginosa y Acinetobacter (127). En otro informe espaol sobre bacterias aisladas en enfermos con infeccin urinaria adquirida en la comunidad, entre los 13.774 patgenos aislados las cepas de E. coli mostraron una sensibilidad a la fosfomicina del 99%, con un 37% de resistencia a amoxicilina-cido clavulnico, un 33% a cotrimoxazol y un 22% a ciprofloxacino (128). En un estudio similar llevado a cabo en diez hospitales de Norteamrica, el 97,5% de 1097 cepas de E. coli y 157 de E. faecalis fueron sensibles a la fosfomicina (129). En Francia, los resultados de actividad de la fosfomicina sobre 1160 aislamientos de infecciones urinarias en 15 centros privados mostraron un porcentaje de sensibilidad del 99,1%, comparable al de las fluoroquinolonas, los aminoglucsidos y las cefalosporinas de tercera generacin, y superiores a los obtenidos con amoxicilina, amoxicilinacido clavulnico, cefalotina, cefuroxima y cefixima (130). En el proyecto internacional denominado Eco-Sens, diseado para vigilar la prevalencia y la sensibilidad de los patgenos causantes de infecciones urinarias en mujeres adquiridas en la comunidad, en el cual participaron 252 centros de 17 pases, de los 3278 patgenos aislados E. coli represent el 77% de todos ellos, con sensibilidad a la fosfomicina >97%, incluidas las cepas espaolas, en donde se detect resistencia a amoxicilina-cido clavulnico en el 26,7% de los aislamientos y a ciprofloxacino en el 14,7% (131). La resistencia de E. coli aislado en Rusia de infecciones urinarias, en un estudio multicntrico de ocho centros, fue alta para la ampicilina, mantenindose baja, en el 2,7%, para la fosfomicina, y similar o inferior en otros antibiticos (132).

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Tabla 4. Evolucin de la actividad de la fosfomicina (%) sobre diversos microorganismos (Hospital La Fe, Valencia).

Ao Microorganismo S. aureus E. faecalis E. coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. S. marcescens Salmonella spp. P. mirabilis M. morganii P. aeruginosa 1973 88 90 84 79 44 97 99 82 40 71 1977 97 96 96 80 76 99 99 71 33 86 1981 94 90 95 86 75 88 96 79 42 73 1985 96 84 98 90 77 85 97 86 45 69 1992 91 87 98 85 70 85 99 86 36 68 2002 94 89 99 87 68 87 99 87 37 77

En la Tabla 4 puede verse la evolucin de la actividad de la fosfomicina sobre diversos microorganismos aislados en nuestro hospital desde 1973 a 2002, sin que se hayan detectado diferencias estadsticamente significativas a lo largo de los aos. Todos estos datos indican que, a pesar del tiempo transcurrido desde la introduccin de la fosfomicina en la prctica mdica, la actividad sobre patgenos habituales causantes de infecciones en que est indicado este antibitico, como E. coli, y otros que en la actualidad se consideran problemticos por su resistencia adquirida a diversos antibiticos, como S. pneumoniae, S. aureus, estafilococos plasmo-coagulasa negativos, E. faecalis y otros enterococos, no ha variado de manera significativa al cabo de 30 aos. FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA Administracin oral La absorcin de la formulacin oral en forma de sal clcica de fosfomicina es del 20% al 40% de la dosis, con picos a las 2-4 horas entre 3 y 9,4 mg/l, dependiendo de la dosis administrada (entre 0,5 y 3 g), con efecto acumulativo. El antibitico no se une a las protenas plasmticas. Al contrario que la fosfomicina trometamol, la absorcin no se ve afectada por los alimentos. Un tercio de la dosis se elimina por la orina en forma biolgicamente activa y otro tercio se encuentra en las heces a las 72 horas; el resto se elimina ms lentamente, hasta en 6-7 das. Con dosis de 500 mg cada seis horas la concentracin en orina es de 300500 mg/l (133-138) (Tabla 5) (Figs. 4 y 5). La absorcin de la fosfomicina trometamol es del 37% al 50%, con Cmax de 10,9 a 30,9 mg/l dependiendo de la dosis (entre 1 y 4 g), y Tmax a las cuatro horas, con un AUC (mg/l/h) de 106,7 y 189,7, con dosis de 2 y 4 g, respectivamente. La semivida de eliminacin es de cuatro horas y la excrecin renal del 35% al 60% (139-141) (Tabla 6).

Tabla 5. Datos farmacocinticos de la sal clcica de fosfomicina, va oral en adultos (referencias en el texto).

Dosis 500 mg Cmax (mg/l) Tmax (h) Vd (l) F (%) T1/2 (h) UPP (%) Ex. renal (%) Metabolizada 3-4 1-2 24-30 20-40 4-5,5 < 0,5 25-30 0 1g 5,2 2 34 30-40 2,3 < 0,5 25-30 0 2g 7,1 4 34 30-40 2,3 < 0,5 25-30 0

Cmax: concentracin mxima observada; Tmax: tiempo de la Cmax; Vd: volumen de distribucin; F: biodisponibilidad; T1/2: semivida plasmtica; UPP: unin a protenas plasmticas.

Figura 4. Concentraciones plasmticas de fosfomicina por va oral (sal clcica), despus de dosis de 1 y 2 g (136).

La depuracin renal de fosfomicina se ve disminuida por la probenecida y no la de creatinina, indicando la existencia de parte de secrecin tubular, elevada entre otros en los enfermos con grandes quemaduras (142). La absorcin intestinal, tanto de la sal clcica como de la trometamina, se lleva a cabo a travs de las vesculas de la membrana

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Tabla 6. Datos farmacocinticos de fosfomicina trometamol, va oral (referencias en el texto).

Dosis 50 mg/kg Cmax (mg/l) Tmax (h) AUC (mg/l/h) F (%) T1/2 (h) UPP (%) Ex. renal (%) 21 4 37-50 3-4 < 0,5 35-60 0,5 g 4,1 37-50 < 0,5 1g 10,9 4-4,5 37-50 3,5-4 < 0,5 2g 16-20,9 4-4,5 106,7 37-50 3,5-4 < 0,5 36-40 3g 33,1 4-4,5 37-50 3,5-4 < 0,5 4g 30,9 4-4,5 189,7 37-50 3,5-4 < 0,5 36-40

Cmax: concentracin mxima observada; Tmax: tiempo de la Cmax; AUC: rea bajo la curva; F: biodisponibilidad; T1/2: semivida plasmtica; UPP: unin a protenas plasmticas.

Figura 5. Concentraciones plasmticas de fosfomicina por va oral (sal clcica), despus de dosis repetidas de 500 mg (136).

intestinal, por medio del sistema de transporte de fosfatos, favorecida por los gradientes de Na+ y H+, afectndose negativamente por el fsforo inorgnico (143).

nistracin, pero con efecto acumulativo con dosis sucesivas. La semivida plasmtica de eliminacin es de 1,5 a 2 horas, con un volumen aparente de distribucin de 0,34 l/kg, y buen paso a los tejidos. Con la infusin constante de 500 mg las concentraciones se mantienen en aproximadamente 60 mg/l y suben hasta ms de 250 mg/l si se administra a dosis de 4 g durante 30 minutos cada seis horas, con valles de 20 mg/l; pauta recomendada para las infecciones graves causadas por microorganismos gramnegativos o resistentes a otros antibiticos. La excrecin tambin es del 90% al 100% por la orina a las 24 horas, sin alteracin de la molcula, alcanzndose con la ltima pauta concentraciones de 5000 a 6000 mg/l a las seis horas. Existe una mnima eliminacin biliar y el metabolismo es nulo (134-137) (Tabla 7) (Figs. 6 y 7).

Tabla 7. Datos farmacocinticos de la sal disdica de fosfomicina, va intravenosa en adultos (referencias en el texto).

Va intramuscular Las concentraciones plasmticas por va intramuscular son tres a cinco veces ms elevadas que las que se alcanzan con la va oral. La Tmax a la hora y la Cmax son de 17,1 a 45,5 mg/l, dependiendo de la dosis (0,5 a 2 g), manteniendo una concentracin de 8 mg/l a las seis horas con la dosis de 1 g. El 90% se elimina en forma activa por la orina, alcanzndose en sta valores de 1000-3000 mg/l cuando la administracin es de 1-2 g cada 6 horas (136, 144, 145).
50 mg/kg Cmax (mg/l) 15 min 30 min 1h 2h 3h 4h 5h 6h 8h Vd (l) AUC (mg/l/h) UPP (%) ClR (l/h) total Ex. renal (%) 259,3 222-257 222 166 114 79,5 63 44,3 29,6 17,9 34 < 0,5 100-112 80-95

Dosis 2g 90-155 102 67 37 23 17 8 4,8 34 < 0,5 100-112 80-95 4g 200 159 102 61 42 456 < 0,5 100-112 80-95

Va intravenosa Por va intravenosa lenta, el comportamiento de la fosfomicina en el organismo es el de un modelo bicompartimental. La concentracin a la hora es al menos el doble que la alcanzada por la va intramuscular, 28 mg/ml con 0,5 g y 46 mg/l con 1 g, bajando a la mitad a la hora de la admi-

Cmax: concentracin mxima observada; Vd: volumen de distribucin; AUC: rea bajo la curva; UPP: unin a protenas plasmticas; ClR: depuracin renal.

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Tabla 8. Datos farmacocinticos de fosfomicina en neonatos, infusin durante una hora (referencias en el texto).

Dosis 25 mg/kg Conc. media plasm. (mg/l) 30 min 60 min 6h Vd (l) T1/2 (h) UPP (%) Conc. media orina (mg/l) 0-2 h 4-6 h ClR (ml/min) Ex. renal (%) 55,3 34,2 2,7 22-34 0,87-1,04 < 0,5 5,78 701 120-135 72,8 50 mg/kg 118,8 89,7 6,2 22-34 0,69-0,98 < 0,5 6,27 1588 120-135 73,9

Figura 6. Concentraciones plasmticas de fosfomicina despus de una dosis de 50 mg/kg por va intravenosa (136).

Vd: volumen de distribucin; T1/2: semivida plasmtica; UPP: unin a protenas plasmticas; ClR: depuracin renal.

Figura 7. Concentraciones plasmticas de fosfomicina despus de dos dosis de 50 mg/kg, por va intravenosa, cada seis horas (136).

En los nios, con dosis de 25 y 50 mg/kg, se alcanzan concentraciones plasmticas de 55,3 a 118,8 mg/l a los 30 minutos y de 34,2-89,7 mg/l a los 60 minutos, respectivamente, siendo la semivida de eliminacin similar a la de los adultos, entre 0,69 y 1,04 horas, y con menor excrecin urinaria (72,8% a 73,9%), alcanzndose a las seis horas concentraciones en la orina de 701 a 1588 mg/l con dosis de 25-50 mg/kg por va intravenosa en infusin durante una hora (146-148) (Tabla 8).

Insuficiencia renal En los enfermos con insuficiencia renal, la concentracin de fosfomicina y su tasa de eliminacin mantienen una buena correlacin con el grado de insuficiencia medida por la creatinina srica, siguiendo un modelo cintico bicompartimental (149, 150); se detecta un aumento de la concentracin plasmtica y de la semivida de eliminacin, y un descenso en la concentracin urinaria, aunque siempre por encima de 100 mg/l (151). La fosfomicina se elimina con la hemodilisis. Dalet y cols. (152), en un estudio llevado a cabo en diez enfermos

con valores de creatinina inferiores a 5 ml/min, detectaron que la tasa de eliminacin durante la hemodilisis era de 64 ml/min, lo que indica que despus de sta se debe suministrar una dosis igual a la anterior de iniciar el procedimiento. Revert y cols. (153) comprobaron una dializacin del 70% al 80% en 27 enfermos sin infeccin sometidos a dilisis peridicas, despus de administrarles 1-2 g de fosfomicina por va intravenosa. Fernndez-Lastra y cols. (154), con dosis de 30 mg/kg suministradas a diez enfermos con insuficiencia renal terminal, previamente a la hemodilisis, detectaron un aumento de la semivida de eliminacin de hasta cuatro horas, con una eliminacin del antibitico del 64,9% de la dosis original. Semejantes resultados han sido confirmados por otros autores, recomendando 2 g del antibitico entre cada sesin de dilisis (155, 156). La fosfomicina se encuentra entre los antibiticos, como los aminoglucsidos y la vancomicina, que al no unirse a las protenas plasmticas, tener un volumen de distribucin bajo y no eliminarse por mecanismos extrarrenales, son eficazmente dializables y por lo tanto fciles de prescribir en los enfermos que necesitan este tipo de procedimiento teraputico (157). Las dosis recomendadas para la va parenteral en caso de insuficiencia renal son: Con depuracin de creatinina de 50-90 ml/min: sin cambios en la dosis habitual. Con depuracin de creatinina de 30-50 ml/min: administrar cada 12 horas. Con depuracin de creatinina de 10-30 ml/min: dar una sola vez al da.

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Con depuracin de creatinina <10 ml/min: espaciar 48 horas. Para los enfermos sometidos a hemodilisis es aconsejable suministrar un suplemento de 2-4 g despus de la dilisis. Concentraciones en diferentes tejidos La fosfomicina, por su hidrosolubilidad, bajo peso molecular y mnima unin a las protenas plasmticas, difunde bien en el lquido intersticial y en los tejidos (Fig. 8). Lquido cefalorraqudeo La fosfomicina atraviesa la barrera hematoenceflica, pasando rpidamente al LCR (158). Drobnic y cols. (68), en 27 enfermos adultos con meningitis de diversa etiologa, estudiaron las concentraciones en sangre y LCR a la hora y dos horas, respectivamente, despus de la administracin de 1-4 g por va intravenosa. Durante la fase aguda de la enfermedad la concentracin media en sangre fue de 65,20 mg/l y en el LCR de 10,88 mg/l; en la fase de remisin las concentraciones fueron de 83,58 mg/l y 9,63 mg/l; despus de la curacin fueron de 66,45 mg/l y 4,95 mg/l, respectivamente. Los autores concluan que el antibitico poda usarse en el tratamiento de las meningitis causadas por S. pneumoniae, Staphylococcus, E. coli y otros bacilos gramnegativos sensibles al antibitico. Sicilia y cols. (159), tambin en adultos con meningitis, encontraron una penetracin de fosfomicina en el LCR del 25,7% de la obtenida en sangre, superior la de la penicilina (7,9%) y la ampicilina (15,9%), e inferior a la del cloramfenicol (32%). A los dos y cinco das de tratar meningitis purulenta con 200 mg/kg/ da de fosfomicina por va intravenosa, Stahl y cols. (160) observaron, a las dos horas de la infusin de la ltima do-

sis, unas concentraciones en LCR de 31 mg/l y 37,2 mg/l. En meningitis posquirrgicas, administrando dosis de fosfomicina entre 5 y 10 g en infusin intravenosa, Pfeifer y cols. (161) hallaron concentraciones estables del antibitico en el LCR entre 8,6 y 9,9 mg/l. Usando fosfomicina a dosis de 5 g en infusin intravenosa, cada ocho horas, Friedrich y cols. (162) detectaron, en enfermos neuroquirrgicos, concentraciones en LCR entre 6,48 y 8,98 mg/l en aquellos sin inflamacin de las meninges, y de 20,28 a 39,80 mg/l en los que las tenan inflamadas; valores similares a los hallados previamente por Boulard y cols. (163), 24,5-27,9 mg/l, despus de dosis de 12 g/da para adultos y 200 mg/kg/da en nios. Kuhnen y cols. (164) estudiaron la penetracin en suero y LCR de fosfomicina en 45 enfermos, siendo la media de los picos en LCR de 11,6 mg/l con dosis de 5 g, y de 17,7 mg/l con dosis de 10 g, con un cociente LCR/suero del 9,24% y el 13,81%, dependiendo de las dosis de 5 o 10 g, estando las concentraciones siempre por encima de 30 mg/l a partir del segundo da en los enfermos que recibieron tres dosis de 5 g del antibitico al da, por va intravenosa, viendo estos autores un paso superior al 300% en las meninges inflamadas en comparacin con las no inflamadas. Estos datos indican, dadas sus caractersticas fisicoqumicas, una buena penetracin de la fosfomicina en el LCR.

Placenta La fosfomicina atraviesa la placenta, desde la sangre materna a la fetal, con concentraciones de 16 mg/l despus de 1 g administrado a la madre por va intramuscular (165), con un cociente de concentracin en sangre materna fetal de 0,9, 0,27 y 0,68 a los 30, 90 y 120 minutos, respectivamente, estando relacionado el paso con el peso de la placenta (166) (Fig. 9).

Figura 8. Porcentaje de penetracin de fosfomicina en diversos tejidos (68, 159, 166-171, 180, 181).

Figura 9. Paso placentario de fosfomicina despus de 1 g administrado a la madre por va intramuscular (165, 166).

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Lquido intersticial Con dosis de 30 mg/kg se han observado concentraciones de fosfomicina de hasta 60,4 mg/l a la hora de la administracin de la dosis (154). En un estudio japons, para conocer el paso de la fosfomicina al lquido intersticial de enfermos quemados, el antibitico fue administrado a razn de 50 mg/kg/da en bolo intravenoso, obteniendo ocho horas despus de la inyeccin 17,9 mg/l, tanto en suero como en las ampollas cutneas, con una concentracin mxima de 77 mg/l a la hora, en comparacin con los 166 mg/l en sangre al mismo tiempo (167). En el lquido intersticial y el tejido celular subcutneo de enfermos con celulitis y sndrome del pie diabtico, la fosfomicina alcanza concentraciones del 34% al 43% de las plasmticas (168).

diaca, las concentraciones del frmaco a los 30 minutos de la administracin fueron de 27,1 a 76,9 mg/l en la mitral y de 39,6 a 69,4 mg/l en la artica (174).

Sistema respiratorio La penetracin de la fosfomicina en el aparato respiratorio vara dependiendo del tipo de tejido o muestra orgnica y de la dosis administrada. En adultos, con dosis de 60 mg/kg/da, por va intravenosa, dividida en cuatro administraciones, las concentraciones en esputo oscilan entre 0,6 y 12,9 mg/l (175). En nios, con dosis de 200 mg/kg/da, la concentracin en esputo est entre el 16,5% y el 23,4% de la plasmtica, y entre el 39% y el 50% en el lquido pleural (176). En el tejido pulmonar sano, tras la administracin de 2 g de fosfomicina por va parenteral, la concentracin del antibitico es del 32% al 52% de la sangunea, y la mitad en tejido pulmonar tumoral (177). Con 4 g de fosfomicina inyectada durante cuatro horas, la concentracin media alcanzada en las secreciones traqueobronquiales de enfermos con traqueotoma es de 13,1 mg/l a la media hora del final de la administracin y de 7,04 mg/l a las dos horas, con un cociente del 13% con respecto a las concentraciones sricas (178). En el lquido pleural la cintica de la fosfomicina se comporta como la de un modelo bicompartimental abierto, con concentraciones mximas medias de 42,63 mg/l a las tres a cuatro horas de la administracin de 30 mg/kg en bolo por va intravenosa (179).

Humor acuoso La penetracin intraocular de los antibiticos se ve afectada por la infeccin, el uso de biomateriales, las abrasiones en el epitelio corneal y la cantidad de frmaco. Entre los antibiticos con buena penetracin se encuentran los carbapenemes, algunas cefalosporinas de tercera generacin, ureidopenicilinas, fluoroquinolonas y fosfomicina (169). Radda y cols. (170), despus de una infusin de 8 g, vieron picos de 35 a 60 mg/l entre una y dos horas despus de la administracin, suficientes para inhibir a la mayora de los patgenos causantes de endoftalmitis, indicando su uso tanto en profilaxis perioperatoria como en el tratamiento de la endoftalmitis. Adenis y cols. (171) comprobaron, despus de una dosis de 4 g de fosfomicina, su concentracin en el humor acuoso y el vtreo en 32 enfermos sometidos a ciruga de cataratas o vitrectoma, observando concentraciones de 14 a 18,8 mg/l y 8 a 12,5 mg/l, respectivamente, entre una y seis horas despus del final de la perfusin, considerando su indicacin, asociada a ceftriaxona o una nueva quinolona, en la prevencin y el tratamiento precoz de las endoftalmitis. Un estudio semejante ha sido llevado a cabo por Forestier y cols. (172), en 21 enfermos operados de cataratas, con la misma dosis de 4 g del antibitico, comprobando concentraciones mximas de 14,6 mg/l a las dos horas de la infusin. A resultados semejantes haban llegado otros autores, tanto en humanos como en un modelo experimental en conejo (173).

Hueso La concentracin de fosfomicina en las zonas esponjosa y cortical del hueso ha sido estudiada por Sirot y cols. (180) en 20 enfermos sometidos a cambio de prtesis artificial de cadera, despus de administrar una infusin de 4 g durante una hora, encontrando un paso medio del 15% del suero, con concentraciones a la hora y a las tres horas de 19,6 y 10,0 mg/l en el hueso esponjoso y de 13,3 y 8,2 mg/l en la zona cortical, respectivamente. Tambin Meissner y cols. (181) detectaron concentraciones seas elevadas, de 119,4117,1 mg/l, con dosis de fosfomicina parenteral de 5-10 g/da, en paralelo a las encontradas en el lquido intersticial, de 451,2-386,4 mg/l.

Vlvulas cardiacas En las vlvulas cardiacas, con tres dosis de 5 g de fosfomicina suministradas a enfermos sometidos a ciruga car-

Penetracin intracelular Se ha comprobado que la fosfomicina, a semejanza con la rifampicina y el cotrimoxazol, penetra de manera activa en el interior de los leucocitos polimorfonucleares (PMN)

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de pacientes con enfermedad granulomatosa crnica, con un cociente de concentracin celular/extracelular de 1,83 a los 15 minutos y 2,18 a los 30 minutos, estimulando la quimioluminiscencia de estas clulas sin interferir con otras funciones (182), y con efecto bactericida sobre S. aureus (183).

ECOLOGA La fosfomicina, a diferencia de otros antibiticos de amplio espectro o con marcada actividad sobre microorganismos anaerobios, no altera de manera significativa la flora intestinal ni la orofarngea. La administracin de 500 mg cada seis horas de fosfomicina en forma de sal clcica durante 28 das no modifica la flora anaerobia intestinal, levaduras ni estafilococos, disminuye el nmero global de E. coli y aumenta el de los gneros Enterobacter y Klebsiella, lo que se traduce en un cambio de consistencia de las heces, volviendo la flora a la normalidad al cabo de dos semanas de suspender el tratamiento (184). En un estudio llevado a cabo en 144 enfermos sometidos a ciruga intestinal, en los cuales se observaron los efectos de 14 antibiticos distintos, la fosfomicina no caus alteraciones en la flora intestinal ni aumento de resistencias (185). En ocho voluntarios sanos a los que se administr 5 g de fosfomicina cada 12 horas se detect disminucin de E. coli y Enterococcus en la flora intestinal, pero sin alteraciones en Bacteroides y lactobacterias anaerobias, ni tampoco en la flora orofarngea, no detectndose la seleccin de levaduras del gnero Candida ni de Clostridium difficile (186).

S. typhi, 76% para Proteus spp., 72% para Klebsiella-Enterobacter y 66% para P. aeruginosa (187). Las dosis habituales para la sal clcica son 0,5-1 g por va oral cada 6-8 horas en adultos, y 33-66 mg/kg en los nios. Para la fosfomicina trometamina, indicada slo para infecciones urinarias de vas, la pauta recomendada es de 3 g, en dosis nica, durante uno a tres das, para los adultos. Por va intramuscular, poco usada por ser dolorosa a pesar de incorporar lidocana, la dosis es de 1-2 g cada 8 horas, y para la va intravenosa 70 mg/kg cada 6-8 horas, tanto para los adultos como para los nios. En esta ltima situacin es recomendable diluir la dosis en 250 ml de solucin salina glucosada al 5% y perfundir durante 30-60 minutos. En caso de usar fosfomicina asociada a otros antibiticos hay que tener en cuenta su incompatibilidad qumica con ampicilina, cefalotina, cefalexina, eritromicina, estreptomicina, gentamicina, kanamicina, oxitetraciclina, rifampicina y probablemente con otros antibiticos, por lo que hay que administrarlos de manera independiente.

Infeccin urinaria La fosfomicina se ha utilizado para el tratamiento de infecciones de vas urinarias, complicadas, agudas y crnicas, en nios, adultos, ancianos y lesionados medulares, causadas por E. coli, Klebsiella, Enterobacter, P. mirabilis, P. aeruginosa, S. aureus, S. saprophyticus, E. faecalis, S. marcescens y otros microorganismos. En las cistitis las formulaciones utilizadas han sido la sal clcica o la trometamina: la sal clcica para adultos, a dosis de 25-50 mg/kg/da administrada a intervalos de 6-8 horas, y de 150 mg/kg/da para nios, por espacio de 5 a 10 das; la trometamina, generalmente en dosis nica o pauta corta de tres das, a razn de 3 g para los adultos, 1 g para los nios menores de un ao y 2 g en los mayores de esta edad. Las indicaciones de la fosfomicina por va oral son las cistitis de la mujer, la bacteriuria del embarazo y la bacteriuria infantil no complicadas, con amplia experiencia en los ltimos 15 aos con el uso de fosfomicina trometamol, eliminndose la bacteriuria entre el 76,6% y el 99% de las ocasiones (187-196), resultados superiores o similares a los del tratamiento con cido pipemdico, aminoglucsidos, cotrimoxazol, trimetoprima, amoxicilina, nitrofurantona o norfloxacino (192, 197-204). El uso de la va parenteral, intramuscular o intravenosa, est indicado en las infecciones urinarias complicadas; se han empleado dosis de 4 a 15 g al da administradas a intervalos de 6-8 horas, con buena evolucin inicial en el 71,4% a 83% de los casos, y en el seguimiento, a las cuatro semanas, del 61% al 75,5% (205-213).

USO CLNICO De acuerdo con su espectro, farmacocintica y posibilidades de vas de administracin, la fosfomicina puede utilizarse en el tratamiento de infecciones urinarias, respiratorias, osteoarticulares, meningitis, otitis, neuroquirrgicas, endocarditis, bacteriemias, ciruga cardiaca, infecciones en el enfermo neutropnico, infecciones nosocomiales de las unidades de medicina intensiva, ginecolgicas, infecciones asociadas a catteres, intraabdominales, obsttrico-ginecolgicas, fiebre tifoidea, gastroenterocolitis y otras. En una recopilacin inicial de las infecciones de 959 enfermos tratados con fosfomicina hasta 1977 en ensayos clnicos controlados, Rodrguez y cols. (187) informaron de que, dependiendo del microorganismo aislado y el proceso clnico, la respuesta clnica y bacteriolgica fue del 96% para las infecciones causadas por S. aureus, del 95% para las producidas por Streptococcus spp., del 90% para N. gonorrhoeae, 94% para E. coli, 90% para S. marcescens, 78% para

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Infeccin respiratoria La fosfomicina se ha empleado, sola o asociada a otros antibiticos, para tratar infecciones respiratorias causadas por S. pneumoniae, Klebsiella, Enterobacter, E. coli y P. aeruginosa, entre las que se incluyen neumonas, bronconeumonas y exacerbacin de bronquitis crnicas de adultos y de enfermos sometidos a ventilacin mecnica, con dosis por va parenteral, preferentemente intravenosa, que oscilan entre 4 y 12 g al da, durante una a dos semanas, con respuesta clnica y bacteriolgica del 55,6% al 92% y del 72% al 77,8%, respectivamente (175, 214-216), con mejores resultados en asociacin con otros antibiticos como ampicilina, y similares a los de la asociacin ampicilinagentamicina (217). Llorens y cols. (176) trataron a nios de 11 meses a 12 aos afectos de neumona con dosis de 200 mg/kg al da, con xito clnico en el 87,5% de los casos, pero con problemas de tolerabilidad con la administracin intramuscular y algn caso de flebitis con la intravenosa (176).

Otorrinolaringologa En determinados cuadros clnicos de la esfera otorrinolaringolgica, como la otitis media purulenta crnica supurada, infecciones postoperatorias y secreciones despus de timpanoplastias, causadas por especies de Proteus, P. aeruginosa y S. aureus resistente a la penicilina y otros antibiticos, la fosfomicina ha demostrado ser de utilidad, consiguiendo curaciones, tanto clnicas como microbiolgicas, del 87,5% o ms (218, 219).

quirrgicas causadas por S. epidermidis, S. aureus, N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae, S. marcescens y A. hydrophila, Stahl y cols. (221), asociando fosfomicina a ceftriaxona, consiguieron la curacin en todos los casos, aunque en uno de ellos, que presentaba una derivacin ventricular, necesit retratamiento y eliminacin de la prtesis. Semejantes resultados obtuvieron May y cols. (222) en el tratamiento, con los mismos antibiticos, de 13 enfermos con meningitis posquirrgica o tras traumatismo no quirrgico. La fosfomicina, junto con aminoglucsidos, tambin ha sido eficaz en ventriculitis por S. epidermidis multirresistentes, sobre los que el antibitico tiene buena actividad (163). Menardi (223) consigui buenos resultados en las ventriculitis estafiloccicas con tratamiento mixto, local y general, con la asociacin de fosfomicina y oxacilina, similares a los de la asociacin de cefamandol con gentamicina. En un caso aislado de ventriculitis por B. cereus en un nio de 18 meses, en el cual haba fracasado la vancomicina, Berner y cols. (224) informaron de la curacin tras la administracin de fosfomicina. En Francia, la asociacin de cefotaxima ms fosfomicina fue propuesta desde finales de la dcada de 1980 como tratamiento emprico adecuado de las meningitis y ventriculitis posquirrgicas, aunque en una revisin retrospectiva de De Bels y cols. (225) se sugiere que la asociacin de ceftriaxona y vancomicina, siempre que esta ltima se d a dosis altas para mejorar su difusin al LCR, podra mejorar los resultados.

Infecciones intraabdominales y obsttrico-ginecolgicas Para la prevencin y el tratamiento de la infeccin intraabdominal en ciruga, sobre todo la colorrectal, la fosfomicina se ha usado sola o asociada a otros antibiticos, con preferencia a metronidazol, por su accin sobre B. fragilis. En el modelo experimental de infeccin inducida en rata, la asociacin de fosfomicina y metronidazol funciona mejor que cada uno de los antibiticos por separado, con un descenso significativo de la mortalidad (226). En la profilaxis llevada a cabo en ciruga colorrectal electiva, Lindhagen y cols. (227, 228) no encontraron diferencias en las complicaciones infecciosas, un 10%, con la administracin de metronidazol ms fosfomicina o metronidazol ms cefalotina, pero s resultados ms favorables con la asociacin de fosfomicina y metronidazol, con ninguna complicacin, en comparacin con metronidazol solo, con el cual hubo un 16,3% de complicaciones spticas. En una serie larga, de 381 enfermos sometidos a ciruga abdominal de urgencia, con apendicitis perforada o no, colecistitis, obstruccin intestinal y otros procesos, Andaker y cols. (229) compararon la asociacin

Meningitis/ventriculitis Una de las indicaciones de la fosfomicina es el tratamiento de las meningitis, sobre todo las causadas por S. pneumoniae resistente a los betalactmicos y las posquirrgicas. En uno de los primeros estudios en este campo se uso el antibitico en 12 enfermos con edades de 12 meses a 59 aos que padecan meningitis neumoccica, a dosis de 250750 mg/kg/da para los nios y 16 g/da para los adultos, en siete de ellos asociado a penicilina o ampicilina, con erradicacin del patgeno en todos los casos (159). Guggenbichler (220), revisando una amplia serie de casos de meningitis en nios tratados entre 1970 y 1979 con diversos antibiticos solos o en combinacin, apuntaba la conveniencia de usar fosfomicina como uno de ellos, asociada a rifampicina, para la infeccin por bacilos gramnegativos de los neonatos y por neumococos resistentes a la penicilina, teniendo en cuenta el espectro del antibitico y su buena difusin en el LCR. En 16 enfermos con meningitis pos-

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de metronidazol con fosfomicina o con gentamicina, resultando ms favorable la primera, con una tasa de infeccin del 1,6% frente al 7,8%. La segunda asociacin de metronidazol y fosfomicina fue comparada, tambin por Andaker y cols. (230), con la de metronidazol y doxiciclina en la profilaxis de ciruga colorrectal de 517 enfermos, sin encontrar diferencias significativas en la tasa de infecciones, que incluan las de pared abdominal, profundas, bacteriemia, urinarias, neumonas e infeccin del catter venoso central. Comparando las mismas asociaciones para profilaxis quirrgica en general, Olsson y cols. (231), en un estudio con 488 enfermos, vieron mejores resultados con metronidazol y fosfomicina, atribuyndolos a la mayor tasa de resistencias bacterianas a la doxiciclina que a la fosfomicina. Gallardo y cols. (232) usaron fosfomicina sola en el tratamiento de infecciones quirrgicas superficiales y profundas causadas predominantemente por S. aureus y E. coli, con dosis de 2-6 g por va oral para las primeras y de 4 g/da por va intramuscular para las segundas, curando el 98% de los 50 enfermos incluidos. Como dosis nica perioperatoria en ciruga electiva colorrectal en 149 enfermos, se compararon 8 g por va intravenosa de fosfomicina ms 1 g de metronidazol frente a la profilaxis con bacitracina, 250 mg por va oral tres veces al da durante tres das ms 500 mg por va oral tres veces al da durante un da, junto a ampicilina, 1 g por va intravenosa en la induccin de la anestesia, con resultados similares: 13% y 10% de infecciones, respectivamente (233). En infecciones obsttrico-ginecolgicas, urinarias, de pared abdominal, perineales, y endometritis, con dosis de fosfomicina de 1 g cada seis horas, por va intramuscular u oral, los resultados favorables han sido superiores al 80% (234, 235). En el tratamiento de infecciones en enfermos sometidos a dilisis peritoneal continua ambulatoria, asociando fosfomicina a pefloxacino, Michel y cols. (236) obtuvieron una tasa de curaciones del 90,4%.

Gastroenterocolitis Los principales patgenos asociados a gastroenterocolitis, como E. coli, Salmonella, Shigella y Campylobacter, son sensibles a la fosfomicina, la cual, por su posibilidad de administracin oral, junto con las buenas concentraciones en el tramo intestinal, se ha usado ampliamente en este tipo de infecciones. Nosotros, en un estudio preliminar en 1974, empleamos fosfomicina a dosis de 50-100 mg/kg/da para el tratamiento de gastroenteritis por E. coli enteropatgenos en neonatos, con evolucin favorable en el 96% de los nios (237). Baquero y cols. (238) usaron fosfomicina oral en suspensin, 100-200 mg/da, para tratar gastroenteritis

infantiles tambin por E. coli enteropatgenos, consiguiendo la curacin clnica y la erradicacin bacteriolgica en el 92% de los 41 casos tratados. En nuestro hospital, en una etapa posterior, se trataron 43 neonatos infectados por los mismos serogrupos de E. coli con dosis ms altas, de 150200 mg/kg por va oral tres veces al da, con evolucin favorable en el 80% de ellos y erradicacin bacteriolgica en el 70% al cabo de los cuatro das que dur el tratamiento (239). Brines y cols. (240) consiguieron la erradicacin de E. coli serotipificables, a los que se atribuy la causa de diarrea infecciosa de 70 nios, con curacin del 86% de ellos, observando, como los autores anteriores, un aumento de Proteus, Klebsiella y Enterobacter en las heces de los nios tratados. Nogawa y cols. (241) trataron enteritis por C. jejuni con dosis de 50-100 mg/kg/da en los nios y 3 g/da en los adultos, por va oral, durante cinco das, con buena evolucin clnica y erradicacin del patgeno en el 95% de los 43 casos tratados. Existe amplia experiencia en Japn con el uso de fosfomicina para tratar infecciones por E. coli serogrupo O115-H:7. En la epidemia de ms de 6000 casos por E. coli enterohemorrgico O115-H:7 que hubo en Sakai en 1966, principalmente en nios en edad escolar, el 96% de los afectados recibieron antibiticos y de ellos el 84% fosfomicina (242). De 95 nios con seguimiento especial a los que se administr fosfomicina por va oral, ninguno desarroll el sndrome hemoltico urmico, pero s 17 que haban recibido el antibitico por va intravenosa, con la cual no se alcanzan concentraciones adecuadas en el intestino (243). Durante la misma epidemia se hizo un estudio prospectivo para determinar el grado de proteccin de la fosfomicina frente al desarrollo del sndrome hemoltico urmico, comparando la evolucin de 130 nios de los que unos haban recibido el antibitico y otros no, llegando a la conclusin del efecto protector de la fosfomicina por va oral si su administracin es precoz, antes de los tres das de iniciados los sntomas (244). La CMI de la fosfomicina para estas cepas de E. coli O115-H:7 fue baja, <0,5 mg/l (245). Por otra parte, se ha observado que la fosfomicina es capaz de aumentar la cantidad de verotoxina de E. coli O115-H:7, pero no afecta a la penetracin de la bacteria ni de la toxina en el interior celular, hecho demostrado en el sistema experimental de monocapa celular Caco-2 empleado para estudiar la infeccin intestinal. Asimismo, la fosfomicina reduce la produccin de IL-8 y TNF de los monocitos humanos, que contribuyen al desarrollo del sndrome hemoltico urmico (246). En otra epidemia, esta vez por E. coli O26-H:11 productor de verotoxina tipo 1, tambin declarada en Japn entre finales de noviembre de 1996 y primeros de marzo de 1997 en Asahikawa, de 26 casos controlados tratados con fosfomicina se erradic la bacteria en el 73% de ellos (247).

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En los pases con recursos econmicos limitados, segn un estudio de coste-efectividad sobre la conveniencia de realizar cultivos de heces y teniendo en cuenta que los principales patgenos involucrados en las gastroenterocolitis son especies de Shigella y Salmonella, y E. coli enteropatgenos, se llega a la conclusin de que por su actividad y las altas concentraciones intestinales de la sal clcica, la fosfomicina puede ser uno de los antibiticos de eleccin para el tratamiento de la diarrea causada por microorganismos invasores, llegndose a la misma conclusin en una publicacin reciente de autores japoneses (248, 249).

Otras infecciones En infecciones, tanto en adultos como en nios, que cursaron con bacteriemia por S. marcescens, S. aureus y S. epidermidis, se ha observado que la fosfomicina, sola o asociada a otros antibiticos, ha dado buenos resultados en la erradicacin de los patgenos (250-252). En la endocarditis experimental en conejo o rata por Streptococcus sanguis, E. faecalis, S. aureus sensible o resistente a la meticilina y P. aeruginosa, la fosfomicina asociada a penicilina, oxacilina, amikacina, vancomicina, gentamicina o daptomicina ha dado buenos resultados en la reduccin del nmero de UFC/ml de las vegetaciones cardiacas, aunque no hay datos contrastables en humanos, salvo un caso de endocarditis por Haemophilus aphrophilus que se cur con la asociacin de fosfomicina y gentamicina (83, 253-255). Hay datos del uso de fosfomicina en la prevencin de infecciones, endocarditis y mediastinitis, en ciruga cardiaca con circulacin extracorprea, administrada sola, 5 g en la induccin de la anestesia y 5 g tres veces al da durante tres das en el postoperatorio, o asociada a pefloxacino, con buenos resultados (salvo un caso de infeccin por S. aureus resistente a fosfomicina y pefloxacino) asociados a las altas concentraciones del antibitico en suero y en las vlvulas artica y mitral, as como en el atrium, el esternn y la pleura mediastnica (174, 256). En Japn se ha evaluado el uso de fosfomicina ms imipenem, como asociacin de segunda lnea, en el tratamiento de la infeccin grave en el enfermo neutropnico febril, con eficacia en el 71,4% de los enfermos con sepsis y en el 60% de los granulocitopnicos con recuentos inferiores a 100 PMN/l (257), y en terapia secuencial o asociada a sulbactam/cefoperazona, en diferentes tipos de infecciones en enfermos con discrasias sanguneas, con resultados globales de eficacia del 56,3% y el 47,9%, respectivamente (258), o mejores, del 78,2% y el 57,1%, dependiendo del tipo de infeccin y de la situacin hematolgica del enfermo (259).

Tambin se ha usado fosfomicina, sola o asociada a cloranfenicol o ampicilina, para el tratamiento de enfermos con fiebre tifoidea por Salmonella typhi sensible a estos antibiticos, con una eficacia clnica del 67%, el 82% y el 92%, respectivamente, de los 50 enfermos incluidos en un estudio (260). La fosfomicina, como terapia secuencial, 8-16 g al da por va intravenosa durante dos a cuatro das, seguida de 28 g al da por va intramuscular durante dos a seis das y luego 2-4 g al da por va oral durante dos a seis das ms, fue usada por Hernndez-Casado (261) para tratar infecciones seas agudas en un Servicio de Traumatologa, consiguiendo la curacin de los 99 enfermos tratados. En osteomielitis, Fernndez-Valencia y cols. (262) usaron fosfomicina para tratar a 37 enfermos, a 23 de los cuales se les practic secuestrectoma, con dosis de 4-8 g al da durante tres semanas, preferentemente por va parenteral, consiguiendo la curacin definitiva en el 78% de los enfermos y observando un 22% de recadas. Para la osteomielitis crnica postraumtica, Meissner y cols. (181) consiguieron resultados satisfactorios en el 73,6% de los 60 enfermos tratados, que fueron seguidos durante una media de 37 meses, detectando concentraciones de fosfomicina en el hueso de 117,1-119,4 mg/l con dosis de 5-10 g del antibitico. En las infecciones agudas osteoarticulares por H. influenzae, S. pneumoniae y S. aureus en nios se ha utilizado fosfomicina ms cefotaxima, 100 mg/kg/da de cada antibitico, con curacin de los 20 nios tratados (263).

EFECTOS SECUNDARIOS DE LA FOSFOMICINA La toxicidad y los efectos indeseables de la fosfomicina son mnimos. Con la administracin oral, a lo largo de varios aos se han venido describiendo alteraciones digestivas, como nuseas, vmitos, dispepsia y heces blandas, en un 2% de los enfermos tratados, erupcin cutnea urticariforme en el 0,3%, eosinofilia en el 0,2% y ligera elevacin asintomtica de las transaminasas hepticas en el 0,3%; y alteraciones electrolticas con la administracin de altas dosis por va intravenosa (recurdese que cada gramo de la formulacin intravenosa tiene 14,4 mEq [0,33 g] de sodio), y como efectos locales tras la admistracin parenteral dolor con la va intramuscular (7%) y flebitis con la intravenosa (0,1%).

OTROS EFECTOS DE LA FOSFOMICINA Se ha visto que la fosfomicina, adems de ser un agente inhibidor de las bacterias y por lo tanto antiinfeccioso, tiene otras propiedades, como inhibir la adhesin bacteria-

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na a las clulas epiteliales, penetrar bien en las biopelculas de los exopolisacridos, favorecer la fagocitosis, efecto inmunomodulador y proteccin frente a la nefrotoxidad que causan algunos frmacos como cisplatino, ciclosporina, aminoglucsidos, vancomicina, teicoplanina, amfotericina B y polimixinas.

Adhesin bacteriana Algunos antibiticos betalactmicos como la penicilina, el aztreonam y las cefalosporinas, a concentraciones subCMI inducen la formacin de bacterias filamentosas, lo cual favorece la adhesin a las clulas uroteliales, al contrario que la fosfomicina, la vancomicina, el norfloxacino y el cotrimoxazol, que reducen este fenmeno (264, 265). Adems de este efecto antiadhesivo, la fosfomicina disminuye, a concentraciones sub-CMI, la produccin de hemolisina y la hidrofobicidad de E. coli, hecho con trascendencia en la profilaxis de las infecciones urinarias de repeticin y en su tratamiento (266).

Biopelculas La penetracin en las biopelculas de exopolisacridos infectadas que se forman en los catteres, clculos, prtesis y otras localizaciones orgnicas, es difcil para la mayora de los antibiticos, por lo que se dificulta la eliminacin de las bacterias en ellas localizadas. Entre los que penetran de manera aceptable tenemos los macrlidos, las fluoroquinolonas, la teicoplanina y la fosfomicina, pero con eficacia mejorable, por lo que algunos autores propugnan la asociacin de fosfomicina con quinolonas o de macrlidos con quinolonas como las mejores opciones (267). La fosfomicina produce importantes alteraciones en la morfologa celular y la membrana externa de P. aeruginosa incorporada a biopelculas, demostradas por microscopia electrnica de transmisin, de barrido y lser, efecto que se potencia con la asociacin de ofloxacino (268).

ticos como cefotaxima (270). La capacidad bactericida de los neutrfilos se aumenta en presencia de fosfomicina, con elevacin de la concentracin intracelular de calcio y la extracelular de oxgeno reactivo, menor quimiotaxis y sin afectacin del oxgeno reactivo intracelular y la quimiocinesis (271). Viano y cols. (272) compararon la respuesta de conejos inmunizados con Salmonella wien que haba sido expuesta a concentraciones subinhibitorias de fosfomicina con la de otros conejos inmunizados con S. wien no expuestos al frmaco, observando que los ttulos de anticuerpos somticos y flagelares de los inmunizados con la bacteria expuesta a la fosfomicina eran ms altos que los del otro grupo. En condiciones experimentales in vitro, De Simone y cols. (273) comprobaron la migracin espontnea de leucocitos PMN humanos y la inducida por algunos antibiticos. Entre los frmacos probados, dicloxacilina, cefaloridina, cefalexina, cefuroxima, cloranfenicol, rifampicina, gentamicina y amfotericina B inhiban la quimiotaxis y migracin de los PMN, pero no la fosfomicina, explicando este fenmeno por la posible inhibicin de la sntesis de enzimas respiratorias, la presencia de metabolitos inactivos de los frmacos y la alteracin en el ciclo APM-GMP.

Inmunomodulacin La fosfomicina se encuentra entre los antibiticos que adems de efecto antimicrobiano tienen efecto inmunomodulador. Inhibe la proliferacin de linfocitos humanos inducidos por mitgenos policlonales de clulas T y disminuye la liberacin de interleucina 2 (IL-2) por estas clulas y sus receptores CD25, as como los de transferrina (CD71), posiblemente porque el antibitico bloquea la divisin de las clulas T (274). Adems, Morikawa y su grupo de trabajo (275) vieron que tambin inhibe la respuesta proliferativa de las clulas B estimuladas por S. aureus Cowan 1 y la produccin de inmunoglobulinas de estas clulas productoras de anticuerpos, pero sin alterar la expresin o activacin de antgenos como CD25 y CD71. La fosfomicina disminuye la sntesis de TNF-, IL-1, IL-1, el receptor antagonista de IL-1 y el factor estimulador de colonias de granulocitos (GM-CSF), y favorece la sntesis de IL-6 e IL-10, hecho dependiente de la concentracin, entre 1,6 y 40 mg/l, lo que indica la posibilidad de que el antibitico modifique la fase aguda de la respuesta inflamatoria (276, 277). En esta inmunomodulacin tambin se ha observado un aumento de la sensibilidad de las clulas al multifuncional factor transformador del crecimiento (TGF-) ante la presencia de fosfomicina (278). La produccin del leucotrieno B4 por los neutrfilos se supri-

Fagocitosis La fosfomicina, junto con la rifampicina, a concentraciones iguales a la CMI, destruyen a S. marcescens localizada en el interior de los fagocitos, al contrario que cefoperazona, cefotaxima, mezlocilina y piperacilina (269). S. aureus sometido a la actividad de fosfomicina, a cuatro veces la CMI durante diez minutos, queda sensibilizado para ser destruido en el interior de los leucocitos en presencia de suero humano al 10%, lo que no sucede con otros antibi-

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me con fosfomicina, junto con la menor expresin de IL-8 mRNA por el leucotrieno B4 de los monocitos (279). El efecto inmunomodulador favorable global tanto de la fosfomicina como de un ismero de sta sin actividad antibacteriana, se ha comprobado en un modelo experimental murino de sepsis inducida por P. aeruginosa, favorecida por ciclosporina y ampicilina (280). Otro de los efectos que se han visto con fosfomicina es su capacidad de suprimir in vitro la liberacin de histamina, condicionada por la IgE, por los leucocitos basfilos humanos ante la accin de varios segretagogos, despus de la incubacin con anti-IgE, de forma similar a lo detectado con minociclina y polimixina, con la consiguiente propiedad antialrgica (281).

Efecto protector ante la nefrotoxicidad y la ototoxicidad Algunos frmacos, como cisplatino y ciclosporina, y entre los antibiticos los aminoglucsidos, vancomicina, teicoplanina, amfotericina B y las polimixinas, pueden causar nefrotoxicidad y ototoxicidad. El antitumoral cisplatino produce nefrotoxicidad en el 28% a 36% de los enfermos que lo reciben, debido a la necrosis celular de los tbulos renales, tanto en su porcin proximal como en la distal, con acidosis, hipomagnesemia e hipopotasemia, y tambin ototoxidad con alteracin de la funcin auditiva, sobre todo de las frecuencias altas. En diversos estudios llevados a cabo en animales y en humanos se ha visto que la fosfomicina protege de estos efectos indeseables del cisplatino. Ohtani y cols. (282), administrando a ratas dosis de 1 a 10 mg/kg/da de cisplatino, con o sin 300 mg/kg/da de fosfomicina, durante uno a diez das, describieron el efecto protector, funcional e histopatolgico, del antibitico sobre la ototoxicidad y la nefrotoxicidad del antitumoral. El mismo efecto nefroprotector lo observaron Sack y cols. (283) para la ciclosporina, adems del cisplatino. Suzuki y cols. (284) estudiaron en ratas el efecto protector de la fosfomicina y la elastasa frente a la nefrotoxicidad del cisplatino midiendo la N-acetil--D-glucosaminidasa en orina, el nitrgeno ureico y la creatinina srica, y observando las alteraciones histopatolgicas renales, detectando un mejor efecto protector de la elastasa. Midiendo los mismos parmetros, tambin en ratas, y estudiando la nefrotoxidad del cisplatino y la vancomicina, Nakamura y cols. (285) vieron la accin protectora que ejercan la fosfomicina y el imipenem ante la accin del antitumoral y el antibitico. Usando como modelo experimental la cobaya,

Schweitzer y cols. (286) estudiaron en diversos tejidos las alteraciones funcionales e hsticas causadas por cisplatino, por medio de citococleografa, respuesta a potenciales cerebrales evocados y estudios histolgicos corticomedulares renales y de otros tejidos, y la proteccin por fosfomicina, concluyendo que la coadministracin del antibitico disminuye la nefritis intersticial, la necrosis aguda tubular, la prdida de potencia auditiva y la prdida de clulas ciliadas cocleares. Por otro lado, se ha comprobado que el efecto protector de la fosfomicina ante la toxicidad del cisplatino no afecta a la eficacia antitumoral de ste, tal como se ha demostrado en estudios realizados in vitro con lneas celulares de osteosarcoma y de carcinoma de clulas escamosas (287-290). En lo que se refiere a los antibiticos, a mediados de la dcada de 1980 varios autores demostraron, en animales de experimentacin, la disminucin de la toxicidad de los aminoglucsidos, como dibekacina y gentamicina, cuando se administraban simultneamente con fosfomicina, al proteger del dao causado en los lisosomas de los tbulos proximales renales, con menor produccin de cuerpos amiloides, mejor integridad de la membrana lisosomal y menor concentracin de los aminoglucsidos en los tbulos; hechos asociados al grupo epoxi de la molcula de fosfomicina. Entre otros parmetros, usaron el volumen de la orina, osmolaridad, protenas, N-acetil--D-glucosaminidasa, leucina aminopeptidasa, lactato deshidrogenasa, esfingomielinasa y clulas nucleadas (291-294). Junto a la nefroprotecin tambin se vio un efecto otoprotector de la fosfomicina, por menor acumulacin de la dibekacina en el rin (295). La nefrotoxicidad de la amfotericina B por dao tubular, en ratas, es asimismo disminuida con la asociacin de fosfomicina (296). Aunque la eliminacin renal de la vancomicina es por filtracin glomerular, diferente a la de los aminoglucsidos, la fosfomicina ha demostrado experimentalmente en ratas que tambin protege de la posible nefrotoxicidad de la vancomicina, hecho similar a lo encontrado con imipenem-cilastatina por la accin de la segunda molcula (285, 297). Autores alemanes (296) estudiaron en ratas el dao renal de cuatro frmacos (tobramicina, teicoplanina, cisplatino y ciclosporina), observando que la fosfomicina, por razones que atribuyeron a su farmacodinamia, evitaba este dao. La colistina, polimixina B, usada de manera tpica y recientemente para las infecciones graves por Acinetobacter multirresistentes, es ototxica para el hombre y los animales; toxicidad que disminuye con fosfomicina, como se ha demostrado en un modelo experimental de chinchilla administrando directamente en el odo medio de estos animales polimixina B sola o con fosfomicina (298).

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