CUADERNILLO DE TOXICOLOGIA 2001

PLAGUICIDAS

ORGANO FOSFORADOS ORGANO CLORADOS CARBAMATOS DICUMARINICOS BIPERIDILICOS PIRETRINAS

DRA. TORRES CERINO

PLAGUICIDAS
Los plaguicidas son sustancias que se utilizan para erradicar las plagas. Los plaguicidas se catalogan de diferentes maneras, una de ellas es hacerlo de acuerdo a su uso y estructura qumica:

1) -Insecticidas: i) -Organoclorados ii) -Organofosforados iii) -Carbamatos iv) -Piretrinas y piretroides 2) -Herbicidas: i) -Derivados fenlicos ii) -Carbamatos iii) -Ureas iv) -Uracilos v) -Triacinas. 3) -Fungicidas: i) -Organoclorados ii) -Carbamatos iii) -Triacinas iv) -Ftalimidas v) -Bencimidazoles 4) Nematicidas: i) -Carbamatos ii) -Alcanos halogenados 5) -Rodenticidas: i) -Cumarnicos

ii) -Indandionas iii) -Superwarfarnicos

Otra forma de clasificarlos es la siguiente: 1) Botnicos. (a) Nicotina (b) Lobeina (c) Rotenona (d) Pertrina 2) rgano - fosforados y rgano - fluorados 3) Carbamatos 4) rgano - clorados 5) Miscelneos

sta ltima clasificacin es la que personalmente me resulta ms cmoda. Comenzaremos entonces, a describir cada uno de los grupos en orden de importancia.

ORGANO FOSFORADOS

Los OF son insecticidas de amplio uso tanto domstico como industrial. Son los plaguicidas que mayor nmero de intoxicaciones provocan (tanto accidentales como criminales, entre ellas suicidas), y debido a su elevada toxicidad para el humano han sido utilizados tambin como armas de guerra (gas Sarn Tambun, utilizados por los alemanes en la segunda guerra mundial). Pese a ser ms txicos que los organoclorados, resultan ser ms prcticos, puesto que se degradan rpidamente por oxidacin y fotlisis en

ambiente hmedo. Esto es una ventaja y una desventaja al mismo tiempo; por un lado no produce fenmenos de acumulacin y por lo tanto no altera el medio ambiente de forma significativa, por otro lado debido a su escasa perdurabilidad deben realizarse aplicaciones peridicas lo que implica un mayor riesgo de exposicin al txico.

TOXICOCINETICA

La mayora de los compuestos son solubles en solventes orgnicos y parcialmente solubles en agua. Se absorben muy bien por todas las vas, los compuestos voltiles se absorben bien por la membrana alvolo - pulmonar, es importante tener en cuenta para estas intoxicaciones a la va drmica, la cual puede provocar intoxicaciones muy graves. La distribucin tiene que ver con la liposolubilidad de los compuestos. En general todos atraviesan bien la barrera hemato enceflica.

MECANISMO DE ACCION

Es un inhibidor irreversible de la acetil-colinesterasa. Actan unindose a la enzima en su polo esterico por la afinidad que tiene ste por los grupos fosfrico del insecticida. Luego de 48 hs la enzima envejece y desaparece, porque se hidroliza uno de los radicales del compuesto con lo que aumenta la estabilidad de la unin enzima - sustrato de modo que ya no puede ser regenerada. Las colinesterasas son las enzimas que degradan a la acetilcolina. Existen dos tipos de colinesterasas: plasmticas o pseudocolinesterasas y las verdaderas o tisulares. Es al inhibicin de estas ltimas el mecanismo responsable de la accin txica. Las colinesterasas verdaderas se

encuentran en las neuronas colinrgicas (cercanas a las sinapsis), en los hemates y distribuidas en varios tejidos. Las pseudocolinesterasas se encuentran en: tejido glial, plasma e hgado. A su vez los rganofosforados inhiben a la esterasa neurotxica que es una enzima presente en los axones de los nervios perifricos y cuya conjugacin con el plaguicida generara las lesiones nerviosas (edema y desmielinizacin del nervio, seguida de segmentacin y lisis axonal), determinando una polineuropata mixta.

CUADRO CLINICO

Al estar inhibida la colinesterasa, lgicamente se acumula el sustrato en la biofase, es decir la acetilcolina. La acetilcolina es un neurotransmisor que media la contraccin muscular tanto esqueltica como lisa, la estimulacin preganglionar autnoma, simptica y parasimptica; y la posganglionar parasimptica. Estas acciones se dividen clsicamente en respuestas de los receptores muscarnicos (en miocardio, glndulas excrinas y msculo liso) y nicotnicos (ganglios autnomos y msculo esqueltico). Signos muscarnicos:

miosis marcada, lagrimeo e inyeccin conjuntival (signo temprano) aumento de todas las secreciones (rinorrea, sialorrea, diaforesis, etc.) aumento de secrecin bronquial y broncoespasmo el cuadro cardiolgico predominante es la bradicardia (la cual puede
llegar a asistolia y constituirse en causa de muerte), aunque en un principio puede haber taquicardia por estimulacin de los receptores nicotnicos.

a nivel intestinal hay diarrea, las nauseas y vmitos.

 Incontinencia urinaria.
Signos nicotnicos:

Fasciculaciones, temblores y calambres. Taquicardia. Aumento de la actividad de la mdula adrenal. Hipertensin. Ansiedad, excitacin, ataxia, depresin respiratoria y circulatoria.
El paciente suele estar plido y astnico (otro sntoma temprano), primero aparecen vmitos, cefaleas, dolor abdominal y vrtigos; luego aparecen ms marcadamente los signos colinrgicos: sialorrea, diaforesis, miosis, fasciculaciones, debilidad muscular, broncorrea, bradicardia, alteraciones de la conciencia. Al agravarse el cuadro hay convulsiones, arritmias con bradicardia e hipoxia con broncoconstriccin que lleva a cianosis y midriasis. Tambin hay hiperglucemia, hiperpotasemia, alarga el QT que lleva a la torsin de punta o fibrilacin auricular. Previo a la muerte hay coma por depresin del sensorio. En la mayor parte de las ocasiones el cuadro clnico es llamativo durante los primeros 4-6 das de evolucin, y a partir de las 2-3 semanas el paciente mejora hasta el punto de no necesitar medicacin. El cuadro crnico es de difcil diagnstico, presenta disnea, vrtigos, visin borrosa, cefaleas, en la exacerbacin hay trastornos hemticos (pancitopenia), nuseas, vmitos, diarreas y dolores clicos. Tambin pueden presentarse trastornos de la afectividad que suelen retrogradar con el cese de la exposicin. En las intoxicaciones leves, frecuentemente se producen lesiones drmicas del tipo eritema con bullas.

En cuanto a la neuropata, esta se presenta 1 2 semanas luego de la intoxicacin aguda o tras la exposicin crnica. La misma comienza con fatiga, debilidad, parestesias, calambres y puede progresar hasta parlisis. La mejora tras la exposicin es muy lenta y nunca hay restitutio ad integrum.

DIAGNOSTICO

El diagnstico se hace por la anamnesis (antecedente del contacto con el txico), el cuadro clnico y el dosaje de colinesterasas. El rango considerado normal para las colinesterasas es el siguiente:

Plasmtica: 3300 7900 u / l Tisular:

7700 11300 u / l

La eritrocitaria o tisular es la que ms tarda en disminuir y la que ms tarda en aumentar. Puede tardar 2-3 hasta 6 meses en recuperarse, mientras que la srica tarda de das a semanas.

TRATAMIENTO

Se instaura en el paciente que presenta sntomas y colinesterasa baja. Se utilizan la atropina y las oximas.

Atropina: antagonista muscarnico, la finalidad es revertir la

sintomatologa. Se utilizan 20-40 ampollas en frasco de dextrosa al 5% en 500 cc, goteo en microgotas a regular segn los sntomas. Para saber si el paciente est atropinizado, tenemos que tener en cuenta parmetros clnicos:

pupilas: midriticas

 frecuencia cardaca entre 100-120 mucosas secas

Si el paciente presenta estos signos, podemos afirmar que est atropinizado. Es importante que el paciente no delire (delirio atropnico), de ocurrir esta eventualidad daremos diazepam y disminuiremos el goteo buscando la mayor frecuencia cardiaca con la que no se presenta delirio. Se comienza con un microgoteo de 21microgotas por minuto y se continua de este modo hasta que la colinesterasa alcance valores normales, lo cual puede ser en horas, das o semanas. La atropina debe retirarse lentamente, pues se ha observado que el retiro brusco de la misma desciende la colinesterasa. Se har un control diario de pseudocolinesterasa y uno semanal de colinesterasa eritrocitaria. En casos graves se comienza con 40 ampollas, pero se usa la cantidad de atropina necesaria (se ha llegado a usar 10 gr/da=10000 ampollas/da).

Antdoto: debe usarse antes de las 36 horas de la ingesta, lo ideal es

hacerlo antes de las 18hs, se usa pralidoxima (contrathion) y u obidoxima. Estas oximas toman el fsforo que est inhibiendo a la colinesterasa, debido a que tienen mayor afinidad por el mismo, regenerando as a la enzima (siempre y cuando esta no haya envejecido), y el complejo oxima-P se elimina por orina. La dosis es de: 2 gr. / da cada 4-6 horas por goteo o en bolo o IM. Se debe indicar dieta hipograsa. En esta intoxicacin estn contraindicados los neurolpticos, aminoglucsidos, curare. En intoxicacin leve, se da paratropina por va oral 40 gotas c/6hs y se controla todos los das por consultorio externo. Debe indicarse reposo

fsico pues el esfuerzo desciende la colinesterasa. S los sntomas son ms importantes se da atropina IM c/6hs. En cuanto a las medidas generales de decontaminacin: siempre que sea posible se har rescate del txico. Adems es importante lavar al paciente con agua y jabn (sin frotar) y cambiar la ropa de cama y la del paciente frecuentemente. Es importante recordar que el personal que maneje estos

pacientes debe utilizar guantes de goma y de ser posible tambin delantales del mismo material, para evitar la contaminacin cutnea.

ORGANO CLORADOS

Son los insecticidas comunes ms antiguos, han sido los ms importantes y de mayor uso hasta la dcada del 70. Los insecticidas organoclorados se dividen segn su estructura qumica en:

DDT (DicloroDifenil Tricloroetano), DDE, DDD HexaCloroCicloHexano e ismeros Ciclodienos: heptaclor, aldrin, dieldrin, eldrin, clordano, endosulfn,
isobenzn, etc.

Clordecona, kelevn y Mirex. Toxafeno Dicofol, Metoxiclor.

Son de frmula simple; el ms importante es el DDT que fue masivamente utilizado para durante combatir la las 2
da

Guerra

Mundial

por

los por

norteamericanos

enfermedades

transmitidas

mosquitos y otros insectos, en la dcada del 50, poca de mximo consumo de DDT se alcanza a producir 100.000 toneladas anuales. Todos son liposolubles, se disuelven en solventes orgnicos

(hidrocarburos) y no son hidrosolubles; tienen afinidad por las grasas distribuyndose en SNC y tej. Adiposo, y no se metabolizan o lo hacen muy lentamente. Todos los seres vivos estudiados hasta el momento contienen en su tej. Adiposo y SNC cantidades mensurables de este compuesto o sus productos de degradacin (DDE, DDD). La concentracin en SNC es del 1%, hgado 9%; calculndose que se necesitan 20 aos para poder eliminar todo el DDT acumulado en el organismo.

MECANISMO DE ACCION

DDT: al igual que las piretrinas acta sobre la bomba de Na-K a nivel axonal, haciendo que no cese el impulso nervioso quedando la membrana en permanente excitacin. En los otros compuestos organoclorados se sospecha que sea as. Los HCCH, los ciclodienos y toxafenos interfieren en el SNC con la accin del GABA impidiendo la entrada de Cloro en las neuronas (+ SNC con auras y episodios convulsivos).

CLNICA

Produce sntomas en SNC y perifrico debido a su mecanismo de accin y a su depsito en grasas (axn).

La clnica depende de la va de ingreso y la causa puede ser accidental, laboral o suicida. Se deben absorber grandes cantidades para producir efectos txicos llamativos.

VIA DE INGRESO

piel: por ser liposoluble cuando hay lesin o se irrita la piel al lavar se
absorbe, produce prurito

respiratoria: broncoconstriccin digestiva: ms frecuente, produce nuseas y vmitos, pudiendo existir

diarrea (sin pensar en el solvente) Una vez absorbida por cualquier va se distribuye por todo el organismo por va sangunea, produciendo como primera manifestacin contracciones musculares en el rostro (fasciculaciones), luego hay

alteracin de la marcha, malestar, fatiga, nuseas, temblor especialmente de prpados, cabeza y cuello. Si la cantidad ingerida es importante aparecen las parestesias y luego las contracciones pueden transformarse en convulsiones tnicas hasta llegar al coma. El DDT es un excitante del SNC, y los HCCH depresores; y se depositan en grasas. En la intoxicacin crnica ej: persona que fumiga se produce dao hepatorrenal (no se produce intoxicacin aguda por liberacin), en los crnicos con lindano hay parestesias, trastornos del sueo y memoria, prdida de la libido; y algunos hablan de trastornos hematolgicos (leucocitosis, granulocitosis, eosinofilia, aplasia medular)

Diagnostico

Es fcil cuando hay antecedentes de contacto, el diagnstico de certeza se hace por la aparicin de la sustancia en la orina pues filtra perfectamente.

TRATAMIENTO

VP-LG-+CA+PS antes de las dos horas. Si pasaron mas de dos horas (pequeas fasciculaciones) se da Colestiramina (questran) que impide la absorcin oral del clorado, se da por va

250mg/4hs durante 3 das, el organoclorado se elimina por materia fecal. Se da dieta hipograsa para no favorecer la absorcin. Si esta convulsivando se da Diazepan y luego el tratamiento habitual. No deja secuelas, se hace un control hepatorrenal, y en crnicos se puede hacer adelgazar al paciente para aumentar la eliminacin. Hay que tener cuidado con esto, debido a que si la baja de peso es importante y rpida y el paciente tena importantes cantidades del txico depositadas; existira la posibilidad de una reagudizacin. Como el solvente es un hidrocarburo, que junto con el halogenado son txicos miocrdicos (sensibilizan a catecolaminas endgenas ej.: adrenalina) pudiendo llevar a cualquier falla cardaca desde taquicardia a paro. En va respiratoria los hidrocarburos son irritantes del rbol ventilatorio en general llevan al espasmo (CI: broncodilatadores 2 y teofilinas por sus efectos cardacos) se usan corticoides. Los pacientes primero se los intuba y luego se pone sonda nasogstrica.

CARBAMATOS
Derivan de la fisostigmina, alcaloide natural que se encuentra en el Haba de Calabar. Se usan en agricultura, en general las preparaciones son en polvo. El cuadro clnico es el mismo que provocan los rganofosforados, pero existen algunas diferencias fundamentales:

La inhibicin de la colinesterasa es reversible (al enzima se carbamila, no

se fosforila), y esta unin se hidroliza fcilmente en medio acuoso, por lo cual la enzima se regenera aproximadamente a las 24 horas.

Debido a lo antes expuesto, no se administran oximas. No provocan sntomas centrales pues no atraviesan la BHE. En general los sntomas son ms leves.
En cuanto al tratamiento, es similar al de los OF. Rescate del txico, si es posible hacerlo y atropina. Insisto: no se dan oximas en esta intoxicacin.

DICUMARINICOS
Los dicumarnicos son frmacos anticoagulantes derivados de la cumarina y de la indandiona. Son usados como raticidas y suelen tener llamativas presentaciones (semillitas de colores) por lo cual son un potencial peligro para los nios. Tambin se debe tener en cuenta que son usados en las tentativas de suicidio.

MECANISMO DE ACCION

Los dicumarnicos inducen un estado coaguloptico por inhibir la sntesis de los factores K dependientes (II-VII-IX-X-PROTENA C y S). Bloquean especficamente a las enzimas 2,3 epoxi reductasa y quinona reductasa en el ciclo epoxi de la vitamina k, necesario para la gamma carboxilacin de los citados factores.

FARMACODINAMIA

Los factores k dependientes son sintetizados en el hgado y para ser activos necesitan de 9 a 12 residuos de cido glutmico carboxilados en el extremo amino terminal. Los residuos gamma carboxiglutamatos permiten la unin al CA , esencial en el proceso de coagulacin. La carboxilacin requiere CO2, O2 molecular, vitamina k reducida y la protena precursora con los residuos glutamato. Esta reaccin es catalizada por una carboxilasa en el RER. Esta carboxilacin est acoplada a la oxidacin de la vitamina k, la cual debe ser regenerada para continuar con el ciclo. Los anticoagulantes especficamente bloquean a las reductasas que regeneran a la vitamina k. FACTORES FACTORES

CARBOXILASA

VIT K HO VIT K EPOXI VIT K

REDUCTASA

FARMACOCINETICA

Tienen buena absorcin a nivel gastrointestinal. El inicio de accin es a las 8-12 horas y depende de la vida media de los factores. La vida media de la warfarina es de 37-42 horas.

CUADRO CLINICO

El cuadro agudo es un cuadro hemorrgico y puede presentarse de diferentes formas: petequias, hematomas en zonas de apoyo, hematemesis, epistaxis o una franca hemorragia, la magnitud depender de la cantidad ingerida. El cuadro crnico en cambio se caracteriza por alteraciones hepticas y miocarditis.

DIAGNOSTICO

Este se realiza por el interrogatorio, examen clnico (los nios suelen tener la boca teida con el colorante, el cual es adicionado al raticida para diferenciarlo debido a que la warfarina es incolora), QUICK y KPTT.

TRATAMIENTO

Rescate del txico (Lavado gstrico , carbn activado y purgante salino). Si no es posible hacer rescate se aplicarn 10 mg de vitamina k (1 ampolla) e.v. cada 12 hs. durante 4 a 6 das y se reevaluar segn el laboratorio. El seguimiento se realizar con QUICK y KPTT. El curso clnico es generalmente benigno.

BIPIRIDILOS: PARAQUAT Y DIQUAT

Los biperidlicos son los herbicidas ms importantes, desde el punto de vista clnico. Esto es debido tanto a su enorme difusin, como a su accin txica sumada a las graves lesiones que provocan. El paraquat y el diquat (los cuales empezaron a comercializarse en la dcada del 50) son compuestos alcalinos, solubles en agua, poco solubles en alcoholes y casi insolubles en solventes apolares. Se aplican mediante rociado de soluciones acuosas y se inactivan rpidamente al entrar en contacto con el suelo, arcillas, y surfactantes aninicos. Las soluciones concentradas son alcalinas e incluso custicas, es por esto que el contacto cutneo prolongado con estos productos, provoca las lesiones tpicas de los custicos.

MECANISMO DE ACCION

Su accin herbicida proviene de su capacidad inhibir a la Superxido Dismutasa y liberar anin superxido y perxido de hidrgeno, interfiriendo as con el transporte electrnico e impidiendo la transformacin de NADP en NADPH.

TOXICOCINETICA

La absorcin a travs de la piel es escasa, salvo que existan soluciones de continuidad o procesos inflamatorios que aumenten la permeabilidad de la piel. De todos modos esta va solo es vlida para el paraquat, al igual que la absorcin digestiva. Se eliminan prcticamente sin biotransformarse por

orina, en un perodo de 48 horas, salvo que exista insuficiencia renal, en cuyo caso el txico permanecer ms tiempo en el organismo. CUADRO CLINICO Las manifestaciones principales podemos dividirlas en dos fases. En el primer momento, si el txico fue ingerido, el paciente desarrolla lesiones custicas. Aparecen membranas jabonosas, translcidas y hmedas en labios, boca, orofaringe y todo el tracto gastrointestinal. Si el paciente ingiri una gran cantidad, se desarrollar una gastroenteritis tpica de la ingestin de custicos. En las siguientes horas y en un curso de hasta tres das, segn los niveles plasmticos alcanzados, se desarrollaran lesiones multiorgnicas. Entre ellas se destacan:

PULMON: edema no cardiognico, SDRA y neumonitis hemorrgica focal. RION: necrosis tubular aguda, HIGADO: necrosis centrolobulillar, aumento de transaminasas, ictericia. CORAZON: miocarditis, IAM, taquicardia y alteraciones de la
conduccin.

AP. DIGESTIVO: lceras, erosin mucosa, sangrado, nuseas y vmitos SNC: convulsiones, hemorragias intraparenquimatosas y coma.
La segunda fase o fase de recuperacin, se inicia a partir de los 8 14 das y si bien comienzan a recuperarse las lesiones, aparece la fibrosis. Esta fibrosis es fundamentalmente pulmonar, es progresiva en las sucesivas semanas y puede ser causa de muerte o restriccin respiratoria grave invalidante.

DIAGNOSTICO

Deteccin de metabolitos en orina, anamnesis y cuadro clnico.

TRATAMIENTO

Recordemos que la intoxicacin con paraquat es un cuadro grave, con una elevada mortalidad en todas sus fases. Como en toda intoxicacin uno debe plantearse la posibilidad de hacer rescate del txico. Slo que en esta ocasin en particular tenemos que tener en cuenta que tratamos con un custico, por lo que el riesgo beneficio de realizar un rescate habitual nos indique no hacerlo. De todos modos si lo que queremos es impedir la absorcin del txico debemos usar tierra de Fuller. La dosis habitualmente es de 300 g de tierra ms 50 g de sulfato de magnesio por cada litro de agua. La tierra de fuller lo que hace es inactiva el txico. Se da por va oral. Si por ejemplo estuviramos en el campo y no tuviramos tierra de Fuller le daremos tierra comn (del piso) que cumplir una funcin similar. Otra opcin es dar carbn activado a dosis muy altas con purgante salino. Dentro de las primeras 24 horas es til hacer hemoperfusin. Si existe dao pulmonar daremos corticoides. Tambin es til administrar vitaminas C y E y por supuesto haremos tratamiento sintomtico. Si existe insuficiencia renal haremos hemodilisis.

PIRETRINAS

El piretro es un insecticida de contacto que se obtiene de las cabezas florales del Crysanthemum cineriaefolium, de efecto rpido pero no persistente, los principios activos son las piretrinas. Actualmente se sintetizan piretroides (derivados sintticos) a partir de los ciclopentadienos: piretrolona y cinerolona, y los cidos crisantmico y pirtrico, dando origen a: aletrina, bioaletrina y permetrina de mayor poder de volteo y mayor poder residual. Los anlogos sintticos actuales son: aletrina, cicletrina, restrina, neopinamina, mesmetrina, cipermetrina, permetrina, decametrina, fenvalerato, deltametrina y teflutrina. Suelen asociarse a un sinergista: el butxido de piperonilo. La toxicidad en mamferos es relativamente baja (toxicidad grado 3), siendo ms txicos los productos naturales que los sintticos. Estos ltimos son los que tienen aplicacin como insecticidas en la actualidad. Atraviesan con dificultad la piel absorbindose por va digestiva e inhalatoria. Se metabolizan en hgado dando productos inactivos. El principal metabolito de la cipermetrina es el cido ciclopropano carboxlico urinario, que aparece en trabajadores expuestos asintomticos hasta un valor mximo de 0,4 mg por ml de orina. La dosis letal por va oral es de 1 a 2 gramos por kilo de peso corporal. Por va endovenosa es de 1 a 8 miligramos por kilo de peso, produciendo la muerte con signos de sobreestimulacin del sistema nervioso central y vagal.

MECANISMO DE ACCIN

Mantienen a nivel neuronal la apertura de los canales de sodio, que produce un estado de hiperexcitabilidad. A dosis menores retrasan el cierre de dichos canales, de igual forma que los Organoclorados semejantes al DDT. Junto con alguno de ellos (lindano y ciclodienos) antagonizan la accin del GABA, disminuyendo el flujo de los iones cloro y calcio.

CUADRO CLINICO

Los efectos observados con mayor frecuencia son las reacciones alrgicas: congestin nasal, rinorrea, estornudos, crisis asmticas, dermatitis por contacto con eritema, intenso prurito y ppulas. Pueden aparecer parestesias faciales, vrtigo, cefaleas, nuseas, fasciculaciones, excitacin psicomotriz y convulsiones. En sujetos hipersensibles o crnicamente expuestos pueden presentarse signos generales de liberacin de histamina: palidez, fiebre, taquicardia, sudoracin.

TRATAMIENTO

De acuerdo a la va de ingreso se deben efectuar las medidas decontaminantes: lavado de piel y mucosas, lavado gstrico, carbn activado y purgante salino. El resto es sintomtico: antihistamnicos, corticoides; en caso de convulsiones administrar benzodiazepinas.

BIBLIOGRAFIA

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