| dbo:abstract
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- Geldanamycin ist eine biologisch wirksame chemische Verbindung, genauer ein benzochinoides Ansamycin, das vom Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird.Es bindet spezifisch an das Hitzeschockprotein HSP90 und ändert dessen Funktion. HSP90-Zielproteine spielen wichtige Rollen in der Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums, des Zellüberlebens, der Apoptose, Angiogenese und Onkogenese. Durch Bindung von Geldanamycin an HSP90 werden Ziel-Proteine wie Tyrosinkinasen, Steroidrezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Zellzyklus-regulierende Kinasen abgebaut. Es induziert die Inaktivierung, Destabilisierung und letztendlich den Abbau von HIF-1α. Geldanamycin induziert bevorzugt den Abbau von Proteinen, die in Krebszellen mutiert sind gegenüber den normalen Proteinen, wie z. B. bei v-src, bcr-abl und p53. Dieser Effekt wird durch HSP90 vermittelt. Trotz seines hohen Antitumorpotentials, zeigt Geldanamycin einige Nachteile als Wirkstoffkandidat auf, insbesondere Hepatotoxizität, die Anlass gaben, Geldanamycin-Analoga zu entwickeln, vor allem solche, deren Position 17 derivatisiert ist:
* 17-AAG
* 17-DMAG (de)
- Geldanamycin is a 1,4-benzoquinone ansamycin antitumor antibiotic that inhibits the function of Hsp90 (Heat Shock Protein 90) by binding to the unusual ADP/ATP-binding pocket of the protein. HSP90 client proteins play important roles in the regulation of the cell cycle, cell growth, cell survival, apoptosis, angiogenesis and oncogenesis. Geldanamycin induces the degradation of proteins that are mutated or overexpressed in tumor cells such as v-Src, Bcr-Abl, p53, and ERBB2. This effect is mediated via HSP90. Despite its potent antitumor potential, geldanamycin presents several major drawbacks as a drug candidate such as hepatotoxicity, further, Jilani et al.. reported that geldanamycin induces the apoptosis of erythrocytes under physiological concentrations. These side effects have led to the development of geldanamycin analogues, in particular analogues containing a derivatisation at the 17 position:
* 17-AAG
* 17-DMAG (en)
- La geldanamycine est un antibiotique de la famille des ansamycines à benzoquinone qui inhibe la protéine Hsp90 en occupant le site de liaison à l'ADP/ATP. Cette protéine joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire, la croissance et survie des cellules face aux stimuli notamment thermiques, l'apoptose, l'angiogenèse et l'oncogenèse. La geldanamycine a été découverte chez Streptomyces hygroscopicus, une bactérie du genre Streptomyces. Il s'agit d'un polycétide macrocyclique synthétisé par une polycétide synthase de type I. Les gènes gelA, gelB et gelC codent la polycétide synthase. Cette dernière est d'abord chargée avec de l'acide 3-amino-5-hydroxybenzoïque (AHBA) et utilise ensuite la malonyl-CoA, la méthylmalonyl-CoA et la méthoxymalonyl-CoA pour produire de la progeldanamycine, un précurseur de geldanamycine. Cet intermédiaire subit par la suite plusieurs étapes pour produire la geldanamycine, telles qu'une hydroxylation, une méthylation, une carbamylation et une oxydation. La geldanamycine induit, dans les cellules tumorales, la dégradation des protéines altérées par des mutations, notamment en rapport avec le gène Src, le chromosome de Philadelphie et le facteur p53, préférentiellement aux protéines normales. Cet effet est médié par la protéine Hsp90. Malgré son potentiel antitumoral important, la geldanamycine présente plusieurs inconvénients majeurs qui empêchent son utilisation comme médicament, notamment son hépatotoxicité, qui ont conduit au développement d'analogues substitués sur l'atome de carbone no 17 : la tanespimycine (17-AAG) et l'alvespimycine (17-DMAG). (fr)
- La geldanamicina è un antibiotico benzochinonico in grado di interagire con la proteina chaperon Hsp90 (Heat Shock Protein 90) inibendone la sua funzione. (it)
- Geldanamycyna (GA) – benzochinonowy antybiotyk ansamycynowy, wiążący i hamujący białko szoku cieplnego Hsp90 (Heat Shock Protein 90). Białka regulowane przez Hsp90 (sp90 client proteins) odgrywają istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego, wzrostu komórki, jej przeżycia, apoptozy, angiogenezy i tumorogenezy. Geldanamycyna przez swoje działanie indukuje degradację produktów białkowych genów zmutowanych w komórkach nowotworowych, takich jak v-Src, Bcr-Abl i P53, wykazując preferencję wobec nieprawidłowych białek. Mimo korzystnych działań zastosowanie geldanamycyny jako leku jest problematyczne, głównie ze względu na liczne działania niepożądane (np. hepatotoksyczność). Otrzymano analogi geldanamycyny: 17-AAG i 17-DMAG. (pl)
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| dbo:iupacName
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- (4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-hydroxy-8,14,19-trimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-9-yl carbamate (en)
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| rdfs:comment
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- La geldanamicina è un antibiotico benzochinonico in grado di interagire con la proteina chaperon Hsp90 (Heat Shock Protein 90) inibendone la sua funzione. (it)
- Geldanamycin ist eine biologisch wirksame chemische Verbindung, genauer ein benzochinoides Ansamycin, das vom Bakterium Streptomyces hygroscopicus produziert wird.Es bindet spezifisch an das Hitzeschockprotein HSP90 und ändert dessen Funktion. HSP90-Zielproteine spielen wichtige Rollen in der Regulation des Zellzyklus, des Zellwachstums, des Zellüberlebens, der Apoptose, Angiogenese und Onkogenese. Durch Bindung von Geldanamycin an HSP90 werden Ziel-Proteine wie Tyrosinkinasen, Steroidrezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Zellzyklus-regulierende Kinasen abgebaut. Es induziert die Inaktivierung, Destabilisierung und letztendlich den Abbau von HIF-1α. (de)
- Geldanamycin is a 1,4-benzoquinone ansamycin antitumor antibiotic that inhibits the function of Hsp90 (Heat Shock Protein 90) by binding to the unusual ADP/ATP-binding pocket of the protein. HSP90 client proteins play important roles in the regulation of the cell cycle, cell growth, cell survival, apoptosis, angiogenesis and oncogenesis.
* 17-AAG
* 17-DMAG (en)
- La geldanamycine est un antibiotique de la famille des ansamycines à benzoquinone qui inhibe la protéine Hsp90 en occupant le site de liaison à l'ADP/ATP. Cette protéine joue un rôle important dans la régulation du cycle cellulaire, la croissance et survie des cellules face aux stimuli notamment thermiques, l'apoptose, l'angiogenèse et l'oncogenèse. (fr)
- Geldanamycyna (GA) – benzochinonowy antybiotyk ansamycynowy, wiążący i hamujący białko szoku cieplnego Hsp90 (Heat Shock Protein 90). Białka regulowane przez Hsp90 (sp90 client proteins) odgrywają istotną rolę w regulacji cyklu komórkowego, wzrostu komórki, jej przeżycia, apoptozy, angiogenezy i tumorogenezy. (pl)
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