Inflamasom
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/50/Inflammasome_final1.png/220px-Inflammasome_final1.png)
Inflamasomi su citosolni multiproteinski oligomeru urođenog imunskog sistema odgovorni za aktivaciju upalnih odgovora.[1][2] Aktivacija i sklapanje inflamasoma podstiče proteolitsko cijepanje, sazrijevanje i izlučivanje proupalnih citokina interleukina 1β (IL-1β) i interleukina 18 (IL-18) ), kao i cijepanje gasdermina-D.[2][3] N-terminalni fragment koji nastaje ovim cijepanjem inducira proupalni oblik programirane ćelijske smrti različit od apoptoza, koji se naziva piroptoza, i odgovoran je za izlučivanje zrelih citokina , vjerovatno kroz stvaranje pora u plazmamembrani.[2]
Aktivacija inflamasoma je inicirana različitim tipovima citosolnih receptora za prepoznavanje uzoraka (PRR) koji reaguju ili na molekulski uzorak povezan s patogenom (PAMP) ili molekulske obrasce povezane s oštećenjem (DAMP) koje generiše ćelija domaćin.[4] Receptori za prepoznavanje uzoraka uključeni u inflamasome obuhvataju NLR (domen oligomerizacije koji se vezuje za nukleotide i receptore koji sadrže ponavljanja bogata leucinom) kao i AIM2 (odsutan u melanomu 2), IFI16 (protein induciran IFN-om 16) kao i pirin.[2] Kroz njihovu aktivaciju i regrutaciju kaspaznog (CARD) ili pirinskog domena (PYD), inflamasomski receptori stupaju u interakciju sa adapterskim proteinom ASC, koji zatim regrutuje prokaspazu-1 preko svog CARD domena i aktivira efektor kaspaza kroz proteolitsko cepanje.[2] Aktivirana kaspaza-1 konačno cijepa nezrele proupalne citokine proIL -1β i proIL-18, kao i gasdermin-D, koji su odgovorni za upalnu signalizaciju i piroptotsku smrt ćelije.[2] Pored ovih takozvanih kanonskih inflamasoma, različite studije su također opisale nekanonske komplekse inflamasoma koji deluju nezavisno od kaspaze-1. Kod miševa, nekanonski inflamasom se aktivira direktnom osjetljivošću citosolnog bakterijskog lipopolisaharida (LPS) pomoću kaspaze-11, što potom indukuje piroptotsku ćelijsku smrt.[2] U ljudskim ćelijama, odgovarajuće kaspaze nekanonskog inflamasoma su kaspaza 4 i kaspaza 5.[2]
Tradicijski, inflamazomi su uglavnom proučavani u profesionalnim imunskim ćelijama urođenog imunskog sistema, kao što su makrofag. Novije studije, međutim, ukazuju na visoke nivoe ekspresije inflamasomskih komponenti u epitelnom barijernom tkivu, gdje se pokazalo da predstavljaju važnu prvu liniju odbrane.[4]
U slučaju disregulacije aktivacije inflamasoma, može nastati niz glavnih bolesti, kao što su rak, autoimune, metaboličke i neurodegenerativne bolesti.[2][5]
Inflammasomska porodica
[uredi | uredi izvor]NLRP1, NLRP3, NLRP6 i NLRC4 su podskupovi porodice NLR i stoga imaju dvije zajedničke karakteristike: prva je nukleotid-vezujući domen oligomerizacije (NOD) koji je vezan ribonukleotid-fosfate (rNTP) i važan je za samooligomerizaciju.[6] Drugi je C-terminalno ponavljanje bogato leucinom (LRR), koje služi kao domen za prepoznavanje liganda za druge receptore (npr. TLR ) ili mikrobnih liganda. NLRP1 je pronađen u neuronima, dok su i NLRP3 i NLRC4 (IPAF) identifikovani u mikroglijnim ćelijama.[7]
Protein povezan sa apoptozom, koji sadrži domen za regrutaciju kaspaze (ASC ili Pycard) ima ključnu ulogu u aktivaciji inflamasoma.[5] ASC pomaže u regrutaciji kaspaze-1 za povezivanje sa NLR-ima u kompleksu inflamasoma preko CARD domena.[8]
ASC takođe ima uloge nezavisne od inflamasoma jer se pokazalo da je potrebno da MHC klasa II predstavi antigene peptide u dendritskim ćelijama.[5]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Mariathasan S, Newton K, Monack DM, Vucic D, French DM, Lee WP, et al. (juli 2004). "Differential activation of the inflammasome by caspase-1 adaptors ASC and Ipaf". Nature. 430 (6996): 213–218. Bibcode:2004Natur.430..213M. doi:10.1038/nature02664. PMID 15190255. S2CID 4317409.
- ^ a b c d e f g h i Broz P, Dixit VM (juli 2016). "Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling". Nature Reviews. Immunology. 16 (7): 407–420. doi:10.1038/nri.2016.58. PMID 27291964. S2CID 32414010.
- ^ Martinon F, Burns K, Tschopp J (august 2002). "The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta". Molecular Cell. 10 (2): 417–426. doi:10.1016/S1097-2765(02)00599-3. PMID 12191486.
- ^ a b Winsor N, Krustev C, Bruce J, Philpott DJ, Girardin SE (novembar 2019). "Canonical and noncanonical inflammasomes in intestinal epithelial cells". Cellular Microbiology. 21 (11): e13079. doi:10.1111/cmi.13079. PMID 31265745. S2CID 195786609.
- ^ a b c Ippagunta SK, Malireddi RK, Shaw PJ, Neale GA, Vande Walle L, Green DR, et al. (septembar 2011). "The inflammasome adaptor ASC regulates the function of adaptive immune cells by controlling Dock2-mediated Rac activation and actin polymerization". Nature Immunology. 12 (10): 1010–1016. doi:10.1038/ni.2095. PMC 3178750. PMID 21892172.
- ^ Ye Z, Lich JD, Moore CB, Duncan JA, Williams KL, Ting JP (mart 2008). "ATP binding by monarch-1/NLRP12 is critical for its inhibitory function". Molecular and Cellular Biology. 28 (5): 1841–1850. doi:10.1128/MCB.01468-07. PMC 2258772. PMID 18160710.
- ^ Jamilloux Y, Pierini R, Querenet M, Juruj C, Fauchais AL, Jauberteau MO, et al. (april 2013). "Inflammasome activation restricts Legionella pneumophila replication in primary microglial cells through flagellin detection". Glia. 61 (4): 539–549. doi:10.1002/glia.22454. PMID 23355222. S2CID 28910610.
- ^ Kanneganti TD, Lamkanfi M, Núñez G (oktobar 2007). "Intracellular NOD-like receptors in host defense and disease". Immunity. 27 (4): 549–559. doi:10.1016/j.immuni.2007.10.002. PMID 17967410.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Jin T, Xiao TS (februar 2015). "Activation and assembly of the inflammasomes through conserved protein domain families". Apoptosis. 20 (2): 151–156. doi:10.1007/s10495-014-1053-5. PMC 4364414. PMID 25398536.
- Lu A, Wu H (februar 2015). "Structural mechanisms of inflammasome assembly". review. The FEBS Journal. 282 (3): 435–444. doi:10.1111/febs.13133. PMC 6400279. PMID 25354325.
- Shaw N, Liu ZJ (januar 2014). "Role of the HIN domain in regulation of innate immune responses". Molecular and Cellular Biology. 34 (1): 2–15. doi:10.1128/MCB.00857-13. PMC 3911281. PMID 24164899.
- Walsh JG, Muruve DA, Power C (februar 2014). "Inflammasomes in the CNS". review. Nature Reviews. Neuroscience. 15 (2): 84–97. doi:10.1038/nrn3638. PMID 24399084. S2CID 7592807.
- Schroder K, Tschopp J (mart 2010). "The inflammasomes". review. Cell. 140 (6): 821–832. doi:10.1016/j.cell.2010.01.040. PMID 20303873. S2CID 16916572.
- Jha S, Ting JP (decembar 2009). "Inflammasome-associated nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat proteins and inflammatory diseases". Journal of Immunology. 183 (12): 7623–7629. doi:10.4049/jimmunol.0902425. PMC 3666034. PMID 20007570.
- Stutz A, Golenbock DT, Latz E (decembar 2009). "Inflammasomes: too big to miss". The Journal of Clinical Investigation. 119 (12): 3502–3511. doi:10.1172/JCI40599. PMC 2786809. PMID 19955661.
- Fink SL, Cookson BT (april 2005). "Apoptosis, pyroptosis, and necrosis: mechanistic description of dead and dying eukaryotic cells". Infection and Immunity. 73 (4): 1907–1916. doi:10.1128/IAI.73.4.1907-1916.2005. PMC 1087413. PMID 15784530.
- Martinon F, Tschopp J (august 2005). "NLRs join TLRs as innate sensors of pathogens". review. Trends in Immunology. 26 (8): 447–454. doi:10.1016/j.it.2005.06.004. PMID 15967716.