HPD
| 4-Hidroksifenilpiruvat-dioksigenaza | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||
| Identifikatori | |||||||||
| EC broj | 1.13.11.27 | ||||||||
| CAS broj | 9029-72-5 | ||||||||
| Baze podataka | |||||||||
| IntEnz | IntEnz pregled | ||||||||
| BRENDA | BRENDA unos | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme pregled | ||||||||
| KEGG | KEGG unos | ||||||||
| MetaCyc | metabolički put | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB strukture | RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontologija gena | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| 4-Hidroksifenilpiruvat-dioksigenaza | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifikatori | |||||||
| Simbol | HPPD | ||||||
| Alt. simboli | HPD; PPD | ||||||
| NCBI gen | 3242 | ||||||
| HGNC | 5147 | ||||||
| OMIM | 609695 | ||||||
| RefSeq | NM_002150 | ||||||
| UniProt | P32754 | ||||||
| Ostali podaci | |||||||
| EC broj | 1.13.11.27 | ||||||
| Lokus | Hrom. 12 q24-qter | ||||||
| |||||||
4-Hidroksifenilpiruvat dioksigenaza (HPPD), poznata i kao α-ketoizokaproat-dioksigenaza (KIC-dioksigenaza), je Fe (II)-koji sadrži ne-hem oksigenazu koja katalizira drugu reakciju u katabolizmu tirozinskog pretvaranje 4-hidroksifenilpiruvata u homogentisat. HPPD također katalizira pretvorbu fenilpiruvata u 2-hidroksifenilacetat i α-ketoizokaproata u β-hidroksi β-metilbutirat.[2][3] HPPD je enzim koji se nalazi kod gotovo svih aerobnih oblika života .[4]
Enzimski mehanizam
[uredi | uredi izvor]HPPD je kategoriziran unutar klase enzima oksigenaze koji za oksigeniranje ili oksidaciju ciljne molekule obično koriste α-ketoglutarat i dvoatomski kisik.[5] Međutim, HPPD se razlikuje od većine molekula u ovoj klasi zbog činjenice da ne koristi α-ketoglutarat, a koristi samo dvije podloge dodajući oba atoma dvoatomskog kisika u proizvod, homogeniziran.[6] Reakcija HPPD odvija se putem NIH pomaka i uključuje oksidativnu dekarboksilaciju α-okso kiseline kao i hidroksilaciju aromatskog prstena. NIH-pomak, koji je dokazan studijama označavanja izotopa, uključuje migraciju alkilne grupe u stabilniju karbokaciju. Pomak objašnjava zapažanje da je C3 vezan za C4 u 4-hidroksifenilpiruvatu, ali za C5 u homogentisatu. Predviđeni mehanizam HPPD -a može se vidjeti na sljedećoj slici:
Struktura
[uredi | uredi izvor]HPPD je enzim koji se obično veže za stvaranje tetramera u bakterijama i dimera u eukariotima i ima masu podjedinice od 40-50 kDa.[7][8][9] Podjelom enzima na N– i C-kraj primijeti se da N-kraj varira u sastavu, dok C-kraj ostaje relativno konstantan [10] (C-kraj u biljkama se neznatno razlikuje od C-kraja u drugim bićima). Godine 1999. stvorena je prva X-zračna krisrtalografska struktura HPPD-a [11] i od tada je otkriveno da je aktivno mjesto HPPD-a u potpunosti sastavljeno od aminokiselinskih ostaka u blizini C-kraja enzima. Aktivno mjesto HPPD-a nije u potpunosti mapirano, ali poznato je da se mjesto sastoji od gvožđevog iona okruženog aminokiselinama, koje se protežu prema unutra iz beta listova (s izuzetkom C-terminalne spirale) ). Iako se o funkciji N-kraja enzima zna još manje, otkriveno je da jedna promjena aminokiselina u N-terminalnoj regiji može uzrokovati bolest poznatu kao havkinsinurija.[12]
Funkcija
[uredi | uredi izvor]U gotovo svim aerobnim bićima, 4-hidroksifenilpiruvat dioksigenaza odgovorna je za pretvaranje 4-hidroksifenilpiruvata u homogentizat.[13] Ova konverzija je jedan od mnogih koraka u razbijanju L-tirozina u acetoacetat i fumarat.[14] Dok se ukupni proizvodi ovog ciklusa koriste za stvaranje energije, biljke i eukarioti višeg reda koriste HPPD iz mnogo važnijih razloga. U eukariota, HPPD se koristi za regulaciju razine tirozina u krvi, a biljke koriste ovaj enzim za proizvodnju kofaktora plastokinona i tokoferol koji su neophodni za opstanak biljke.[15]
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]HPPD se može povezati s jednim od najstarijih poznatih nasljednih metaboličkih poremećaja poznatom kao alkaptonurija, koja je uzrokovana visokim razinama homogenzizata u krvotoku.[16] HPPD je također diraktno vezan za tirozinemiju tip III[17] Kada je koncentracija aktivnog HPPD enzima niska u ljudskom tijelu, to rezultira visokim razinama koncentracije tirozina u krvi, što može uzrokovati blagu mentalnu retardaciju pri rođenju i degradaciju vida kako pacijent stari.[18]
Tirozinemija tip I, posljedica je mutacije različitog enzima, fumarilacetoacetat-hidrolaza; mutirao i ne djeluje, što dovodi do stvaranja vrlo štetnih proizvoda u tijelu.[19] Fumarilacetoacetat-hidrolaza djeluje na tirozin nakon HPPD-a, pa oni koji rade na stvaranju herbicida u klasi inhibitori HPPD pretpostavili da bi inhibicija HPPD-a i kontrola tirozina u prehrani mogli liječiti ovu bolest. Pokušano je niz malih kliničkih ispitivanja s jednim od njihovih spojeva, nitisinonom koja su bila uspješna, što je dovelo do toga da je nitisinon plasirsan na tržište kao lijek za siročad.[20][21]
Industrijski značaj
[uredi | uredi izvor]Zbog uloge HPPD-a u proizvodnji potrebnih kofaktora u biljkama, na tržištu se nalazi nekoliko inhibitora HPPD, herbicidi koji blokiraju aktivnost ovog enzima, a u toku su istraživanja kako bi se pronašli novi.[22]
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ Fritze IM, Linden L, Freigang J, Auerbach G, Huber R, Steinbacher S (Apr 2004). "The crystal structures of Zea mays and Arabidopsis 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase". Plant Physiology. 134 (4): 1388–400. doi:10.1104/pp.103.034082. PMC 419816. PMID 15084729.; rendered with UCSF Chimera [1]
- ^ "Homo sapiens: 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase reaction". MetaCyc. SRI International. 20 August 2012. Pristupljeno 6 June 2016.
- ^ Kohlmeier M (2015). "Leucine". Nutrient Metabolism: Structures, Functions, and Genes (2nd izd.). Academic Press. str. 385–388. ISBN 9780123877840. Pristupljeno 6 June 2016.
Figure 8.57: Metabolism of L-leucine
- ^ Gunsior M, Ravel J, Challis GL, Townsend CA (Jan 2004). "Engineering p-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase to a p-hydroxymandelate synthase and evidence for the proposed benzene oxide intermediate in homogentisate formation". Biochemistry. 43 (3): 663–74. doi:10.1021/bi035762w. PMID 14730970.
- ^ Hausinger RP (2004). "FeII/alpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases and related enzymes". Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 39 (1): 21–68. doi:10.1080/10409230490440541. PMID 15121720. S2CID 85784668.
- ^ Moran GR (Jan 2005). "4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase". Archives of Biochemistry and Biophysics. 433 (1): 117–28. doi:10.1016/j.abb.2004.08.015. PMID 15581571.
- ^ Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (Sep 1975). "Purification and properties of avian liver p-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase". The Journal of Biological Chemistry. 250 (17): 6720–6. PMID 1158879.
- ^ Lindblad B, Lindstedt G, Lindstedt S, Rundgren M (Jul 1977). "Purification and some properties of human 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (I)". The Journal of Biological Chemistry. 252 (14): 5073–84. PMID 873932.
- ^ Buckthal DJ, Roche PA, Moorehead TJ, Forbes BJ, Hamilton GA (1987). "4-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase from pig liver". Methods in Enzymology. 142: 132–8. doi:10.1016/s0076-6879(87)42020-x. PMID 3298972.
- ^ Yang C, Pflugrath JW, Camper DL, Foster ML, Pernich DJ, Walsh TA (Aug 2004). "Structural basis for herbicidal inhibitor selectivity revealed by comparison of crystal structures of plant and mammalian 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenases". Biochemistry. 43 (32): 10414–23. doi:10.1021/bi049323o. PMID 15301540.
- ^ Serre L, Sailland A, Sy D, Boudec P, Rolland A, Pebay-Peyroula E, Cohen-Addad C (Aug 1999). "Crystal structure of Pseudomonas fluorescens 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase: an enzyme involved in the tyrosine degradation pathway". Structure. 7 (8): 977–88. doi:10.1016/s0969-2126(99)80124-5. PMID 10467142.
- ^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (Nov 2000). "Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase gene are responsible for tyrosinemia type III and hawkinsinuria". Molecular Genetics and Metabolism. 71 (3): 506–10. doi:10.1006/mgme.2000.3085. PMID 11073718.
- ^ Zea-Rey AV, Cruz-Camino H, Vazquez-Cantu DL, Gutiérrez-García VM, Santos-Guzmán J, Cantú-Reyna C (27 November 2017). "The Incidence of Transient Neonatal Tyrosinemia Within a Mexican Population" (PDF). Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 5: 232640981774423. doi:10.1177/2326409817744230.
- ^ Knox WE, LeMay-Knox M (October 1951). "The oxidation in liver of l-tyrosine to acetoacetate through p-hydroxyphenylpyruvate and homogentisic acid". The Biochemical Journal. 49 (5): 686–93. doi:10.1042/bj0490686. PMC 1197578. PMID 14886367.
- ^ Mercer E, Goodwin T (1988). Introduction to Plant Biochemistry (2nd izd.). Oxford: Pergamon Press. ISBN 978-0-08-024922-3.
- ^ Garrod EA (1902). "The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality". Lancet. 160 (4134): 1616–1620. doi:10.1016/s0140-6736(01)41972-6. PMC 2230159. PMID 8784780.
- ^ Tomoeda K, Awata H, Matsuura T, Matsuda I, Ploechl E, Milovac T, Boneh A, Scott CR, Danks DM, Endo F (Nov 2000). "Mutations in the 4-hydroxyphenylpyruvic acid dioxygenase gene are responsible for tyrosinemia type III and hawkinsinuria". Molecular Genetics and Metabolism. 71 (3): 506–10. doi:10.1006/mgme.2000.3085. PMID 11073718.
- ^ Hühn R, Stoermer H, Klingele B, Bausch E, Fois A, Farnetani M, Di Rocco M, Boué J, Kirk JM, Coleman R, Scherer G (Mar 1998). "Novel and recurrent tyrosine aminotransferase gene mutations in tyrosinemia type II". Human Genetics. 102 (3): 305–13. doi:10.1007/s004390050696. PMID 9544843. S2CID 19425434.
- ^ National Organization for Rare Disorders. Physician’s Guide to Tyrosinemia Type 1 Arhivirano 11. 2. 2014. na Wayback Machine
- ^ Lock EA, Ellis MK, Gaskin P, Robinson M, Auton TR, Provan WM, Smith LL, Prisbylla MP, Mutter LC, Lee DL (Aug 1998). "From toxicological problem to therapeutic use: the discovery of the mode of action of 2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzoyl)-1,3-cyclohexanedione (NTBC), its toxicology and development as a drug". Journal of Inherited Metabolic Disease. 21 (5): 498–506. doi:10.1023/A:1005458703363. PMID 9728330. S2CID 6717818.
- ^ "Nitisinone (Oral Route) Description and Brand Names -". Mayo Clinic.
- ^ van Almsick A (2009). "New HPPD-Inhibitors - A Proven Mode of Action as a New Hope to Solve Current Weed Problems". Outlooks on Pest Management. 20 (1): 27–30. doi:10.1564/20feb09.
Dopunska literatura
[uredi | uredi izvor]- Saito I, Chujo Y, Shimazu H, Yamane M, Matsuura T (Sep 1975). "Nonenzymic oxidation of p-hydroxyphenylpyruvic acid with singlet oxygen to homogentisic acid. A model for the action of p-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase". Journal of the American Chemical Society. 97 (18): 5272–7. doi:10.1021/ja00851a042. PMID 1165361.
- Wada GH, Fellman JH, Fujita TS, Roth ES (Sep 1975). "Purification and properties of avian liver p-hydroxyphenylpyruvate hydroxylase". The Journal of Biological Chemistry. 250 (17): 6720–6. PMID 1158879.
- Johnson-Winters K, Purpero VM, Kavana M, Nelson T, Moran GR (Feb 2003). "(4-Hydroxyphenyl)pyruvate dioxygenase from Streptomyces avermitilis: the basis for ordered substrate addition". Biochemistry. 42 (7): 2072–80. doi:10.1021/bi026499m. PMID 12590595.
