Transporter ABCA1 ATP-vezujuće kasete (član 1 potporodice ljudskih transportera ABCA), poznat i kao regulatorni protein otpuštanja holesterola (CERP) je protein koji je kod ljudi kodiran genom ABCA1.[5] Ovaj transporter je glavni regulator ćelijskog holesterola i homeostaze fosfolipida.

ABCA1
Identifikatori
AliasiABCA1
Vanjski ID-jeviOMIM: 600046 MGI: 99607 HomoloGene: 21130 GeneCards: ABCA1
Lokacija gena (čovjek)
Hromosom 9 (čovjek)
Hrom.Hromosom 9 (čovjek)[1]
Hromosom 9 (čovjek)
Genomska lokacija za ABCA1
Genomska lokacija za ABCA1
Bend9q31.1Početak104,781,006 bp[1]
Kraj104,928,155 bp[1]
Lokacija gena (miš)
Hromosom 4 (miš)
Hrom.Hromosom 4 (miš)[2]
Hromosom 4 (miš)
Genomska lokacija za ABCA1
Genomska lokacija za ABCA1
Bend4 B2|4 28.57 cMPočetak53,030,787 bp[2]
Kraj53,159,895 bp[2]
Obrazac RNK ekspresije


Više referentnih podataka o ekspresiji
Ontologija gena
Molekularna funkcija ATPase-coupled transmembrane transporter activity
apolipoprotein binding
nucleotide binding
ATPase binding
apolipoprotein A-I receptor activity
anion transmembrane transporter activity
phospholipid transporter activity
cholesterol binding
small GTPase binding
GO:0001948, GO:0016582 vezivanje za proteine
syntaxin binding
signaling receptor binding
phospholipid binding
ATP binding
GO:0017127 cholesterol transfer activity
phosphatidylserine floppase activity
ATPase activity
phosphatidylcholine floppase activity
apolipoprotein A-I binding
high-density lipoprotein particle binding
lipid transporter activity
Ćelijska komponenta integral component of membrane
Golđijev aparat
membrana
ćelijska membrana
endocytic vesicle
integral component of plasma membrane
cell surface
phagocytic vesicle
high-density lipoprotein particle
perinuklearno područje citoplazme
Lipidni splav
external side of plasma membrane
endoplasmic reticulum membrane
intracellular membrane-bounded organelle
endozom
Biološki proces G protein-coupled receptor signaling pathway
cellular response to retinoic acid
phospholipid homeostasis
steroid metabolic process
platelet dense granule organization
regulation of Cdc42 protein signal transduction
response to nutrient
lipid metabolism
phospholipid efflux
phospholipid transport
cholesterol transport
response to laminar fluid shear stress
peptide secretion
cholesterol metabolic process
cellular response to cholesterol
negative regulation of cholesterol storage
endosomal transport
phagocytosis, engulfment
anion transmembrane transport
intracellular cholesterol transport
cholesterol efflux
protein lipidation
lipoprotein biosynthetic process
lysosome organization
cellular response to lipopolysaccharide
negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation
reverse cholesterol transport
apolipoprotein A-I-mediated signaling pathway
positive regulation of cholesterol efflux
phospholipid translocation
regulation of high-density lipoprotein particle assembly
transmembrane transport
cholesterol homeostasis
regulation of lipid metabolic process
high-density lipoprotein particle assembly
lipoprotein metabolic process
adenylate cyclase-activating G protein-coupled receptor signaling pathway
cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus
lipid transport
positive regulation of high-density lipoprotein particle assembly
Izvori:Amigo / QuickGO
Ortolozi
VrsteČovjekMiš
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNK)

NM_005502

NM_013454

RefSeq (bjelančevina)

NP_005493

NP_038482

Lokacija (UCSC)Chr 9: 104.78 – 104.93 MbChr 4: 53.03 – 53.16 Mb
PubMed pretraga[3][4]
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjekPogledaj/uredi – miš

Tangerova bolest

uredi

Otkriveno je, u nekoliko grupa, 1998., da je mutacija proteina ABCA1 odgovorna za izazivanje Tangierove bolesti. Grupa Gerda Schmitza u Njemačkoj[6] grupa Michaela Haydena u Britanskoj Kolumbiji [7] koristili su standardne genetičke tehnike i DNK iz porodičnih rodoslova kako bi locirali mutaciju. Grupa Richarda Lawna iz CV Therapeutics-a u Palo Altu, Kalifornija, koristila je cDNK mikrosekvence, koje su u to vrijeme bili relativno nove, za procjenu profila ekspresije gena iz ćelijskih linija stvorenih od normalnih i pogođenih osoba.[8] Pokazali su da su ćelijske linije pacijenata s Tangierovom bolešću imaale diferenciranu regulaciju gena ABCA1. Naknadnim sekvenciranjem gena identificirane su mutacije. Za ovo otkriće, grupa dobila nagradu Američkog udruženja za srce.[9] Tangierova bolest identificirana je kod gotovo 100 pacijenata širom svijeta, koji su imali širok spektar biohemijskih i kliničkih fenotipova jer je identificirano preko 100 različitih mutacija u ABCA1 što je rezultiralo bolešću.[10]

Funkcija

uredi

Protein povezan sa membranom, koji je kodiran ovim genom, član je natporodice transportera ATP-vezujuće kasete (ABC). ABC proteini prenose različite molekule kroz vanćelijske i unutarćelijske membrane. ABC geni podijeljeni su u sedam različitih potporodica (ABCA, MDR / TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, White). Ovaj protein je član potporodice ABCA. Njeni članovi čine jedinu glavnu potporodicu ABC koja se nalazi isključivo u višećelijskim eukariotima. Sa holesterolom kao supstratom, ovaj protein funkcionira kao izlivna holesterolska pumpa u ćelijskomom putu uklanjanja lipida.[11][12]

Iako kompletna 3D-struktura ABCA1 ostaje relativno nepoznata, postojala su izvjesna određenja C-kraja. C-kraj ABCA1 sadrži PDZ domen, odgovoran za posredovanje interakcija proteina i proteina, kao i motiv VFVNFA, bitan za aktivnost izliva lipida.[10]

Fiziološka uloga

uredi

ABCA1 posreduje izlivu holesterola i fosfolipida u lipidno siromašne apolipoproteine (apoA1 i apoE) (obrnuti transport holesterola), koji zatim formiraju novonastali lipid visoke gustoće (HDL). Također posreduje u transportu lipida između Golgijevog aparata i ćelijske membrane. Budući da je ovaj protein potreban u cijelom tijelu, ispoljava se posvuda i pojavljuje kao protein od 220 kDa. Prisutan je u većim količinama u transportnim tkivima ili onim koja su uključena u promet lipida kao što su jetra, tanko crijevo i masno tkivo.[13]

Faktori koji djeluju na ekspresiju ABCA1 transportera ili njegovu posttranslacijsku modifikaciju također su molekule koje su uključene u njegovu naknadnu funkciju poput masnih kiselina, holesterola, a također i citokina i cAMP-a.[14] Adiponektin inducira reverzni transport holesterola, ovisnim putem o ABCA1.[15] Izvešteno je i da drugi endogeni metaboliti koji su slabije povezani sa funkcijama ABCA1 utiču na ekspresiju ovog transportera, uključujući glukozu i bilirubin.[16][17]

Interakcije između članova porodice apoliproteina i ABCA1 aktiviraju više signalnih puteva, uključujući puteve JAK-STAT, PKA i PKC.[18]

Izvješteno je da prekomjerna ekspresija ABCA1 izaziva rezistenciju na protivupalni diarilheptanoid antioksidans kurkumin.[19] Smanjivanje regulacije ABCA1 u zastarjelim makrofagima narušava sposobnost ćelije da uklanja holesterol iz citoplazme, što dovodi do podsticanja patoloških zadebljanja/otvrdnjavanja krvnih sudova, koje imaju centralnu ulogu u uobičajenim starosnim bolestima poput ateroskleroze, raka i makulske degeneracije.[20] Modeli nokaut-mišje AMD tretirani agonistima koji povećavaju ABCA1 u gubitku funkcije i dobicima od eksperimenata funkcije, pokazali su zaštitnu ulogu podizanja ABCA1 u regulaciji angiogeneze kod očnih bolesti. Podaci ljudima-pacijentima i kontroli korišteni su za demonstraciju analogije nalaza kod miša na ljudsku bolest.

Klinički značaj

uredi

Mutacije u ovom genu povezane su sa Tangierovom bolesti i porodičnim nedostatkom lipoproteina velike gustoće. Pokazalo se da je ABCA1 smanjen u Tangierovoj bolesti kod pacijenata koji imaju fiziološke nedostatke HDL-a .[21][22] Ekspresija ABCA1 u leukocitima povećana je kod žena, u postmenopauzi, koje primaju hormonska nadomjesna terapija (HRP).[23]

Interakcije

uredi

Pokazalo se da ABCA1 ima interakcija+e sa:

Također pogledajte

uredi

Reference

uredi
  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000165029 - Ensembl, maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000015243 - Ensembl, maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ Luciani MF, Denizot F, Savary S, Mattei MG, Chimini G (maj 1994). "Cloning of two novel ABC transporters mapping on human chromosome 9". Genomics. 21 (1): 150–9. doi:10.1006/geno.1994.1237. PMID 8088782.
  6. ^ Bodzioch M, Orsó E, Klucken J, Langmann T, Böttcher A, Diederich W, Drobnik W, Barlage S, Büchler C, Porsch-Ozcürümez M, Kaminski WE, Hahmann HW, Oette K, Rothe G, Aslanidis C, Lackner KJ, Schmitz G (august 1999). "The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is mutated in Tangier disease". Nature Genetics. 22 (4): 347–51. doi:10.1038/11914. PMID 10431237.
  7. ^ Brooks-Wilson A, Marcil M, Clee SM, Zhang LH, Roomp K, van Dam M, Yu L, Brewer C, Collins JA, Molhuizen HO, Loubser O, Ouelette BF, Fichter K, Ashbourne-Excoffon KJ, Sensen CW, Scherer S, Mott S, Denis M, Martindale D, Frohlich J, Morgan K, Koop B, Pimstone S, Kastelein JJ, Genest J, Hayden MR (august 1999). "Mutations in ABC1 in Tangier disease and familial high-density lipoprotein deficiency". Nature Genetics. 22 (4): 336–45. doi:10.1038/11905. PMID 10431236.
  8. ^ Lawn RM, Wade DP, Garvin MR, Wang X, Schwartz K, Porter JG, Seilhamer JJ, Vaughan AM, Oram JF (oktobar 1999). "The Tangier disease gene product ABC1 controls the cellular apolipoprotein-mediated lipid removal pathway". The Journal of Clinical Investigation. 104 (8): R25-31. doi:10.1172/JCI8119. PMC 481052. PMID 10525055.
  9. ^ "American Heart Association Selects CV Therapeutics' Discovery of Role Of 'Good' Cholesterol-Regulating Gene as Top Ten 1999 Research Advances In Heart Disease" (Press release). CV Therapeutics; Incyte Pharmaceuticals. 3. 1. 2000. Pristupljeno 28. 5. 2018.
  10. ^ a b Brunham LR, Singaraja RR, Hayden MR (2006). "Variations on a gene: rare and common variants in ABCA1 and their impact on HDL cholesterol levels and atherosclerosis". Annual Review of Nutrition. 26: 105–29. doi:10.1146/annurev.nutr.26.061505.111214. PMID 16704350.
  11. ^ "Entrez Gene: ABCA1 ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 1".
  12. ^ Schmitz G, Langmann T (april 2001). "Structure, function and regulation of the ABC1 gene product". Current Opinion in Lipidology. 12 (2): 129–40. doi:10.1097/00041433-200104000-00006. PMID 11264984.
  13. ^ Wagner E, Basso F, Kim CS, Amar MJ (2014). "ABC lipid transporters". AccessScience. McGraw-Hill Education. doi:10.1036/1097-8542.801530.
  14. ^ Yokoyama S (februar 2006). "ABCA1 and biogenesis of HDL". Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 13 (1): 1–15. doi:10.5551/jat.13.1. PMID 16505586.
  15. ^ Hafiane A, Gasbarrino K, Daskalopoulou SS (2019). "The role of adiponectin in cholesterol efflux and HDL biogenesis and metabolism". Metabolism: Clinical and Experimental. 100: 153953. doi:10.1016/j.metabol.2019.153953. PMID 31377319.
  16. ^ Mauerer R, Ebert S, Langmann T (februar 2009). "High glucose, unsaturated and saturated fatty acids differentially regulate expression of ATP-binding cassette transporters ABCA1 and ABCG1 in human macrophages". Experimental & Molecular Medicine. 41 (2): 126–32. doi:10.3858/emm.2009.41.2.015. PMC 2679329. PMID 19287193.
  17. ^ Wang D, Tosevska A, Heiß EH, Ladurner A, Mölzer C, Wallner M, Bulmer A, Wagner KH, Dirsch VM, Atanasov AG (april 2017). "Bilirubin Decreases Macrophage Cholesterol Efflux and ATP-Binding Cassette Transporter A1 Protein Expression". Journal of the American Heart Association. 6 (5): e005520. doi:10.1161/JAHA.117.005520. PMC 5524097. PMID 28455345.
  18. ^ Luu W, Sharpe LJ, Gelissen IC, Brown AJ (august 2013). "The role of signalling in cellular cholesterol homeostasis". IUBMB Life. 65 (8): 675–84. doi:10.1002/iub.1182. PMID 23847008.
  19. ^ Bachmeier BE, Iancu CM, Killian PH, Kronski E, Mirisola V, Angelini G, Jochum M, Nerlich AG, Pfeffer U (decembar 2009). "Overexpression of the ATP binding cassette gene ABCA1 determines resistance to Curcumin in M14 melanoma cells". Molecular Cancer. 8: 129. doi:10.1186/1476-4598-8-129. PMC 2804606. PMID 20030852.
  20. ^ Sene A, Khan AA, Cox D, Nakamura RE, Santeford A, Kim BM, Sidhu R, Onken MD, Harbour JW, Hagbi-Levi S, Chowers I, Edwards PA, Baldan A, Parks JS, Ory DS, Apte RS (april 2013). "Impaired cholesterol efflux in senescent macrophages promotes age-related macular degeneration". Cell Metabolism. 17 (4): 549–61. doi:10.1016/j.cmet.2013.03.009. PMC 3640261. PMID 23562078.
  21. ^ Ordovas JM (mart 2000). "ABC1: the gene for Tangier disease and beyond". Nutrition Reviews. 58 (3 Pt 1): 76–9. doi:10.1111/j.1753-4887.2000.tb01843.x. PMID 10812922.
  22. ^ Oram JF, Vaughan AM (juni 2000). "ABCA1-mediated transport of cellular cholesterol and phospholipids to HDL apolipoproteins". Current Opinion in Lipidology. 11 (3): 253–60. doi:10.1097/00041433-200006000-00005. PMID 10882340.
  23. ^ Darabi M, Rabbani M, Ani M, Zarean E, Panjehpour M, Movahedian A (septembar 2011). "Increased leukocyte ABCA1 gene expression in post-menopausal women on hormone replacement therapy". Gynecological Endocrinology. 27 (9): 701–5. doi:10.3109/09513590.2010.507826. PMID 20807164.
  24. ^ Fitzgerald ML, Morris AL, Rhee JS, Andersson LP, Mendez AJ, Freeman MW (septembar 2002). "Naturally occurring mutations in the largest extracellular loops of ABCA1 can disrupt its direct interaction with apolipoprotein A-I". The Journal of Biological Chemistry. 277 (36): 33178–87. doi:10.1074/jbc.M204996200. PMID 12084722.
  25. ^ Buechler C, Bared SM, Aslanidis C, Ritter M, Drobnik W, Schmitz G (novembar 2002). "Molecular and functional interaction of the ATP-binding cassette transporter A1 with Fas-associated death domain protein". The Journal of Biological Chemistry. 277 (44): 41307–10. doi:10.1074/jbc.C200436200. PMID 12235128.
  26. ^ Buechler C, Boettcher A, Bared SM, Probst MC, Schmitz G (maj 2002). "The carboxyterminus of the ATP-binding cassette transporter A1 interacts with a beta2-syntrophin/utrophin complex". Biochemical and Biophysical Research Communications. 293 (2): 759–65. doi:10.1016/S0006-291X(02)00303-0. PMID 12054535.
  27. ^ Shimizu Y, Iwai S, Hanaoka F, Sugasawa K (januar 2003). "Xeroderma pigmentosum group C protein interacts physically and functionally with thymine DNA glycosylase". The EMBO Journal. 22 (1): 164–73. doi:10.1093/emboj/cdg016. PMC 140069. PMID 12505994.

Dopunska literatura

uredi

Vanjski linkovi

uredi

ABCA1 detalji ljudskog genoma u UCSC Genome Browser.

Šablon:Lipoproteini