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Abstract

Episodic memory formation involves encoding information about space, items and time of an experience. In humans and animals, episodic memory formation depends on the interaction of associative areas with the hippocampus (HC) and its surrounding parahippocampal areas, in particular the entorhinal cortex (EC). The EC medial and lateral subdivisions (MEC and LEC), harbour a plethora of spatially and item modulated cell types, respectively. Thus, MEC and LEC were long considered specialised spatial and item coding centres, respectively, that conveyed this information to the HC, where it was integrated into one episodic memory. In agreement with this hypothesis, the firing of neurons in the HC is spatially modulated but is also modified by changes in contextual and item components of an environment. However, recent studies suggest that both the MEC and LEC carry out spatial and item coding, albeit the way these elements are encoded may differ. In addition, temporal coding in the hippocampus requires an intact MEC, however, the specific functional MEC cell types involved in this process are unknown. Thus, it is currently unclear how space, items and time are encoded in each of the entorhinal-hippocampal areas, and how the different entorhinal-hippocampal circuits contribute to the transmission and association of episodic memory components. In this thesis, I explored this question from three different angles: firstly, I characterized mechanisms of spatial and item coding in the LEC and in the CA1 hippocampal area; secondly, I studied the contribution of a specific MEC-to-LEC pathway to spatial and item coding in the LEC; thirdly, I evaluated whether the temporal coding process of phase precession in hippocampal neurons is dependent on a specific MEC functional cell type, namely grid cells. For this purpose, I performed and analysed in vivo electrophysiological recordings in freely moving mice subjected to a variety of experimental settings, and combined this with optogenetic tagging of neurons for circuit characterisation. The findings reported in this thesis fundamentally advance our understanding of the processes underlying episodic memory encoding in several ways. First, I found that spatial selectivity in the LEC decreases along the anteroposterior axis, and that spatially modulated neurons remap when the spatial framework changes. In addition, I describe distinct functional cell types in the LEC encoding for different object features. Importantly, spatial and object coding neurons appear to be distinct non-overlapping neuronal populations, arguing for a separate processing of items and space in the LEC. Interestingly, object coding neurons are selectively avoided by long-range GABAergic projections from MEC to LEC. In the HC, in turn, a subset of spatially modulated neurons also encode object-related information, suggesting that these two components of episodic memory are integrated, at least to some extent, in this region. These findings give experimental evidence to the episodic memory encoding process proposed by the cognitive map theory. Finally, in respect to temporal coding, I demonstrated that phase precession is intact in the HC when grid cell firing is disrupted in the MEC, indicating that this mechanism may be dependent on other MEC neurons and/or pathways. Together, these findings uncover new mechanisms of encoding and transmission of the three episodic memory components in the entorhinal-hippocampal circuits.

Translation of abstract (German)

Die Bildung des episodischen Gedächtnisses umfasst die Kodierung von Informationen über Raum, Gegenstände und Zeit einer Erfahrung. Bei Mensch und Tier hängt die Bildung des episodischen Gedächtnisses von der Interaktion assoziativer Areale mit dem Hippocampus (HC) und den ihn umgebenden parahippocampalen Arealen, insbesondere dem entorhinalen Kortex (EC), ab. Der mediale und laterale Teil des EC (MEC und LEC) beherbergen eine Vielzahl von räumlich bzw. Objekt-modulierten Zelltypen. Daher wurden MEC und LEC lange Zeit als spezialisierte Zentren für die Raum- bzw. Objektkodierung angesehen, die diese Informationen an den HC weiterleiten, wo sie in eine episodische Erinnerung integriert werden. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese ist das Feuern der Neuronen im HC räumlich moduliert, wird aber auch durch Veränderungen der Kontext- und Objekt-Komponenten der jeweiligen Umgebung verändert. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass sowohl der MEC als auch der LEC räumliche und objektbezogene Kodierungen vornehmen, auch wenn die Art und Weise, wie diese Elemente kodiert werden, unterschiedlich sein könnte. Darüber hinaus setzt die zeitliche Kodierung im Hippocampus einen intakten MEC voraus, wobei die spezifischen funktionellen MEC-Zelltypen, die an diesem Prozess beteiligt sind, unbekannt sind. Daher ist derzeit unklar, wie Raum, Gegenstände und Zeit in den einzelnen entorhinal-hippocampalen Arealen kodiert werden und wie die verschiedenen entorhinal-hippocampalen Schaltkreise zur Übertragung und Assoziation von Komponenten des episodischen Gedächtnisses beitragen. In dieser Arbeit habe ich diese Frage aus drei verschiedenen Blickwinkeln untersucht: Erstens habe ich die Mechanismen der Raum- und Objektkodierung im LEC und im CA1-Hippocampusgebiet charakterisiert; zweitens habe ich den Beitrag einer spezifischen MEC-zu- LEC-Projektion zur Raum- und Objektkodierung im LEC untersucht; drittens habe ich analysiert, ob der zeitliche Kodierungsprozess der Phasenpräzession in Hippocampusneuronen von einem spezifischen funktionellen MEC- Zelltyp, nämlich den Gitterzellen, abhängig ist. Zu diesem Zweck habe ich in-vivo elektrophysiologische Ableitungen an frei beweglichen Mäusen, die verschiedenen Versuchsanordnungen ausgesetzt waren, durchgeführt und analysiert und dies mit optogenetischer Markierung von Neuronen zur Charakterisierung von Schaltkreisen kombiniert. Die in dieser Arbeit berichteten Ergebnisse verbessern unser Verständnis der Prozesse, die der Enkodierung des episodischen Gedächtnisses zugrunde liegen, in mehrfacher Hinsicht grundlegend. Erstens habe ich herausgefunden, dass die räumliche Selektivität im LEC entlang der anteroposterioren Achse abnimmt und dass räumlich modulierte Neuronen ihr Feuermuster ändern, wenn sich die räumliche Umgebung ändert. Darüber hinaus beschreibe ich unterschiedliche funktionelle Zelltypen im LEC, die für verschiedene Objektmerkmale kodieren. Wichtig ist, dass raum- und objektkodierende Neuronen unterschiedliche, sich nicht überlappende Neuronenpopulationen zu sein scheinen, was für eine getrennte Verarbeitung von Objekten und Raum im LEC spricht. Interessanterweise werden objektkodierende Neuronen von den weitreichenden GABAergen Projektionen vom MEC zum LEC selektiv nicht angesteuert. Im HC Zusammenfassung | Isabel Barriuso Ortega 8 wiederum kodiert eine Untergruppe räumlich modulierter Neuronen auch objektbezogene Informationen, was darauf hindeutet, dass diese beiden Komponenten des episodischen Gedächtnisses in dieser Region zumindest bis zu einem gewissen Grad integriert sind. Diese Ergebnisse liefern experimentelle Belege für den von der Theorie der kognitiven Karte vorgeschlagenen Kodierungsprozess des episodischen Gedächtnisses. In Bezug auf die zeitliche Kodierung konnte ich schließlich zeigen, dass die Phasenpräzession im HC intakt ist, auch wenn das Feuern der Gitterzellen im MEC gestört ist, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus von anderen Neuronen und/oder Bahnen im MEC abhängig sein könnte. Insgesamt decken diese Ergebnisse neue Mechanismen der Kodierung und Übertragung der drei Komponenten des episodischen Gedächtnisses in den entorhinal-hippocampalen Schaltkreisen auf.