血管紧张素转化酶2
血管紧张素转化酶2(英語:Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2;人類的ACE2常被稱為hACE2[5])在人類基因組中由X染色體上的基因編碼,是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白,為血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)的一個旁系同源體。
ACE2有切割多肽的功能,其多肽酶結構域位於細胞膜外側,一般在細胞膜上作用,可被脫落酶切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2可分別將血管紧张素I和血管紧张素II轉化为血管收縮素(1-9)和血管收縮素(1-7)[6][7],因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能,在肺臟中可避免肺組織的損傷,在骨骼肌中或许能抑制肌肉纖維化。ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀,其表現量的下降則與這些疾病有相關性,有研究嘗試開發體外合成的人重組ACE2(rhACE2)為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外,ACE2還有若干和多肽酶無關的功能。
ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2(屬乙型冠狀病毒)和人類冠狀病毒NL63(屬甲型冠狀病毒)等冠狀病毒用作感染細胞的受体[8],這些病毒刺突蛋白的受体结合域[9](RBD,receptor binding domain)可結合ACE2,進而使病毒進入細胞內。三種病毒的RBD均與ACE2的相同區域結合,但NL63病毒的RBD結構和另兩者差異較大,與ACE2的結合應為趨同演化的結果,且結合力較另外兩種病毒弱。SARS相關病毒也並非皆以ACE2為感染細胞的受體,SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2結合的能力,此支系的病毒又與SARS-CoV支系的病毒發生重組,使部分SARS-CoV相關病毒也獲得此能力。
結構
[编辑]血管紧张素转化酶2(ACE2)最早於2000年自cDNA基因庫中被發現,為血管紧张素转化酶(ACE)第一個被發現的旁系同源體[6],ACE2的基因位於人類基因組中的X染色體,包括18個外顯子,編碼的蛋白由805個胺基酸組成,與ACE的胺基酸序列相似度為42%[10],是一個帶有鋅離子的金屬蛋白,屬單次跨膜蛋白(第一型膜蛋白),其N端結構域為一M2多肽酶,位於細胞膜外側,可再細分為I與II兩個子結構域(由一個α螺旋相連)[11];C端則與另一種名為collectrin的蛋白同源,包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體結構域,位於細胞內[12]。
ACE2因有跨膜區域而造成其結構測定的困難,過去僅知其N端多肽酶的結構,直到2020年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白B0AT1結合狀態的完整ACE2結構,發現兩個ACE2和兩個B0AT1組成一複合體,複合體中兩個ACE2有交互作用,B0AT1間則無交互作用,僅與鄰近的ACE2作用,因此研究人員推測細胞膜上的ACE2也可能會形成二聚體[13][14]。
切割機理
[编辑]ACE2的活性位點有一個鋅離子(位於多肽酶的子結構域I),和ACE2的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合,切割多肽時,錯合的水分子作為一親核基,進攻多肽的羰基,形成四面體形的中間產物,並將質子轉移到麩胺酸上,此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上,隨後肽鍵斷裂,此胺基酸作為離去基從中間產物脫離,並從麩胺酸處獲得氫離子[11]。
表現組織
[编辑]人體幾乎所有器官組織都有表現血管紧张素转化酶(ACE),而血管紧张素转化酶2(ACE2)則表現於II型肺泡細胞、小腸腸上皮細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞等,腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現ACE2[10][15]。多數組織中ACE2的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始,但肺臟中ACE2基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子,兩啟動子轉錄出的mRNA5端序列稍有不同[16][17]。
功能
[编辑]切割多肽
[编辑]血管紧张素转化酶2 | |||||||
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EC編號 | 3.4.17.23 | ||||||
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血管紧张素转化酶2主要的功能是與血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE)拮抗,ACE可將無活性的血管收縮素Ⅰ切割成血管收縮素II,後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌,以及刺激血管平滑肌收縮,使血壓上升;ACE2則分解血管收縮素Ⅰ和血管收縮素II以抑制其作用,將其C端的胺基酸移除,分別將前者轉化成血管收縮素(1-9),將後者轉化成血管收縮素(1-7)[註 1],其中切割血管收縮素II比切割血管收縮素I的能力高出許多,切割的產物中,血管收縮素(1-9)的功能不明,血管收縮素(1-7)則可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途徑與TGFβ途徑、以及抑制活性氧物質的生成,因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能[10][13]。許多研究結果顯示ACE2表現量的下降與數種心血管疾病有相關性[19]。
肺泡細胞表現的ACE2有保護肺組織的功能。血管收縮素II可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化[20],因此ACE2將其分解可保護肺免於損傷[21],加上血管收縮素(1-7)可與MAS1受體結合,啟動下游反應以抑制血管收縮素II的作用[21][22]。
在骨骼肌中,血管收縮素II與血管收縮素(1-7)均有重要功能。血管收縮素II透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成,包括抑制Akt-mTOR途徑、促進肌萎缩素1與肌环指蛋白1的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等,肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌萎缩、肌纖維化等症狀[23][24],因此將血管收縮素II被轉化成血管收縮素(1-7)可停止其作用,且後者還可與MAS1受體結合,活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化[13][25]。相較之下ACE2在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明,有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中,ACE2可能可降低纖維化[13][26]。
由於ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀,有研究嘗試在體外以細胞株合成ACE2(人重組ACE2;rhACE2)以期作為這些疾病的一種療法[17][27]。
除了切割血管收縮素II外,ACE2還可切割強啡肽A、apelin-13[28]、apelin-36、去精胺酸緩激肽(des-Arg(9) bradykinin)、β-酪啡肽等其他多肽,惟其生理意義仍不明[17][29]。
其他
[编辑]除了切割多肽外,ACE2還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示ACE2可與整合素結合,有助於細胞黏附[13][30]。此外ACE2還參與了另一蛋白B0AT1的膜囊泡運輸過程,為其伴護蛋白,與B0AT1形成一複合體,協助將其轉運至細胞膜上[14]。
移除
[编辑]ACE2的跨膜結構域可被一種稱為金屬蛋白酶17(MMP17)的脱落酶切割,將其胞外部分釋放到血液中,進而從組織間移除[31][32],此過程受到許多調控,例如有一種鈣調蛋白可與ACE2結合以抑制MMP17的切割[33],血管收縮素II也可促進MMP17的活性,把會將其分解的ACE2移除[34],另外許多病理狀況、發炎反應也可促進MMP17對ACE2的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中ACE2的流失、血液中ACE2的濃度升高,因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記[13][35]。
冠狀病毒受體
[编辑]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c4/Microorganisms-08-01259-g001.webp/220px-Microorganisms-08-01259-g001.webp.png)
血管紧张素转化酶2被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體,包括造成普通感冒的人類冠狀病毒NL63(屬甲型冠狀病毒)[36]、與MERS-CoV關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒(NeoCoV)[37]、造成SARS的SARS-CoV[38][39]和造成2019冠狀病毒病的SARS-CoV-2(屬乙型冠狀病毒)[40]等,這些病毒刺突蛋白S1結構域中的受體結合結構域(receptor binding domain;RBD)和ACE2胞外的區域結合後,刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)切割,促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質[41];此外SARS-CoV與SARS-CoV-2[42]還可能在不被TMPRSS2切割的情況下,與ACE2受體一起藉由內吞作用進入細胞,隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後,再從溶體進入細胞質中[43][44][45]。
SARS-CoV與SARS-CoV-2的RBD結構相似,胺基酸序列相似度為72%,SARS-CoV的RBD和ACE2結合時,與其直接接觸的胺基酸共有16個,其中8個位點在SARS-CoV-2中為對應相同胺基酸,另外8個則不同,因此兩者與ACE2結合的機制略有差異[46]。SARS-CoV-2的RBD有6個胺基酸為與ACE2結合所需,包括白胺酸455、苯丙胺酸486、麩醯胺酸493、絲胺酸494、天門冬醯胺501與酪氨酸505[47],與ACE2的結合力高於SARS-CoV[48]。人類冠狀病毒NL63之RBD則與前兩者的結構差異較大,卻能和ACE2的同一區域結合,為趨同演化的結果,但NL63和ACE2的結合力較弱,可能是其感染症狀較輕微的原因之一[46]。
而SARS相關病毒亦非皆以ACE2為感染細胞的受體,SARSr-CoV中,使用ACE2為受體的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等(以上病毒的RBD序列可再分成兩支),以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠狀病毒,上述以ACE2為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現;SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等,以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD則應無法與ACE2結合,而是使用其他蛋白作為感染的受體,這些病毒株的RBD大多具有兩段序列缺失,可能因此影響和ACE2結合的能力[註 2][49]。SARSr-CoV中,與ACE2的結合能力應為多次起源,有學者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2結合(RmYN02則是後來才喪失了此能力),後來某個SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒發生重組,造成部分SARS-CoV支系的病毒也獲得了和ACE2結合的能力[49]。
演化
[编辑]早期的脊索動物已具有ACE2,海鞘(尾索動物)與文昌魚(頭索動物)皆尚無血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多數蛋白,但已具有ACE與ACE2[50]。脊椎動物(魚類、兩生類、爬行類、鳥類與哺乳類)皆具有ACE2,且其結構的保守度很高[46]。此外有些細菌(如野油菜黄单胞菌柑橘致病变种)具有和ACE同源的蛋白,體外實驗結果顯示其具有將血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力[51],以各生物中的ACE與ACE2序列製作的系統發生樹顯示細菌ACE與海鞘、文昌魚的ACE2關係較為接近,可能是由海鞘的ACE2經水平基因轉移至細菌基因組中[50]。
有研究分析哺乳類的ACE2序列,發現有4%的位點(皆位於具有酵素活性的結構域)正發生定向選擇[52]。
参见
[编辑]註腳
[编辑]参考文献
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外部連結
[编辑]- Human ACE2 genome location and ACE2 gene details page in the UCSC Genome Browser.