Німесулід

Матеріал з Вікіпедії — вільної енциклопедії.
Перейти до навігації Перейти до пошуку
Німесулід
Систематизована назва за IUPAC
N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methanesulfonamide
Класифікація
ATC-код M01AX17
PubChem 4495
CAS 51803-78-2
DrugBank
Хімічна структура
Формула C13H12N2O5S 
Мол. маса 308,311 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність ~100%
Метаболізм Печінка
Період напіввиведення 3,2—6 год.
Екскреція Нирки, фекалії
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата НІМІД®,
«КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ. ЛТД.»,Індія
UA/7649/02/01
21.03.2011-21/03/2016
НАЙЗ®
«Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд»,Індія
UA/3458/02/01
15.07.2010-15.07.2015
НІМЕСУЛІД-ДАРНИЦЯ
ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»,Україна
UA/9104/01/01
28.10.2013-28.10.2018
[1]

Німесулід (англ. Nimesulide, лат. Nimesulidum) — синтетичний препарат, що за хімічною структурою є сульфонанілідом (сульфоновим похідним аніліну)[2][3], та належить до групи нестероїдних протизапальних препаратів і є першим у світі селективним інгібітором циклооксигенази-2 (ЦОГ-2)[4], який застосовується як протизапальний, жарознижувальний та знеболювальний засіб.[5][6] Німесулід може застосовуватися як перорально, так і парентерально (підшкірно та внутрішньом'язово)[5][7], місцево[8] та ректально.[9]

Історія створення

[ред. | ред. код]

Історія відкриття німесуліду розпочинається у 1969 році із досліджень хіміка-органіка Джорджа Мура, фармаколога Карла Швінгле та фармакохіміка Боба Шерера, які працювали в лабораторії концерну 3M над розробкою нових пестицидів та протизапальних препаратів.[10] Уперше німесулід отримано під час досліджень флуороалкансульфонанілідів — триміфлумідату та дифлумідону. Спочатку був синтезований попередник німесуліду — 2-фенокси-4-нітротрифлуорометаносульфоанілід, що в експерименті на тваринах виявляв протизапальну дію. У 1971 році синтезовано безфторову сполуку, яка спочатку дістала назву R-805, а пізніше названа німесулідом. Подальші дослідження німесуліду проводились у лабораторії «Райкер Лабораторіз Інкорпорейтед» у Каліфорнії.[11] У результаті цих досліджень 8 жовтня 1974 року німесулід запатентований у США. Співавторами винаходу визнані Джордж Мур та Джозеф Харінгтон, права на винахід закріплені за «Райкер Лабораторіз Інкорпорейтед».[12] Подальші клінічні дослідження підтвердили високу ефективність німесуліду при больовому синдромі, у тому числі при ревматоїдному артриті, але також відмічені випадки гепатопатії, частіше при застосуванні високих доз препарату (до 800 мг/добу).[13] У 1980 році патент на німесулід придбала швейцарська фірма «Helsinn Healthcare».[14] У 1985 році після тривалих клінічних досліджень та подальшого вивчення фармакологічних властивостей препарату німесулід був уперше зареєстрований в Італії[15][14] та розпочатий випуск препарату компанією «Boehringer Manheim» початково під назвами «Аулін» та «Месулід».[4] За кілька років німесулід допущено для використання у більш ніж 50 країнах Європи, Азії, Північної та Південної Америки (за виключенням США, Німеччини, Великої Британії)[16], Канаді та країнах Скандинавії[14], а також Австралії, де не було зроблено спроб реєстрації препарату.[15] Патентні права на препарати німесуліду для ветеринарного застосування були передані французькій фірмі «Virbac S.A.».[17]

Після широкого впровадження німесуліду в клінічну практику в кінці 90-х років ХХ століття значно зросла кількість повідомлень про небажані побічні ефекти німесуліду (найчастіше — гепатопатії, у тому числі такі, що потребували пересадки печінки)[18], що призвело до скасування реєстрації препарату в деяких країнах.[14] Частіше побічні ефекти виникали при застосуванні у дітей до 12 років[19], а також у новонароджених, матері яких приймали німесулід.[14] У зв'язку із вищенаведеними фактами Європейське агентство з лікарських засобів двічі — у 2007 та 2010 роках проводило оцінку безпечності застосування німесуліду, та у 2012 році винесла рішення, що застосування німесуліду у дорослих (лише у випадках, до яких затверджено показання до його застосування) є потенційно кориснішим, ніж ризик побічних ефектів при його застосуванні.[18]

Фармакологічні властивості

[ред. | ред. код]

Німесулід — синтетичний препарат, що є по хімічній структурі сульфоналідом (сульфоновим похідним аніліну) та належить до групи нестероїдних протизапальних препаратів. Механізм дії препарату, як і інших представників групи нестероїдних протизапальних препаратів, полягає у інгібуванні ферменту циклооксигенази, яка забезпечує перетворення арахідонової кислоти у простагландини, частина з яких має цитопротекторні властивості, а частина має здатність стимулювати розвиток запального процесу.[3][6] Особливістю механізму дії німесуліду є селективність дії препарату на циклооксигеназу 2 типу (ЦОГ-2), яка гальмує вироблення прозапальних простагландинів та лише незначно впливає на синтез тих простагландинів, що підвищують захисні властивості слизовової оболонки шлунку, посилюють кровотік у нирках та зменшують агрегацію тромбоцитів.[2][3] Німесулід є першим селективним інгібітором ЦОГ-2, що застосовується в клінічній практиці. Німесулід має у 1,3—2,5 разів вищу спорідненість до ЦОГ-2, ніж до ЦОГ-1. Такі властивості німесуліду пов'язані із здатністю препарату розміщуватися у ферментному каналі ЦОГ-2 за рахунок формування електростатичних зв'язків.[3] Особливістю фармакологічних властивостей німесуліду є також цей факт, що він є також першим нестероїдним протизапальним препаратом із лужним pH (що для німесуліду складає 6,2—6,5), що погіршує проникнення препарату в слизову оболонку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Ця властивість забезпечує менший ризик гастропатій при застосуванні німесуліду в порівнянні з неселективними інгібіторами ЦОГ-2.[2][3][4] Окрім цього, німесулід має здатність інгібувати синтез прозапальних цитокінів (інтерлейкіну-6 та фактора некрозу пухлини).[3] Німесулід також, на відміну від частини неселективних інгібіторів ЦОГ-2 (індометацину[2]), знижує активність металопротеїназ (переважно еластази та колагенази)[20] та пригнічує апоптоз хондроцитів, що призводить до зниження деградації хрящової тканини та гальмування прогресування остеоартрозу.[3][6] Німесулід також гальмує вивільнення вільних радикалів, але не впливає на процес фагоцитозу та на показники гемостазу.[5] Німесулід також пригнічує вивільнення гістаміну із базофілів та опасистих клітин[6][21], і має здатність пригнічувати активність ферменту фосфодіестерази, в результаті чого знижується активність макрофагів та нейтрофілів, що призводить до зниження інтенсивності запального процесу.[6][21] Німесулід також має здатність активувати рецептори клітин, які є точкою прикладення дії глюкокортикоїдних гормонів, що призводить до посилення дії на клітини ендогенних глюкокортикоїдів.[22] Згідно експериментальних даних, німесулід має здатність пригнічувати ріст клітин гепатоцелюлярної карциноми, злоякісної пухлини простати, а також посилювати ефект радіотерапії при лікуванні раку легень.[23]

При застосуванні німесуліду спостерігається менший ризик розвитку гастропатій та шлунково-кишкових кровотеч, ніж при застосуванні більшості нестероїдних протизапальних препаратів.[20][21] Згідно результатів метааналізу 26 досліджень імовірності розвитку побічних реакцій з боку травної системи при застосуванні різних нестероїдних протизапальних препаратів, німесулід мав відносно низький ризик розвитку побічних реакцій з боку травної системи (2,98), який був значно нижчим (1,49) лише у целекоксибу, незначно нижчим (2,29) у ібупрофену, та нижчим, ніж у напроксену (3,85), диклофенаку (3,62), кетопрофену (4,62) та інших протизапальних препаратів.[3] Згідно європейських клінічних досліджень, відносний ризик кровотечі з органів шлунково-кишкового тракту для німесуліду складає 3,2, що нижче за аналогічні показники для диклофенаку (3,7), мелоксикаму (5,7) та рофекоксибу (7,2).[21]

З початком широкого застосування німесуліду в клінічній практиці почала зростати кількість повідомлень про випадки гепатотоксичності німесуліду, у тому числі важкі та вкрай важкі.[14] Так, у 1985—2000 роках було зареєстровано 192 випадки таких випадків, з яких 81 визнані важкими побічними реакціями, що складало 0,1 на 100 тисяч курсів лікування.[20][24] У Ірландії у 1999—2006 роках спостерігались 6 випадків важкої печінкової недостатності після застосування німесуліду, лікування яких потребувало трансплантації печінки.[25] Але згідно подальших досліджень, гепатотоксичність німесуліду не перевищує аналогічні показники інших нестероїдних протизапальних препаратів, або нижча за показники інших препаратів даної групи.[3][21] Так, згідно аналізу даних центрів трансплантації печінки семи європейських країн, показник гепатотоксичності німесуліду складає 5,9; який є вищим у порівнянні з аналогічним показником диклофенаку (3,3), та нижчим за аналогічний показник ібупрофену (8,2) та парацетамолу (9,8).[3] При тривалих дослідженнях гепатотоксичності нестероїдних протизапальних препаратів гепатотоксичність німесуліду оцінена у 35,3 на 100 тисяч людино-років, що нижче за аналогічний показник для диклофенаку (39,2), кеторолаку (66,8) та ібупрофену (44,6); при середньому показнику для цієї групи препаратів у 29,8 на 100 тисяч людино-років.[20] Окрім цього, при застосуванні німесуліду спостерігається вищий рівень безпечності для серцево-судинної системи, що, зокрема, характеризується значно нижчою частотою розвитку інфаркту міокарду на фоні застосування німесуліду, ніж при застосуванні більшості інших нестероїдних протизапальних препаратів.[20][21]

Фармакодинаміка

[ред. | ред. код]
Метаболізм німесуліду[26]

Німесулід повністю та швидко всмоктується при пероральному застосуванні[8][27], початок дії препарату спостерігається за 15 хвилин після перорального застосування[3][20], достатня для обезболюючого ефекту дія препарату спостерігається протягом 30 хвилин після застосування німесуліду.[4][21] При ректальному застосуванні біодоступність німесуліду складає 54—64 %.[28][29] Протягом 30 хвилин після перорального застосування концентрація німесуліду в синовіальній рідині суглобів складає 25—80 % від максимальної концентрації препарату в крові, що забезпечує швидкий ефект дії німесуліду безпосередньо у точці застосування препарату.[20] Максимальна концентрація німесуліду в крові досягається протягом 1,2—2,8 годин після перорального прийому препарату.[3][20] Німесулід практично повністю (до 99 %) зв'язується з білками плазми крові (переважно з альбумінами).[4][5][29] Німесулід добре розподіляється в усіх тканинах організму, проникає через гематоенцефалічний бар'єр[21], плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко.[3][5] Метаболізується німесулід у печінці за участю ізоферменту цитохрому Р-450 практично у повному об'ємі (лише 1—3 % препарату виводяться з організму в незміненому вигляді).[27] Під час метаболізму німесуліду в організмі утворюється 16 метаболітів[30], основним з яких є 4—гідроксинімесулід (близько 25 % від усіх метаболітів препарату[5]), що також має фармакологічну активність.[3][4] Виводиться німесулід із організму майже повністю у вигляді метаболітів, лише незначна частина (не більше 3 %) виводиться у незміненому вигляді.[3] 65 % німесуліду виводиться нирками, 35 % виводиться із калом.[5] Період напіввиведення препарату складає від 3,2 до 6 годин.[3][27] При значних порушеннях функції печінки швидкість виведення німесуліду з організму сповільнюється у 5—6 разів.[29]

Показання до застосування

[ред. | ред. код]

Німесулід згідно інструктивних документів, затверджених в Україні, застосовується для лікування остеоартрозу, ревматоїдного артриту, бурситу, тендиніту, при больовому синдромі (у тому числі при гінекологічних захворюваннях), та симптоматичне лікування лихоманки при різних інфекційно-запальних захворюваннях.[5] Застосовується німесулід також для лікування первинної дисменореї.[14] Із показань для застосування німесуліду вилучено симптоматичне лікування гіпертермії у дітей до 12 років у зв'язку із вищим ризиком гепатотоксичності у дітей.[14][19] Проводяться експериментальні дослідження ефективності застосування німесуліду у лікуванні лімфом, спричинених прогресуванням СНІДу.[31]

Побічна дія

[ред. | ред. код]

За перші 20 років при застосуванні німесуліду найчастіше спостерігалися побічні явища з боку травної системи, гепатобіліарної системи та алергічні реакції. Серед побічних явищ з боку гепатобіліаної системи найчастіше спостерігали гепатит (6,4 % випадків побічних реакцій), порушення функції печінки (5,6 %), жовтяниця (1,8 %), підвищення рівня білірубіну (0,7 %). Серед побічних явищ з боку травної системи найчастіше спостерігали виразки шлунку та дванадцятипалої кишки (2,9 %), біль у животі (2,8 %), діарея (1,9 %), нудота (1,7 %), блювання (1,4 %), виразки травної системи з кровотечею (0,7 %). Серед алергічних реакцій найчастіше спостерігався набряк Квінке (7,4 %), анафілактичний шок спостерігався лише у 0,2 % випадків; у 17,8 % випадків спостерігалися інші зміни з боку шкірних покривів. При аналізі побічних реакцій при застосуванні німесуліду в дітей в Україні найчастіше відмічено появу алергічних реакцій (у 88 % випадків появи побічних реакцій), серед яких найчастіше спостерігалися свербіж шкіри, кропив'янка, синдром Стівенса-Джонсона. У дітей відносно часто спостерігались побічні явища з боку травної системи (9,5 %) та нервової системи (2,5 %).[14]

Серед інших побічних ефектів при застосуванні німесуліду можуть спостерігатися[27][32]:

При місцевому застосуванні німесуліду зрідка можуть спостерігатися висипання на шкірі; свербіння, лущення, подразнення та еритема шкіри; минуча зміна кольору шкіри у місці застосування препарату.[5]

Протипоказання

[ред. | ред. код]

Німесулід протипоказаний при:

  • відомій підвищеній чутливості до препарату або до будь-якого його компонента;
  • гіперергічних реакціях, які мали місце у минулому (бронхоспазм, риніт, кропив’янка) у зв'язку із застосуванням ацетилсаліцилової кислоти чи інших нестероїдних протизапальних препаратів;
  • гепатотоксичних реакціях на німесулід, які мали місце у минулому;
  • пептичній виразці шлунка та дванадцятипалої кишки у фазі загострення, рецидивуючих виразок чи кровотеч у травному тракті, цереброваскулярних кровотечях або інших ураженнях, які супроводжуються кровотечами;
  • тяжких порушеннях згортання крові;
  • тяжкій серцевій недостатності;
  • тяжкій нирковій або печінковій недостатності;
  • підвищеній температурі тіла та грипоподібних симптомах;
  • підозрі на гостру хірургічну патологію[5][32].

При реєстрації німесуліду в Україні застосування препарату було дозволено дітям від 12 років.[14] У зв'язку із великою кількістю побічних ефектів у дітей, у більшості країн світу, в тому числі в Україні та країнах Європейського Союзу німесулід затверджений для застосування у дітей старших 12 років.[14][19][27]

Форми випуску

[ред. | ред. код]

Перелік дозволених до застосування в Україні лікарських засобів та їх форм випуску міститься у Державному формулярі лікарських засобів, актуальний випуск якого розміщений на сайті Державного експертного центру МОЗ України[33].

Для внутрішнього застосування

[ред. | ред. код]

Німесулід для перорального застосування випускається у вигляді таблеток по 0,05[34]; 0,1 та 0,2 г; гранул у пакетиках по 2 г (із вмістом німесуліду 0,1 г); 1 % суспензії для прийому всередину по 60 мл.

Для ректального застосування: ректальні суппозиторії по 0,2 г.[9]

Комбіновані препарати. Німесулід разом із тизанідином входить до складу комбінованих препаратів «Німід форте»[35] та «Нізалід».[36] Разом із дицикловерином німесулід входить до складу комбінованого препарату «Сіган».[37] Німесулід випускався також у комбінації з парацетамолом, але у зв'язку із високим ризиком гепатотоксичності при застосуванні такої комбінації діючих речовин із 2009 року застосування таких комбінованих препаратів заборонено наказом МОЗ України,[38][39] хоча в інших країнах такі (потенційно небезпечні) комбінації можуть бути присутні на фармацевтичному ринку.[40]

Для місцевого застосування

[ред. | ред. код]

Форми випуску препараті німесуліду для місцевого застосування: 1 % гель для зовнішнього застосування по 20 г[8] та 30 г[41].

Комбіновані препарати: німесулід разом із диметилсульфоксидом та ментолом входить до складу комбінованого препарату для місцевого застосування «Ремісид» («Фармацевтична фірма Дарниця»).[42]

Для парентерального застосування

[ред. | ред. код]

Станом на серпень 2023 року препарати німесуліду для парентерального застосування в Україні не зареєстровані. В Індії німесулід випускався в ампулах по 2 мл 3,75 % розчину фірмою «Panacea Biotec», але на сьогодні (серпень 2023) у лінійці продуктів компанії парентеральні форми випуску німесуліду відсутні.[40]

Застосування у ветеринарії

[ред. | ред. код]

Німесулід застосовується у ветеринарії переважно як протизапальний та обезболюючий препарат у собак, котів, кіз, овець, великої рогатої худоби, буйволів[43] та коней.[44] Німесулід може застосовуватися також у лікуванні кокцидіозу в домашніх птахів.[45]

Цікавий факт

[ред. | ред. код]

Хоча німесулід уперше синтезований у США, він ніколи не був зареєстрований у Сполучених Штатах Америки для медичного застосування.[14]

Вікісховище має мультимедійні дані за темою: Німесулід


Примітки

[ред. | ред. код]
  1. ↑ Державний реєстр лікарських засобів України
  2. ↑ а б в г http://www.provisor.com.ua/archive/2002/N23/art_45.php (рос.)
  3. ↑ а б в г д е ж и к л м н п р с т http://www.rheumatology.kiev.ua/wp/wp-content/uploads/2014/01/836.pdf?upload= [Архівовано 2022-03-19 у Wayback Machine.] (рос.)
  4. ↑ а б в г д е http://www.umj.com.ua/wp/wp-content/uploads/archive/24/pdf/866_rus.pdf?upload= [Архівовано 2016-03-04 у Wayback Machine.] (рос.)
  5. ↑ а б в г д е ж и к л http://compendium.com.ua/akt/78/948/nimesulidum (рос.)
  6. ↑ а б в г д http://www.lvrach.ru/2008/04/5005296 (рос.)
  7. ↑ http://www.panacea-biotec.com/product-pdf/nimu7.pdf (англ.)
  8. ↑ а б в "Нимесулид в Справочнике Машковского". Архів " оригіналу за 5 березня 2016. Процитовано 14 червня 2019.(рос.)
  9. ↑ а б http://kb.uapf.com.ua/synthesis/n/nimesulide [Архівовано 11 червня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  10. ↑ Rainsford, 2005, с. 4.
  11. ↑ Rainsford, 2005, с. 5—6.
  12. ↑ Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides US 3840597 A (англ.)
  13. ↑ McNaughton, R.; Huet, G.; Shakir, S. (2014). An investigation into drug products withdrawn from the EU market between 2002 and 2011 for safety reasons and the evidence used to support the decision-making. BMJ Open. 4 (1): e004221. doi:10.1136/bmjopen-2013-004221. PMID 24435895. (англ.)
  14. ↑ а б в г д е ж и к л м н Архівована копія. Архів оригіналу за 11 червня 2015. Процитовано 10 червня 2015.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
  15. ↑ а б Rainsford, 2005, с. 7.
  16. ↑ http://www.nimesulide.net/Institutional.aspx?Pagina=QeA&SM=QeA&Lingua=EN [Архівовано 2013-10-02 у Wayback Machine.] (англ.)
  17. ↑ Rainsford, 2005, с. 9.
  18. ↑ а б http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/Referrals_document/Nimesulide_31/WC500107957.pdf [Архівовано 2018-06-20 у Wayback Machine.] (пол.)
  19. ↑ а б в Use of nimesulide in children (англ.)
  20. ↑ а б в г д е ж и http://www.mif-ua.com/archive/article/27780 (рос.)
  21. ↑ а б в г д е ж и http://www.rmj.ru/articles_8956.htm [Архівовано 1 травня 2015 у Wayback Machine.] (рос.)
  22. ↑ http://www.shu.ac.uk/_assets/pdf/bmrc-rainsford-NME-Review-CMRO.PDF (англ.)
  23. ↑ http://medi.ru/doc/g421504.htm (рос.)
  24. ↑ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12166617 (англ.)
  25. ↑ IMB Announces Immediate Suspension of the Marketing of Medicines Containing Nimesulide (англ.)
  26. ↑ Rainsford, 2005, с. 83.
  27. ↑ а б в г д http://bazalekow.mp.pl/leki/doctor_subst.html?id=608 (пол.)
  28. ↑ Rainsford, 2005, с. 89.
  29. ↑ а б в Bernareggi A (Жовтень 1998). Clinical pharmacokinetics of nimesulide. Clin Pharmacokinet. 35 (4): 247—74. doi:10.2165/00003088-199835040-00001. PMID 9812177.[недоступне посилання з квітня 2019] (англ.)
  30. ↑ Nimesulide: 25 years later (англ.)
  31. ↑ http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0024379 (англ.)
  32. ↑ а б http://www.vidal.ru/drugs/molecule/744 (рос.)
  33. ↑ [1] Державний експертний центр МОЗ України. Чинний випуск Державного формуляра лікарських засобів
  34. ↑ http://www.vidal.ru/drugs/nimica__9504 (рос.)
  35. ↑ НІМІД® ФОРТЕ — неофіційна база нормативно-директивних документів МОЗ України
  36. ↑ НІЗАЛІД — неофіційна база нормативно-директивних документів МОЗ України
  37. ↑ СІГАН — неофіційна база нормативно-директивних документів МОЗ України
  38. ↑ Архівована копія (PDF). Архів оригіналу (PDF) за 28 грудня 2013. Процитовано 17 червня 2015.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
  39. ↑ http://forum.mediaport.ua/read.php?103,649066 [Архівовано 26 квітня 2017 у Wayback Machine.] (рос.)
  40. ↑ а б https://www.panaceabiotec.com/en/products/product-list (англ.)
  41. ↑ http://www.vidal.ru/drugs/sulidin__29592 (рос.)
  42. ↑ http://compendium.com.ua/info/169745/darnitsa/remisid [Архівовано 2015-06-01 у Wayback Machine.] (рос.)
  43. ↑ Nimesulide Injection [Архівовано 2013-10-02 у Wayback Machine.] (англ.)
  44. ↑ http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2746/042516407X159123/abstract;jsessionid=AB6980188638C81547BFB20E74D77941.f01t03 (англ.)
  45. ↑ Salicylany w farmakoterapii weterynaryjnej. Część II. Wskazania do stosowania u ptaków oraz działania niepożądane i toksyczność [Архівовано 2016-03-05 у Wayback Machine.] (пол.)

Джерела

[ред. | ред. код]

Література

[ред. | ред. код]
  • Rainsford K.D. Nimesulide – Actions and Uses. — Базель, Бостон, Берлін : Birkhäuser Verlag, 2005. — ISBN 978-3-7643-7068-8. (англ.)
Отримано з https://uk.wikipedia.org/w/index.php?title=Німесулід&oldid=43620876