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Timerosal

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Timerosal
Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC Etil(2-mercaptobenzoato-(2-)-O,S)
mercurato(1-) de sódio
Outros nomes Mercurato((o-carboxifenil)thio)etil de sódio
Identificadores
Número CAS 54-64-8
PubChem 16682923
Número EINECS 200-210-4
Número RTECS OV8400000
Código ATC D08AK06
Propriedades
Fórmula molecular C9H9HgNaO2S
Massa molar 404.81 g/mol
Aparência Pó branco ou amarelado
Densidade 2,508 g/cm³ [1]
Ponto de fusão

234 °C
(decomposição)[2]

Solubilidade em água solúvel (1000 g/l a 20 °C) [2]
Riscos associados
MSDS Data Sheet
NFPA 704
1
3
1
 
Frases R R26/27/28 R33 R35
Frases S S1/2 S13 S28 S36 S45 S60 S61
Ponto de fulgor 250°C [carece de fontes?]
LD50 75 mg·kg-1 (Camundongo, per os) [3]
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

Timerosal ou tiomersal é um composto organometálico com propriedades antissépticas e antifúngicas.

Foi vendido pela corporação farmacêutica Lilly sob o nome Merthiolate. É utilizado como conservante em vacinas, preparações de imunoglobulina, testes cutâneo-alérgicos, soros anti-veneno, produtos oftálmicos e nasais, e tintas para tatuagens.[4] Devido a uma controvérsia em torno de seu uso como conservante em vacinas que gerou medo entre setores da população, o timerosal deixou de ser usado em vacinas infantis na União Europeia e em alguns outros países.[5] O consenso científico atual é de que estes medos são infundados.[6][7][8][9]

Histórico

O químico da Universidade de Maryland Morris Kharasch patenteou o timerosal em 1927,[10] e o laboratório Eli Lilly posteriormente vendeu o composto sob o nome fantasia Merthiolate.[11] Testes in vitro realizados pelos cientistas H. M. owell e W. A. Jamioeson da Lilly revelaram que o timerosal era entre quarenta e cinquenta vezes mais eficaz que o fenol contra o Staphylococcus aureus.[11] Era utilizado para matar bactérias e prevenir contaminação em produtos antissépticos utilizados por consumidores e em hospitais, incluindo sprays nasais, colírios, soluções para lentes de contato, imunoglobulinas e vacinas. Timerosal era utilizado como conservante bactericida para que ampolas multi-dose de vacinas pudessem ser utilizadas, por serem mais baratas que as de dose única. Em 1938, o timerosal foi listado pela direção de pesquisa do laboratório Lilly como uma das cinco substâncias mais importantes já desenvolvidas pela companhia.[11]

Estrutura

O Timerosal possui mercúrio(II) com número de coordenação 2, ou seja, há dois ligantes fazendo ligações com o Hg, o tiolato e um grupo etil. O grupo carboxilato confere solubilidade na água. Como outros compostos Hg(II), a geometria de coordenação do Hg é linear, com um ângulo S-Hg-C de 180°. Tipicamente, compostos organomercúricos tiolato são preparados a partir de cloretos organomercúricos.[1]

Usos

O principal uso do timerosal é como antisséptico e antifúngico, devido ao efeito oligodinâmico. Em sistemas de administração de medicamentos injetáveis multi-dose, previne efeitos adversos sérios tais como a infecção por Staphylococcus que, em um incidente em 1928, matou 12 de 21 crianças vacinadas contra a difteria com uma vacina que não possuía um conservante.[12] Diferentemente de outros conservantes de vacinas utilizados à época, o timerosal não reduz a potência das vacinas que protege.[11] Agentes bacteriostáticos como o timerosal não são necessários em injetáveis de dose única.[13]

Nos Estados Unidos, assim como na União europeia e em outros países desenvolvidos, o timerosal não é mais utilizado como conservante em vacinas dos calendários de vacinação infantil.[5] As únicas exceções entre as vacinas rotineiramente recomendadas para crianças nos Estados Unidos são algumas formulações da vacina da gripe inativada para crianças maiores de dois anos.[14] Diversas das vacinas que não fazem parte da recomendação típica para crianças pequenas contém timerosal, incluindo as contra a difteria e o tétano; outras vacinas podem conter traços de timerosal devido a estágios da fabricação.[12] O Programa das Nações Unidas para o Meio Ambiente recuou de uma proposta anterior de adicionar o timerosal em vacinas para a lista de compostos banidos em um tratado que visava reduzir a exposição ao mercúrio pelo mundo.[15] Com base no consenso médico e científico de que o timerosal em vacinas não apresenta riscos de segurança, mas que a eliminação do conservante em vacinas multi-dose, utilizadas principalmente em países em desenvolvimento, resultaria em altos custos e a necessidade de refrigeração que muitos países não possuem capacidade de obter, a decisão final das Nações Unidas foi excluir o timerosal do tratado.[16]

No Brasil, todos os medicamentos contendo compostos mercuriais são proibidos desde 2001, exceto em sua utilização como conservantes de vacinas.[17]

Toxicologia

O timerosal é extremamente tóxico por inalação, ingestão e ao contato com a pele (símbolo de risco T+), com o risco de efeitos cumulativos. Também é extremamente tóxico para organismos aquáticos e pode causar efeitos adversos em ambientes aquáticos (símbolo de risco N).[18] No corpo humano, é metabolizado ou degradado em etilmercúrio (C2H5Hg+) e ácido tiosalicílico.[12]

Há casos reportados de severa intoxicação por mercúrio causados por exposição acidental ou tentativa de suicídio, com algumas mortes.[19] Experimentos com animais sugerem que o tiomersal se dissocia rapidamente para liberar etilmercúrio após a injeção, que os padrões de disposição de mercúrio são similares àqueles após a exposição a doses equivalentes de cloreto de etilmercúrio, e que o sistema nervoso central e os rins são afetados, com perda de coordenação motora sendo um sintoma comum. Sinais e sintomas semelhantes foram observados em envenenamentos humanos acidentais. Os mecanismos da ação tóxica são desconhecidos. A maior parte da eliminação do corpo se dá por eliminação fecal. O etilmercúrio é eliminado do sangue com uma meia-vida de cerca de 18 dias em adultos pela quebra molecular em outras substâncias, incluindo o mercúrio inorgânico.[carece de fontes?]

Etilmercúrio é eliminado do cérebro em aproximadamente 14 dias em macacos bebês. A avaliação de riscos para efeitos no sistema nervoso foram feitas pela extrapolação a partir de relações dose-resposta para metilmercúrio.[20] Metilmercúrio e etilmercúrio se distribuem para todos os tecidos corporais, cruzando a barreira hematoencefálica e a placenta, e o etilmercúrio também se move livremente por todo o corpo.[21] Preocupações baseadas em extrapolações a partir do metilmercúrio levaram à remoção do timerosal das vacinas infantis do Estados Unidos a partir de 1999. Desde então, se descobriu que o etilmercúrio é eliminado do corpo e do cérebro a taxas significantemente mais rápidas que o metilmercúrio, de modo que as avaliações feitas nos anos 90 se mostraram demasiadamente conservadoras.[20] Apesar do mercúrio inorgânico metabolizado a partir do etilmercúrio ter uma meia-vida no cérebro muito mais extensa, de pelo menos 120 dias, parece ser muito menos tóxico que o mercúrio inorgânico produzido a partir de vapores de mercúrio inalados, por motivos ainda não conhecidos.[20]

Alergias

Teste epicutâneo ou Patch test

O timerosal é utilizado no teste epicutâneo para pessoas com dermatite, conjuntivite, e outras reações potencialmente alérgicas. Um estudo norueguês de 2007 encontrou que 1.9% de adultos apresentavam reação epicutânea positiva ao timerosal,[22] enquanto que em populações da Alemanha foi observada uma prevalência de até 6,6% de reação alérgica ao contato.[23] Foi observada uma redução na incidência de alergia ao timerosal em populações da Dinamarca, tendo sido atribuída como causa provável a cessação do seu uso em vacinas.[24] Em um estudo com crianças e adolescentes polonesas apresentando eczema crônico recorrente, reações positivas ao timerosal foram encontradas em 11,7% das crianças (7-8 anos) e 37,6% dos adolescentes (16-17 anos). A causa desta diferença nas taxas de sensitização foram atribuídas a diferenças nos padrões de exposição.[25]

Indivíduos sensíveis ao timerosal podem receber imunização por injeções intramusculares em vez de subcutâneas.[26] Na aplicação prática da vacinação de populações adultas, alergia de contato não parece suscitar reações clínicas.[23]

Autismo

Após uma revisão sobre fármacos e alimentos contendo mercúrio realizada em 1999, os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC EUA) e a Academia Americana de Pediatria pediram para os fabricantes de vacinas que removessem o timerosal das vacinas por precaução, e este foi rapidamente retirado da maioria das vacinas nos Estados Unidos e na Europa.[11][27] Isto foi visto por muitos pais de crianças como indicativo de que o conservante era causador de autismo.[11] O consenso científico, no entanto, é de que não há boas evidências que dêem suporte a estas afirmações, incluindo a observação de que as taxas de incidência de autismo continuam a aumentar apesar da eliminação do timerosal das vacinas infantis de rotina.[8][28][29][30]

Grandes entidades médico-científicas, como o Academia Nacional de Medicina dos Estados Unidos[30] e a Organização Mundial da Saúde,[31][32] bem como agências governamentais como o FDA[12] and os CDC[33] rejeitam as afirmações de que o timerosal pode causar autismo ou outros distúrbios do neurodesenvolvimento.[34]

Esta controvérsia trouxe malefícios, levando alguns pais a tentarem curar seus filhos autistas com tratamentos sem comprovação e possivelmente perigosos, desencorajando alguns pais a vacinarem seus filhos devido a temores com relação à toxicidade do timerosal,[35] e direcionando recursos que poderiam ter sido levados a áreas de pesquisa mais promissoras para as causas do autismo.[36] Milhares de processos judiciais foram abertos nas cortes estadunidenses pedindo indenização por danos causados pela alegada toxicidade das vacinas, incluindo aqueles supostamente causados pelo timerosal.[37]

Ver também

Notas e referências

  1. ↑ a b Melnick, J. G.; Yurkerwich, K.; Buccella, D.; Sattler, W.; Parkin, G. (2008). «Molecular Structures of Thimerosal (Merthiolate) and Other Arylthiolate Mercury Alkyl Compounds» [Estruturas moleculares do Timerosal (Merthiolate) e outros compostos alquila de mercúrio ariltiolato] 14 ed. Inorg. Chem. 47: 6421–6426. PMID 18533648. doi:10.1021/ic8005426 
  2. ↑ a b Registo de Thiomersal na Base de Dados de Substâncias GESTIS do IFA, accessado em 3 de Dezembro de 2007.
  3. ↑ (en) « Timerosal » em ChemIDplus.
  4. ↑ Sharpe, M. A.; Livingston, A. D.; Baskin, D.S. (2012). «Thimerosal-Derived Ethylmercury is a Mitochondrial Toxin in Human Astrocytes: Possible Role of Fenton Chemistry in the Oxidation and Breakage of mtDNA» [Etilmercúrio derivado do Timerosal é uma toxina mitocondrial em astrócitos humanos: Possível papel da Química de Fenton na oxidação e quebra do mtDNA]. Journal of Toxicology (em inglês). 2012: 1–12. doi:10.1155/2012/373678. ...widely used in medical products, including as a preservative in vaccines, immunoglobulin preparations, skin test antigens, antivenins, ophthalmic and nasal products, and tattoo inks... 
  5. ↑ a b Bigham, M; Copes, R (2005). «Thiomersal in vaccines: balancing the risk of adverse effects with the risk of vaccine-preventable disease» [Timerosal em vacinas : equilibrando o risco de efeitos adversos com o risco de doenças preveníveis pela vacinação] 2 ed. Drug Safety (em inglês). 28: 89–101. PMID 15691220. doi:10.2165/00002018-200528020-00001 
  6. ↑ Immunization Safety Review Committee, Board on Health Promotion and Disease Prevention, Institute of Medicine (2004). Immunization Safety Review: Vaccines and Autism [Revisão de Segurança em Imunização: Vacinas e Autismo] (em inglês). Washington, DC. EUA: The National Academies Press. ISBN 0-309-09237-X 
  7. ↑ Doja, Asif; Roberts, Wendy (novembro de 2006). «Immunizations and autism: a review of the literature» [Imunizações e autismo: uma revisão da literatura] 4 ed. Can J Neurol Sci (em inglês). 33: 341–6. PMID 17168158. doi:10.1017/s031716710000528x 
  8. ↑ a b «Vaccines Do Not Cause Autism» [Vacinas não causam Autismo]. www.cdc.gov (em inglês). Consultado em 29 de novembro de 2015 
  9. ↑ Gołoś, A; Lutyńska, A (2015). «Aluminium-adjuvanted vaccines - a review of the current state of knowledge.» [Vacinas contendo timerosal - uma revisão do estado atual do conhecimento] 1 ed. Przeglad epidemiologiczny. 69: 59–64, 157–61. PMID 25862449 
  10. ↑ Patente E.U.A. 1 672 615"Alkyl mercuric sulphur compound and process of producing it".
  11. ↑ a b c d e f Baker, J.P. (2008). «Mercury, Vaccines, and Autism: One Controversy, Three Histories» [Mercúrio, Vacinas e Autismo : Uma controvérsia, três história] 2 ed. Am J Public Health. 98: 244–53. PMC 2376879Acessível livremente. PMID 18172138. doi:10.2105/AJPH.2007.113159 
  12. ↑ a b c d «Thimerosal in vaccines» [Timerosal em vacinas] (em inglês). Center for Biologics Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. 3 de junho de 2008. Consultado em 25 de julho de 2008 
  13. ↑ «Thimerosal in Vaccines: Frequently Asked Questions» [Timerosal em vacinas : Perguntas frequentes] (em inglês). FDA EUA. Consultado em 9 de março de 2008 
  14. ↑ Coordinating Center for Infectious Diseases (26 de outubro de 2007). «Thimerosal in seasonal influenza vaccine» [Timerosal na vacina da gripe sazonal] (em inglês). Centers for Disease Control and Prevention. Consultado em 2 de abril de 2008. Cópia arquivada em 11 de abril de 2008 
  15. ↑ Hamilton, Jon (17 de dezembro de 2012). «Doctors Argue Against Proposed Ban on Vaccine Preservative» [Médicos argumentam contra a proposta de banimento em conservante de vacina]. NPR. Consultado em 25 de fevereiro de 2013 
  16. ↑ Bryant, Alison (24 de janeiro de 2013). «U.N. excludes vaccine preservative from mercury treaty» [Nações Unidas exclui conservante de vacinas de tratado sobre mercúrio]. fiercevaccine.com. Consultado em 25 de fevereiro de 2013 
  17. ↑ ANVISA. "nº 528, de 17 de abril de 2001". DOU nº111-E, de 8 de junho de 2001, p. 230. Arquivado do [1] em 23-04-2018
  18. ↑ «Safety data sheet, Thiomersal Ph Eur, BP, USP» (PDF). Merck. 12 de junho de 2005. Consultado em 1 de janeiro de 2010 
  19. ↑ Clarkson TW (2002). «The three modern faces of mercury» [As três faces modernas do mercúrio] S1 ed. Environ Health Perspect. 110: 11–23. PMC 1241144Acessível livremente. PMID 11834460. doi:10.1289/ehp.02110s111 
  20. ↑ a b c Clarkson TW, Magos L (2006). «The toxicology of mercury and its chemical compounds» [A toxicologia do mercúrio e seus compostos químicos] 8 ed. Crit Rev Toxicol. 36: 609–62. PMID 16973445. doi:10.1080/10408440600845619 
  21. ↑ Clarkson TW, Vyas JB, Ballatori N (2007). «Mechanisms of mercury disposition in the body» [Mecanismos de disposição do mercúrio pelo corpo] 10 ed. Am J Ind Med. 50: 757–64. PMID 17477364. doi:10.1002/ajim.20476 
  22. ↑ Dotterud LK, Smith-Sivertsen T (2007). «Allergic contact sensitization in the general adult population: a population-based study from Northern Norway» [Sensitização alérgica de contato na população adulta: um estudo populacional do norte da Noruega] 1 ed. Contact Dermatitis. 56: 10–5. PMID 17177703. doi:10.1111/j.1600-0536.2007.00980.x 
  23. ↑ a b Uter W, Ludwig A, Balda BR (2004). «The prevalence of contact allergy differed between population-based and clinic-based data» 6 ed. J Clin Epidemiol. 57: 627–32. PMID 15246132. doi:10.1016/j.jclinepi.2003.04.002 
  24. ↑ Thyssen JP, Linneberg A, Menné T, Johansen JD (2007). «The epidemiology of contact allergy in the general population—prevalence and main findings» [A epidemiologia da alergia de contato na população em geral - prevalência e principais achados] 5 ed. Contact Dermatitis. 57: 287–99. PMID 17937743. doi:10.1111/j.1600-0536.2007.01220.x 
  25. ↑ Czarnobilska E, Obtulowicz K, Dyga W, Spiewak R (2011). «The most important contact sensitizers in Polish children and adolescents with atopy and chronic recurrent eczema as detected with the extended European Baseline Series» [Os sensitizadores de contato mais importantes em crianças e adolescentes poloneses com atopia e eczema crônico recorrente conforme detectado com a série de linha de base europeia] 2 ed. Pediatr Allergy Immunol. 22: 252–6. PMID 20969635. doi:10.1111/j.1399-3038.2010.01075.x 
  26. ↑ Aberer W (1991). «Vaccination despite thimerosal sensitivity» 1 ed. Contact Dermatitis. 24: 6–10. PMID 2044374. doi:10.1111/j.1600-0536.1991.tb01621.x 
  27. ↑ «Thimerosal in vaccines: frequently asked questions (FAQs)». Center for Biologics Evaluation and Research, U.S. Food and Drug Administration. 7 de junho de 2007. Consultado em 22 de julho de 2008 
  28. ↑ DeStefano F (2007). «Vaccines and autism: evidence does not support a causal association» 6 ed. Clin Pharmacol Ther. 82: 756–9. PMID 17928818. doi:10.1038/sj.clpt.6100407 
  29. ↑ Doja A, Roberts W (2006). «Immunizations and autism: a review of the literature» 4 ed. Can J Neurol Sci. 33: 341–6. PMID 17168158. doi:10.1017/s031716710000528x 
  30. ↑ a b Immunization Safety Review Committee, Board on Health Promotion and Disease Prevention, Institute of Medicine (2004). Immunization Safety Review: Vaccines and Autism. Washington, DC: The National Academies Press. ISBN 0-309-09237-X 
  31. ↑ World Health Organization (2006). «Thiomersal and vaccines: questions and answers». Consultado em 19 de maio de 2009 
  32. ↑ «WHO - Statement on thiomersal». www.who.int. Consultado em 3 de abril de 2018 
  33. ↑ Centers for Disease Control (8 de fevereiro de 2008). «Mercury and vaccines (thimerosal)» [Mercúrio e vacinas (timerosal)]. Consultado em 19 de maio de 2009 
  34. ↑ Sugarman SD (2007). «Cases in vaccine court—legal battles over vaccines and autism» 13 ed. N Engl J Med. 357: 1275–7. PMID 17898095. doi:10.1056/NEJMp078168 
  35. ↑ Harris G, O'Connor A (25 de junho de 2005). «On autism's cause, it's parents vs. research». New York Times. Consultado em 11 de março de 2016 
  36. ↑ Offit PA (2007). «Thimerosal and vaccines—a cautionary tale» 13 ed. N Engl J Med. 357: 1278–9. PMID 17898096. doi:10.1056/NEJMp078187 
  37. ↑ Processos relacionados a vacina e autismo na justiça dos EUA:
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