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Fentanil

composto químico
Fentanil
Alerta sobre risco à saúde[1]
Nome IUPAC N-(1-Phenethyl-4-piperidyl)propionanilid
Identificadores
Número CAS 437-38-7
PubChem 3345
DrugBank APRD00347
ChemSpider 3228
Código ATC N01AH01
SMILES
Propriedades
Fórmula química C22H28N2O
Massa molar 336.47 g mol-1
Ponto de fusão

87,5 °C[2]

Solubilidade em água 200 mg·l−1 (25 °C)[2]
Farmacologia
Biodisponibilidade 92% (transdermal)
50% (buccal)
33% (ingestion)
Via(s) de administração TD, IM, IV, oral, sublingual, buccal
Metabolismo hepatic, primarily by CYP3A4
Meia-vida biológica 7 hours (range 3–12 h)
Ligação plasmática 80-85%
Excreção 60% Urinary (metabolites, <10% unchanged drug)[3]
Classificação legal


Class A (UK) Schedule II (US)

Riscos na gravidez
e lactação 		C (EUA)
Riscos associados
Frases R R26/27/28, R42/43
Frases S S36/37/39, S45
LD50 18 mg·kg−1 (Rato, via oral) [2]
76 mg·kg−1 (Camundongo, intraperitoneal)[2]
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades n, εr, etc.
Dados termodinâmicos Phase behaviour
Solid, liquid, gas
Dados espectrais UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a
materiais sob condições normais de temperatura e pressão
Referências e avisos gerais sobre esta caixa.
Alerta sobre risco à saúde.

O fentanil é um opioide utilizado como medicação para a dor e também pode ser usado juntamente com outros medicamentos para a anestesia. Ele tem um rápido início de acção e os seus efeitos geralmente duram menos de uma hora ou duas. O Fentanil pode ser administrado por injecção intravenosa, penso transdérmico e por via oral.

Efeitos colaterais comuns incluem náuseas, obstipação, sonolência e confusão.[4] Graves efeitos secundários podem incluir uma diminuição do esforço para respirar (depressão respiratória), síndrome da serotonina, pressão arterial baixa, ou dependência. Fentanil funciona, em parte, pela activação de receptores µ-opióides. É cerca de 50 vezes mais forte que a heroína e 100 vezes mais forte que a morfina.[5]

O fentanil foi feito pela primeira vez por Paul Janssen, em 1960, e aprovado para uso médico nos Estados Unidos em 1968.[6] Ele foi desenvolvido através de testes químicos semelhantes em estrutura à petidina (meperidina) para a actividade de opiáceos.[7] Em 2015, 1,600 quilogramas (3,53 lb) foram utilizados globalmente.[8] Em 2017 o fentanil foi o opiáceo sintético mais utilizado na medicina.[9]

Pensos transdérmicos de fentanil estão na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde, uma lista dos mais eficazes e seguros medicamentos necessários em um sistema de saúde.[10] Num contexto geral, o custo médio no mundo em desenvolvimento, em 2015, esteve entre 0,08 e de 0,81 dólares (USD) por frasco de 100 microgramas.[11] Nos Estados Unidos, em 2017, esta mesmo quantidade custa cerca de 0,40 USD.[12] O Fentanil é também produzido de forma ilegal e usado como uma droga recreativa, muitas vezes, misturado com heroína ou cocaína.[13] Em 2016, mais de 20 mil pessoas faleceram nos Estados Unidos devido a overdoses de fentanil ou de algum análogo.[14]

História

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O fentanil foi sintetizado pela primeira vez por Paul Janssen, sob a marca da Janssen Pharmaceutica em 1959, sendo introduzido nos anos 60 como um anestésico endovenoso de nome Sublimaze. Nos anos 90 a Janssen Pharmaceutica desenvolveu o "patch" transdérmico Durogesic, associação de um gel alcoólico inerte com doses selecionadas de fentanil que providencia a administração constante do opioide por um período de 48 a 72 horas. Um rebuçado aromatizado de citrato de fentanil, misturado com substâncias inertes foi introduzido sob o nome Actiq como a primeira formulação de início de ação rápida de fentanil para a dor crónica. Também foram ou estão a ser desenvolvidos tabletes efervescentes e spray de fentanil para alívio rápido da dor. O Onsolis, é uma formulação de fentanil que utiliza uma tecnologia de nome BEMA ("fentanil buccal soluble film") de libertação do fármaco através de um pequeno disco colocado na boca - impede o abuso por inalação ou ingestão da droga.

Usos terapêuticos

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O fentanil por via intravenosa é usado extensivamente para anestesia e como analgésico, sobretudo em procedimentos no bloco operatório e em unidades de cuidados intensivos. É administrado frequentemente em associação com um benzodiazepínico, como o midazolam ou o diazepam para sedação em procedimentos endoscópicos,radiológicos ou dentários.

Anestesia

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O fentanil intravenoso costuma ser usado para anestesia e para tratar a dor.[15] Para induzir a anestesia, é administrado em associação com outros medicamentos, como propofol ou tiopental, e um relaxante muscular.[16] Para manter a anestesia, anestésicos inalatórios e fentanil adicional podem ser usados.[16] Frequentemente, são administrados em intervalos de 15 a 30 minutos durante procedimentos como endoscopia, cirurgias e em salas de emergência.[17][18]

Para alívio da dor após a cirurgia, o uso pode diminuir a quantidade de anestésico inalatório necessária para a emergência da anestesia.[16] Equilibrar esse medicamento e titulá-lo com base nos estímulos esperados e nas respostas da pessoa pode resultar em uma pressão arterial e frequência cardíaca estáveis ​​durante todo o procedimento e uma saída mais rápida da anestesia com o mínimo de dor.[16]

Obstetrícia

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Às vezes, o fentanil é administrado por via intratecal como parte da raquianestesia ou peridural para anestesia e analgesia peridural. Por causa da alta solubilidade lipídica do fentanil, seus efeitos são mais localizados do que a morfina, e alguns médicos preferem usar morfina para obter uma disseminação mais ampla da analgesia.[19] No entanto, é amplamente usado em anestesia obstétrica devido ao seu curto tempo para o pico de ação (cerca de 5 min), ao término rápido de seu efeito após uma única dose e à ocorrência de estabilidade cardiovascular relativa.[20] Em obstetrícia, a dose deve ser rigorosamente regulamentada para evitar a transferência de grandes quantidades da mãe para o feto. Em altas doses, a droga pode atuar no feto causando dificuldade respiratória pós-natal.[21] Por esse motivo, agentes de ação mais curta, como alfentanil ou remifentanil, podem ser mais adequados no contexto de indução de anestesia geral.[22]

 
Um adesivo transdérmico de fentanil com uma taxa de liberação de 12 microgramas por hora, no braço de uma pessoa

Controle da dor

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Os efeitos analgésicos do fentanil são semelhantes aos da morfina e outros opioides. O fentanil é cerca de 100 vezes mais potente que a morfina. O intervalo até alcançar o efeito analgésico máximo depois da administração intravenosa do fentanil (~ 5 min) é expressivamente menor que o da morfina e da meperidina (~ 15 min). A recuperação dos efeitos analgésicos também ocorre mais rapidamente. Entretanto, com as doses mais altas ou as infusões prolongadas, os efeitos desses fármacos tornam-se mais duradouros e as durações das ações tornam-se semelhantes às dos opioides de ação prolongada.

Dor crônica

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O uso da fentanil e da sufentanila no tratamento das dores crônicas tornou-se mais difundido. O desenvolvimento de novas vias de administração minimamente invasivas para o fentanil facilitou o uso desses compostos no tratamento das dores crônicas. Existem placas transdérmicas que produzem liberação contínua de fentanil por 48-72 h, permitindo o controle da dor de longa duração. A dosagem é baseada no tamanho do adesivo, pois, em geral, a taxa de absorção transdérmica é constante em uma temperatura cutânea constante. A taxa de absorção depende de vários fatores. A temperatura corporal, o tipo de pele, a quantidade de gordura corporal e a colocação do adesivo podem ter efeitos importantes. Os diferentes sistemas de entrega usados ​​por diferentes fabricantes também afetarão as taxas individuais de absorção. Em circunstâncias normais, o adesivo atingirá seu efeito total em 12 a 24 horas; portanto, os adesivos de fentanil geralmente são prescritos com um opioide de ação rápida (como morfina ou oxicodona) para lidar com a dor irruptiva. Não está claro se o fentanil proporciona alívio da dor em longo prazo para pessoas com dor neuropática.

 
Um spray nasal de fentanil com uma concentração de 100 μg

Dor aguda

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O fentanil sublingual se dissolve rapidamente e é absorvido pela mucosa sublingual para fornecer analgesia rápida. O fentanil é um composto altamente lipofílico, que é bem absorvido por via sublingual e geralmente bem tolerado. Essas formas são particularmente úteis para episódios de dor oncológica irruptiva, que costumam ter início rápido, duração curta e intensidade intensa.

Efeitos adversos

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Os efeitos colaterais mais comuns do fentanil, que afetam mais de 10% das pessoas, incluem náuseas, vômitos, prisão de ventre, boca seca, sonolência, confusão e astenia (fraqueza). Com menos frequência, em 3-10% das pessoas, o fentanil pode causar dor abdominal, dor de cabeça, fadiga, anorexia e perda de peso, tontura, nervosismo, ansiedade, depressão, sintomas semelhantes aos da gripe, dispepsia (indigestão), falta de ar, hipoventilação, apneia e retenção urinária. O uso de fentanil também foi associado à afasia. Apesar de ser um analgésico mais potente, o fentanil tende a induzir menos náuseas, bem como menos coceira mediada pela histamina, do que a morfina

Depressão respiratória

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O efeito adverso mais perigoso do fentanil é a depressão respiratória, ou seja, a diminuição da sensibilidade ao dióxido de carbono levando a uma taxa reduzida de respiração, o que pode causar lesão cerebral anóxica ou morte. Esse risco diminui quando as vias aéreas são protegidas com um tubo endotraqueal (como durante a anestesia). Esse risco é maior em grupos específicos, como aqueles com apneia obstrutiva do sono.[23]

Assim como com outros opioides potentes, a depressão respiratória está relacionada à dose e pode ser revertida pelo uso de um antagonista opioide específico; contudo, doses adicionais podem ser necessárias uma vez que a depressão respiratória pode ser mais duradoura que a ação do antagonista opioide. A analgesia profunda está acompanhada por depressão respiratória marcante, que pode persistir ou recorrer durante o período pós-operatório. Portanto, como ocorre com outros depressores do sistema nervoso central, os pacientes sob efeito de Fentanil devem receber vigilância médica adequada, devendo-se contar com equipamento para ressuscitação e antagonista opioide à disposição. A hiperventilação durante a anestesia pode alterar a resposta do paciente ao CO2, afetando, então, a respiração no pós-operatório. No período pós-operatório, quando houver necessidade de analgésicos com atividade opioide, deve-se ter em mente a dose total de Fentanil já administrada. Como o efeito depressor respiratório de Fentanil pode se prolongar além da duração de seu efeito analgésico, as doses de analgésicos opioides devem ser reduzidas a 1/4 ou 1/3 das habitualmente recomendadas.[24]

Coração e vasos sanguíneos

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  • Bradicardia: o fentanil diminui a frequência cardíaca, aumentando o tônus ​​do nervo vagal no tronco encefálico, o que aumenta o impulso parassimpático.
  • Vasodilatação: também vasodilata os vasos sanguíneos venosos e arteriais por meio de um mecanismo central, principalmente ao diminuir a velocidade dos centros vasomotores no tronco cerebral. Em menor grau, ele faz isso afetando diretamente os vasos sanguíneos. Isso é muito mais profundo em pacientes que já apresentam um impulso simpático aumentado, como pacientes com pressão alta ou insuficiência cardíaca congestiva. Não afeta a contratilidade do coração quando são administradas doses regulares.

Rigidez muscular

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Se grandes concentrações de fentanil forem administrados rapidamente, a rigidez muscular das cordas vocais pode tornar a ventilação com bolsa-máscara muito difícil. O mecanismo exato desse efeito é desconhecido, mas pode ser prevenido e tratado com bloqueadores neuromusculares.[23]

Overdose

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2 miligramas de fentanil, uma dose letal para a maioria das pessoas quando injetada. O diâmetro de um centavo dos EUA é 19,05 mm ou 0,75 polegadas

A naloxona pode reverter completa ou parcialmente uma overdose de opioides.[25] Em julho de 2014, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta sobre o potencial de risco de vida da exposição acidental a adesivos transdérmicos de fentanil, especialmente em crianças,[26] e aconselhou que eles deveriam ser dobrados , com o lado adesivo para dentro, antes de ser descartado. Os adesivos devem ser mantidos longe de crianças, que apresentam maior risco de superdosagem de fentanil.[27] Nos EUA, o fentanil e os análogos do fentanil causaram mais de 29.000 mortes em 2017, um grande aumento nos quatro anos anteriores.[28][29]

 
Cronograma dos EUA. Mortes envolvendo outros opioides sintéticos, predominantemente Fentanyl

A morte por overdose de fentanil continua sendo uma preocupação nacional de saúde pública no Canadá desde setembro de 2015.[30] Em 2016, as mortes por overdoses fatais de fentanil na província de British Columbia foram em média de duas pessoas por dia.[31] Em 2017, a taxa de mortalidade aumentou mais de 100% com 368 mortes relacionadas com overdose na Colúmbia Britânica entre janeiro e abril de 2017.[32]

Em 2018, o fentanil era o opioide mais comumente listado nas mortes por overdose de drogas, ultrapassando a heroína. De 2013 a 2016, as mortes por overdose envolvendo fentanil aumentaram 113% ao ano.[33]

Farmacologia

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Classificação

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Como a maioria dos opioides usados ​​clinicamente, o fentanil produz seus efeitos farmacológicos por meio da ativação do receptor opioide μ (MOR) com baixa afinidade para os receptores opioides delta e kappa. O fentanil é um agonista opioide fenilpiperidina lipofílico, sintético, ao contrário da morfina, que é um alcalóide extraído da papoula do ópio.[34]

Estrutura-atividade

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As estruturas dos opioides compartilham muitas semelhanças. Enquanto opioides como codeína, hidrocodona, oxicodona e hidromorfona são sintetizados por modificações simples de morfina, o fentanil e seus parentes são sintetizados por modificações de meperidina.] A meperidina é um opioide totalmente sintético, e outros membros da família da fenilpiperidina, como alfentanil e sufentanil, são versões complexas dessa estrutura.[35]

Como outros opioides, o fentanil é uma base fraca altamente solúvel em lipídios, ligada a proteínas e protonada em pH fisiológico.[35] Todos esses fatores permitem que ele atravesse rapidamente as membranas celulares, contribuindo para seu rápido efeito no corpo e no sistema nervoso central.

Absorção, distribuição, metabolismo e excreção

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Esses fármacos são altamente lipossolúveis e atravessam prontamente a barreira hematencefálica. Isso é refletido na meia-vida de equilíbrio entre o plasma e o líquido cerebrospinal de ~ 5 min com o fentanil e a sufentanila. Os níveis no plasma e no líquido cerebrospinal declinam rapidamente em consequência da redistribuição do fentanil dos tecidos profusamente perfundidos para outros tecidos como músculos e gordura. À medida que ocorre a saturação dos tecidos menos perfundidos, a duração dos efeitos do fentanil e da sufentanila aproxima-se da sua meia-vida de eliminação (3-4 h). O fentanil e a sufentanila são metabolizadas no fígado e excretadas pelos rins. Com a utilização de doses mais altas ou infusões prolongadas, há acúmulo do fármaco, saturação progressiva dos mecanismos de depuração e prolongamento das ações do fentanil e da sufentanila.[36]

Toxicidade

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O fentanil tem um LD50 intravenoso de 2,91mg / kg em ratos, um LD50 oral de 18mg / kg em ratos e 368mg / kg em camundongos.[37] O LD50 em humanos não é conhecido.

Os sintomas de sobredosagem incluem depressão respiratória, sonolência, estupor, coma, flacidez do músculo esquelético, pele fria e pegajosa, constrição pupilar, edema pulmonar, bradicardia, hipotensão, obstrução das vias aéreas, ronco atípico e morte.[38][39][40][41] Em caso de sobredosagem, os pacientes devem receber naloxona ou nalmefeno para reverter a ação dos opioides, bem como medidas de suporte para manter as vias aéreas ou suporte avançado de vida em caso de parada cardíaca.

Sistema Cardiovascular

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O fentanil e seus derivados reduzem a frequência cardíaca e podem diminuir levemente a pressão arterial. Entretanto, esses fármacos não liberam histamina e os efeitos depressores diretos no miocárdio são mínimos. Por essa razão, doses altas do fentanil ou da sufentanila são utilizadas comumente como anestésico principal para pacientes submetidos a operações cardiovasculares ou com função cardíaca comprometida.[36]

Sistema Nervoso Central

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O fentanil e seus congêneres são analgésicos extremamente potentes e, em geral, têm ação muito curta quando são administrados por via parenteral. Assim como ocorre com outros opioides, podem ocorrer náuseas, vômitos e prurido. Embora possa ocorrer após administração de todos os narcóticos, a rigidez muscular parece ser mais comum após administração das doses altas utilizadas na indução anestésica. A depressão respiratória é semelhante à observada com outros agonistas dos receptores opioides, mas seu início é mais rápido. Assim como ocorre com a morfina e a meperidina, a depressão respiratória tardia também pode ser observada depois da administração da fentanil ou da sufentanila, possivelmente em consequência da circulação êntero-hepática. As doses altas do fentanil podem causar excitação neurológica e raramente atividade convulsiva nos seres humanos.[42] O fentanil produz efeitos mínimos na pressão intracraniana quando a ventilação é controlada e não se permite que a concentração arterial do CO2 aumente.

Efeitos terapêuticos

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  • Alívio da dor: principalmente, o fentanil fornece o alívio da dor, agindo no cérebro e nos receptores μ espinhais.[43]
  • Sedação: o fentanil produz sono e sonolência, conforme a dosagem é aumentada, e pode produzir as ondas δ frequentemente observadas no sono natural no eletroencefalograma.[43]
  • Supressão do reflexo da tosse: o fentanil pode diminuir a luta contra um tubo endotraqueal e a tosse excessiva ao diminuir o reflexo da tosse, tornando-se útil ao intubar pessoas que estão acordadas e com vias aéreas comprometidas.[43] Depois de receber uma dose alta de fentanil, as pessoas também podem ter tosse paradoxal, que é um fenômeno que não é bem compreendido.[43]

Detecção em fluidos biológicos

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O fentanil pode ser medido no sangue ou na urina para monitorar o abuso, ou confirmar o diagnóstico de envenenamento ou auxiliar em uma investigação médico-legal de morte. Os imunoensaios comercialmente disponíveis são freqüentemente usados ​​como testes de triagem inicial, mas as técnicas cromatográficas são geralmente usadas para confirmação e quantificação. O teste Marquis Color também pode ser usado para detectar a presença de fentanil. Usando formaldeído e ácido sulfúrico, a solução ficará roxa quando introduzida nas drogas do ópio. As concentrações de fentanil no sangue ou plasma devem estar na faixa de 0,3–3,0 μg / L em pessoas que usam o medicamento terapeuticamente, 1–10 μg / L em pessoas intoxicadas e 3–300 μg / L em vítimas de superdosagem aguda.[44] A espectrometria de massa por spray de papel (PS-MS) pode ser útil para o teste inicial de amostras.[45][45]

Mecanismo de Dessensibilização

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Os receptores opioides são um tipo de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) e tornam-se ativados quando ligados a um opioide. No entanto, a ativação da proteína G afeta os neurônios nas vias da dor, reduzindo a excitabilidade ao longo das membranas celulares. Isso se deve à redução do adenosina monofosfato cíclico (AMPc), causando diminuição da atividade dos canais de Na + e Ca + e, consequentemente, resultando em analgesia. Ao longo do tempo, as alterações no mecanismo da proteína G do receptor podem dessensibilizar os receptores opioides e reduzir a analgesia. Isso foi demonstrado em modelos animais em que a dessensibilização é causada por proteínas regulatórias intracelulares ou enzimas (GPCR quinases, -arrestinas e adenilil ciclase) que desacoplam os receptores opióides da proteína G ou "trocam" o acoplamento a uma proteína G não analgésica que reduz atividade analgésica.[46]

Uso ilícito

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Comparação das doses letais de heroína, carfentanil e fentanil de acordo com a Administração de Repressão às Drogas dos Estados Unidos

O uso ilícito de fentanil farmacêutico e seus análogos apareceu pela primeira vez em meados da década de 1970 na comunidade médica e continua até o presente. Mais de 12 análogos diferentes de fentanil, todos não aprovados e produzidos clandestinamente, foram identificados no tráfico de drogas dos EUA. Em fevereiro de 2018, a U.S. Drug Enforcement Administration indicou que os análogos ilícitos de fentanil não têm uso clinicamente válido e, portanto, aplicou uma classificação de "Tabela I" a eles.[47]

Os análogos do fentanil podem ser centenas de vezes mais potentes do que a heroína. O fentanil é usado por via oral, fumado, inalado ou injetado. O fentanil às vezes é vendido como heroína ou oxicodona, às vezes levando a overdoses. Muitas overdoses de fentanil são inicialmente classificadas como overdoses de heroína.[48]

Às vezes, o fentanil é vendido no mercado negro na forma de adesivos transdérmicos de fentanil, como o Duragesic, desviado de suprimentos médicos legítimos. O gel de dentro dos adesivos às vezes é ingerido ou injetado.[49]

Outra forma de fentanil que apareceu nas ruas é a formulação de pirulito Actiq. O preço de varejo da farmácia varia de US$ 15 a US$ 50 por unidade com base na força do losango, com o custo do mercado negro variando de US$ 5 a US$ 25, dependendo da dose. Os procuradores-gerais de Connecticut e Pensilvânia lançaram investigações sobre seu desvio do mercado farmacêutico legítimo, incluindo as "vendas e práticas promocionais da Actiq da Cephalon.[50]

O uso não medicinal de fentanil por indivíduos sem tolerância a opioides pode ser muito perigoso e resultou em várias mortes.[49] Mesmo aqueles com tolerância a opiáceos correm alto risco de overdoses. Como todos os opióides, os efeitos do fentanil podem ser revertidos com naloxona ou outros antagonistas opióides. A naloxona está cada vez mais disponível ao público. Os opióides de ação prolongada ou de liberação sustentada podem exigir dosagem repetida. O pó de fentanil sintetizado ilicitamente também apareceu no mercado dos Estados Unidos. Devido à força extremamente alta do pó de fentanil puro, é muito difícil diluí-lo apropriadamente e, muitas vezes, a mistura resultante pode ser muito forte e, portanto, muito perigosa.[51]

Alguns traficantes de heroína misturam fentanil em pó com heroína para aumentar a potência ou compensar a heroína de baixa qualidade. Em 2006, o fentanil não farmacêutico fabricado ilegalmente, freqüentemente misturado com cocaína ou heroína, causou um surto de mortes por overdose nos Estados Unidos e Canadá, fortemente concentrado nas cidades de Dayton, Ohio; Chicago; Detroit; e Filadélfia.[52]

Uso na medicina veterinária

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Fentanil em formulação injetável é comumente usado para analgesia e como um componente de sedação balanceada e anestesia geral em animais pequenos. Sua potência e curta duração de ação o tornam particularmente útil em pacientes críticos. Além disso, tende a causar menos vômitos e regurgitação do que outros opiáceos puros (codeína, morfina) e agonistas opioides puros sintéticos (oxicodona, hidromorfona) quando administrados em infusão pós-operatória contínua. Tal como acontece com outros agonistas opióides puros, o fentanil pode estar associado à disforia em cães e gatos.

O fentanil transdérmico também tem sido usado por muitos anos em cães e gatos para analgesia pós-operatória. Isso geralmente é feito com adesivos de fentanil off-label fabricados para humanos com dor crônica. Em 2012, uma solução transdérmica altamente concentrada (50 mg / mL), nome comercial Recuvyra, tornou-se comercialmente disponível apenas para cães. É aprovado pelo FDA para fornecer quatro dias de analgesia após uma única aplicação antes da cirurgia. Não é aprovado para doses múltiplas ou outras espécies.[53] O medicamento também foi aprovado na Europa.[54]

Comparações à morfina

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  • É 100 vezes mais potente, mas é naturalmente usado em doses 100 vezes menores, portanto o efeito é semelhante.[carece de fontes?]
  • Tem um início de ação mais rápido do que a morfina, e uma menor meia-vida.
  • É ideal para administração pelo próprio doente (através de uma bomba especial com um botão), que pode administrar em resposta às dores flutuantes da doença crônica.
  • Os efeitos secundários surgem com menor intensidade.
  • É geralmente utilizada em doentes com dor estável e controlada anteriormente com outro opióide potente (ex.: morfina).

Referências

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