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{{Info/Química
|ImageFile = Strychnine2.svg
|ImageSize = 180px
|ImageFile1 = Strychnine-from-xtal-3D-balls.png
|IUPACName =(4aR,5aS,8aR,13aS,15aS,15bR)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahidro-2H-4,6-metanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pirrolo[2,3-h]quinolina-14-ona
|OtherNames = Estricnidin-10-ona
|Section1 = {{Chembox Identifiers
|CASNo = 57-24-9
|PubChem = 441071
|SMILES = O=C7N2c1ccccc1[C@@]64[C@@H]2[C@@H]3[C@@H](OC/C=C5\[C@@H]3C[C@@H]6N(CC4)C5)C7
}}
|Section2 = {{Chembox Properties
|Formula = C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>N<sub>2</sub>O<sub>2</sub>
|MolarMass = 334.41
|Appearance = Sólido cristalino, transparente a branco. Inodoro e com sabor amargo.
|Density = 1,36 g/cm3;
|MeltingPt = 284-286 °C
|BoilingPt = 270ºC a 5 mmHg;
|Solubility = 160 mg/L at 25 °C
}}
|Section3 = {{Chembox Hazards
|MainHazards = Muito tóxico
|FlashPt = Não inflamável
|Autoignition = Não inflamável
}}
}}
A '''estricnina''' é um [[alcalóide]] cristalino muito tóxico. Foi muito usado como [[pesticida]], principalmente para matar [[ratos]]. Porém, devido à sua alta toxicidade, não só em ratos, mas em vários animais e também em seres humanos, o seu uso é proibido em muitos países.
É praticamente insolúvel em [[água]] e pouco solúvel em [[solventes]] orgânicos. Estudos mostram que a [[DL50|DL<sub>50</sub>]] oral em ratos varia entre 2,2 e 5,8 mg/kg em fêmeas e entre 6,4 e 14 mg/kg em machos. A DL<sub>50</sub> cutânea é de mais de 2.000 mg/kg.
A fonte mais comum dessa substância é de sementes de árvores da espécie ''[[Nux vomica|Strychnos nux-vomica]]'', nativa do [[Sri Lanka|Ceilão]], [[Austrália]] e [[Índia]]. A estricnina é também uma das substâncias mais amargas que existem. O seu sabor é perceptível em concentrações da ordem de 1[[Parte por milhão|ppm]].
A estricnina se decompõe rapidamente no solo, sendo pouco provável que contamine água. Porém, pode ser inalada na forma de pó. Também existe o risco de um [[incêndio]] em locais onde haja compostos com estricnina gerar vapores venenosos. A absorção pela pele causa reações tóxicas.
Não existe evidência de que a exposição crônica a estricnina produza [[câncer]], mutações, alterações reprodutivas ou anomalias no crescimento.
Pequenas doses de estricnina eram utilizadas como [[laxante]] ou para tratamento de outros problemas estomacais. Esse tipo de tratamento foi abandonado com o advento de alternativas mais seguras.
== História ==
"A origem do uso de Strychnos pela humanidade perdeu-se com o passar do tempo e nas profundezas dos continentes"[1]
Século IX- A primeira referência a Strychnos nux vomica e o seu uso é encontrada no Kitäb al-sumüm (Livro de Venenos) escrito na segunda metade do séc. IX por Ibn Wahshiya. É apresentado como um veneno mortal que, quando administrado em pequenas doses, era usado como remédio contra a possessão demoníaca, sendo confirmado o uso pelos tratados médicos de Serapio, um médico árabe.[1]
No século XV estava disponível nos mercados Europeus, sendo usado em isco para matar cães, gatos e roedores, podendo também ter sido usado como veneno em humanos por alguns envenenadores profissionais.[1][2]
Em 1699, o missionário e botânico Jiři Josef Kamel traz para a Europa, das Filipinas, as bagas de Santo Inácio (Strychnos ignatii) que apresenta propriedades idênticas às de Strychnos nux vomica.[1]
Século XVII- Os primeiros trabalhos químicos com nux vomica foram realizados por um químico alemão Jean Rodolphe Glauber, no século XVII. Este tratou nux vomica com soluções de ácido nítrico e ácido sulfúrico, e depois precipitou com o auxílio de carbonato de potássio, obtendo um pó que este designou como sendo "a virtude concentrada" da planta.[1]
No século XIX, em 1818 Joseph Bienaimé Caventou e Pierre Joseph Pelletier, dois cientistas franceses isolaram a partir de Strycnos nux vomica, a estricnina como um pó branco, tendo designado como vauquelina. Também identificaram a brucina, análogo desmetoxilado da estricnina.[1][2]
A nux vomica (contendo estricnina) era uma medicação comum para uma multitude de doenças. Um dos exemplos do seu uso era a combinação de belladona, estricnina, amónio aromátio e xarope de bálsamo de tólu.[4]
Durante este período preparações à base de estricnina estavam presentes em várias farmacopeias, incluindo a Farmacopeia Britânica e a Farmacopeia Americana.[5]
A nux vomica era usada para melhorar o tónus muscular, aumentar o apetite e como antidoto para a overdose por narcóticos, estimulante cardíaco e respiratório e como analéptico. A hiperglicemia não cetónica, apneia de sono e mordeduras de cobra eram também indicações para o uso de estricninca.[2][4]
Entre 1926 e 1928 a estricnina matava mais de 3 Americanos todas as semanas, sendo em 1932 a principal causa de envenamento em crianças.[2]
A estrutura química da estricnina é elucidada com o contributo de H.Leuchs e Sir Robert Robinson. Sir Robert Robinson ganhou o prémio Nobel em 1947. Em 1956 foi determinada a configuração absoluta da estricnina por cristalografia de raio-X.[6]
Síntese total da estricnina conseguida pelo grupo de Woodward, tendo este ganho o prémio nobel em 1965
== Mecanismo de ação ==
Existem dois tipos distintos de [[receptor]]es nas sinapses do [[sistema nervoso central]]. A ligação a receptores excitatórios aumenta a chance de um sinal ser transmitido, enquanto a ligação em receptores inibitórios reduz essa chance. Os receptores de [[glicina]] são receptores inibitórios ligados a canais de cloro, particularmente na [[medula espinhal]]. A estricnina atua bloqueando estes receptores, sendo portanto um antagonista. Os receptores de glicina, juntamente com os recetores do [[GABA]], são os principais determinadores de uma rápida inibição de transmissão sináptica a nível do sistema nervoso central, especialmente em [[reflexo|arco-reflexo]], que normalmente seriam controlados pela ação da glicina nesses receptores. Assim, o menor dos estímulos sensoriais causa uma grande [[Contracção muscular|contração muscular]]. A estricnina ao inibir o efeito inibitório da glicina que atuaria no receptor, tem como resultado a ocorrência de espasmos até à morte devido a paragem respiratória.[3]
Este [[xenobiótico]] tem, então, uma ação convulsiva generalizada, uma vez que se verifica que os espasmos decorrem em todos os músculos do corpo. Tais convulsões terão como consequências a acidose láctica, hipertermia e rabdomiolise, as quais são seguidas de depressão postical. A morte normalmente deve-se a paragem respiratória devido ao bloqueio nervoso que ocorre nos neurônios que controlam a respiração ou então por exaustão das convulsões.[7]
== Toxicocinética ==
'''Absorção'''
A estricnina é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, membranas mucosas, nos locais parenterais de injeção e também na cavidade oral.
O tempo de meia-vida da absorção é cerca de 15 minutos.[8]
'''Distribuição'''
A estricnina é transportada pelo plasma e eritrócitos, em que, a ligação às proteínas é baixa e, consequentemente, a distribuição pelos tecidos ocorre rapidamente.
O volume de distribuição aparente num paciente foi de 13 L/kg. [3]
'''Metabolismo'''
A estricnina é rapidamente metabolizada pelo sistema de enzimas microssomais do fígado em que requer NADPH e O2.
O metabolismo da estricnina no humano é ainda desconhecido.
Foram formados 5 metabólitos, in vitro, por um fígado de um coelho, em que foram isolados e identificados, sendo os mesmos: 2-hidroxiestricnina, 11,12-desidroestricnina, estricnina-21,22-epóxido, 21,22-dihidoxi-22-hidroestricnina e óxido de N-estricnina, que foi o metabolito maioritário.
Metabolitos semelhantes foram encontrados na urina de ratos, em que o maioritário foi o estricnina-21,22-epóxido.
O tempo de meia-vida de metabolismo é de aproxidamente 10h. [3]
'''Excreção'''
A excreção da estricnina é efetuada pelos rins [8] e, em apenas alguns minutos, a ingestão da mesma poderá ser detetada através da urina e a excreção por essa rota alberga 15% de uma dose subletal (4mg) durante 6h.[3]
Sabe-se que 1 a 20 % da estricnina que é excretada na urina encontra-se completamente na sua forma inicial, isto é, não foi alvo de reações de metabolismo. [9]
== Sintomatologia ==
Os efeitos da estricnina a curto prazo são graves. Podem haver [[convulsões]] iniciais violentas, mas frequentemente os primeiros sintomas são [[ansiedade]], tremor, vómitos, febre alta e difícil de controlar. Aproximadamente 15 minutos após a ingestão (5 minutos por via nasal), os músculos do corpo começam a ter [[espasmo]]s, iniciando na cabeça e no pescoço. Estes espasmos alastram-se para todos os músculos do corpo, com convulsões quase contínuas, que pioram com o menor dos estímulos. A morte ocorre por asfixia, causada pela paralisia do sistema de controlo da respiração do sistema nervoso central, ou por exaustão devida às convulsões. Aí, o corpo endurece imediatamente, mesmo no meio de uma convulsão, devido ao ''[[rigor mortis]]''.
Assim, os sintomas no caso de exposição a uma dose baixa/moderada são: apreensão; sintomas de acidose lática; maior estado de alerta; opisthotunus (espasmos musculares); risus sardonicus (espasmos faciais); convulsões generalizadas; hipersensibilidade a estímulos; movimentos oculares persistentes; depressão pós ictal; hipertermia.[10][11]
Os efeitos a longo prazo, no caso de sobrevivência, não são prováveis. No entanto, podem resultar complicações do envenenamento, dependendo da duração, intensidade e frequência das convulsões. Pode ocorrer acidose láctica profunda devido à atividade motora violenta durante as convulsões, levando a lesões renais[10]; podem também ocorrer danos cerebrais causadas pela falta de oxigénio.[11]
== Tratamento ==
A estratégia terapêutica consiste em monitorizar os parâmetros biológicos e funções vitais (ABCDE), principalmente a função respiratória, e em medicação para controlar os sintomas. [7]
Um dos principais sintomas de envenenamento por estricnina são as convulsões. Estas podem ser desencadeadas por estímulos, como por exemplo a luz e o ruído. Assim, os pacientes devem ser mantidos em salas silenciosas e escuras (ambientes calmos). [7]
A oxigenação e a ventilação adequadas são fundamentais, pois a maioria das fatalidades advêm da paragem respiratória. [10]
O tratamento inclui a aplicação de [[diazepam]] intravenoso, para controlar as convulsões, e o uso de [[carvão ativado]]. A substância é metabolizada no [[fígado]] e tem uma [[meia-vida]] de 10 horas em humanos. Portanto, se o paciente sobreviver por 24 horas após a ingestão, a recuperação é quase certa.[3]
O dantroleno e o pancurónio, relaxantes musculares, são usados para combater a rigidez e contrações musculares. [10][7]
O término das convulsões permite a reversão da acidose lática, hipertermia (em caso de não diminuir a temperatura administrar um antipirético) e rabdomiólise. Assim, o bicarbonato de sódio, que pode ser usado em caso de acidose láctica para a prevenção da insuficiência renal, normalmente não é necessário [10] [3] . Se houver hipovolemia (desidratação), usar solução de lactato de Ringer (solução isotónica ao plasma sanguíneo).
== Bibliografia ==
*[1] Arnold Brossi. The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology. Volume 34. Academic Press. pp. 211-214 (1988)
*[2] Hoffman, R. S., Howland, M. A., Lewin, N. A., Nelson, L. S., & Goldfrank, L. R. Goldfrank's Toxicologic Emergencies, McGraw Hill Professional (2014)
*[3]Gupta, R. C. Handbook of Toxicology of Chemical Warfare Agents. 2ª edição, Elsevier, pp.115-122 (2015)
*[4]McGarry, R. C., & McGarry, P. (1999). Please pass the strychnine: the art of Victorian pharmacy. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 161(12), 1556–1558.
*[5]Guo, R., Wang, T., Zhou, G., Xu, M., Yu, X., Zhang, X., . . . Wang, Z. (2018). Botany, Phytochemistry, Pharmacology and Toxicity of Strychnos nux-vomica L.: A Review. The American Journal of Chinese Medicine, 46(01), 1-23. doi:10.1142/s0192415x18500015
*[6]Philippe, G., Angenot, L., Tits, M., & Frédérich, M. (2004). About the toxicity of some Strychnos species and their alkaloids. Toxicon, 44(4), 405-416. doi:https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2004.05.00
*[7] Ragap Elfadily, Hossam. (2020). Strychnine toxicopharmacology. Consultado em: 21/03/20
*[8] Otter, J. and D'Orazio, J., 2020. Strychnine Toxicity. Disponível em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459306/ (Consultado a 8/04/2020)
*[9] Patricia A. Talcott MS, DVM, PhD, DABVT, in Small Animal Toxicology (Third Edition), 2013
*[10] Brent A. Smith. Strichnyne Poisoning. The Journal of Emergency Medicine, Vol. 8,Pergamon Press. pp.321-325 (1990)
*[11] Centers for Disease Control and Prevention, Strychnine Consultado em: 29/03/20
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