Indol

Indol
Systematisk navn
Indol
Andre navn
2,3-Benzopyrrol, ketol, 1-benzazol
Identifikatorer
CAS-nummer		120-72-9
RTECS		NL2450000
SMILES		C1(NC=C2)=C2C=CC=C1
Kjemiske egenskaper
Formel		C8H7N
Molar masse		117,15 g/mol
Utseende		Hvitt fast stoff
Tetthet		1220 kg/m3
Smeltepunkt		52 - 54 °C
Kokepunkt		253 - 254 °C
Løselighet		0,19 g/100 ml (i vann 20 °C)
Løselighet i etanol		Sterkt oppløselig
pKa		16,2 21,0 i DMSO
pKb		17,6
Dipolmoment		2,11 D i benzen
Struktur
Molekylær form		Planar
Farer
NFPA-H		1
NFPA-F		0
NFPA-R		0
Risikosetninger		21/22-37/38-41-50/53
Sikkerhetssetninger		26-36/37/39-60-61
Flammepunkt		121
Relatert
Andre lignende forbindelser		benzen, benzofuran, karbazol, karbolin, inden, indolin, isatin, metylindol, oxindol, pyrrol, skatol

Indol er en aromatisk heterosyklisk organisk forbindelse. Det har en bisyklisk struktur og består av en benzenring med seks medlemmer som er sammensmeltet med en nitrogenholdig pyrrolring med fem medlemmer. Deltakelsen av et enslig elektronpar av nitrogen i den aromatiske ringen medfører at indol ikke er en base, og det oppfører seg ikke som et usammensatt amin.

Indol er et faststoff ved romtemperatur. Det forekommer naturlig i menneskelig avføring og har en intens fekal odør. I svært lave konsentrasjoner har det imidlertid en blomsterduft, og det er et innholdsstoff i mange blomsters duft (slik som appelsinblomst) og parfymer. Det forekommer også i steinkulltjære.

Indolstrukturen kan gjenfinnes i mange organiske forbindelser slik som aminosyren tryptofan og i tryptofaninneholdende protein, i alkaloider og i pigmenter.

Indol gjennomgår elektrofil substitusjon, hovedsakelig ved posisjon 3. Substituerte indoler er strukturelle elementer i (og for visse forbindelser det syntetiske forstadiet for) de tryptofanderiverte tryptamin-alkaloidene slik som nevrotransmitterne serotonin, melatonin, de hallusinogene stoffene psilocybin, DMT, 5-MeO-DMT eller ergoliner som LSD. Andre indoliske forbindelser inkluderer plantehormonet auxin (indolyl-3-eddiksyre, IAA), den anti-inflammatoriske drogen indometacin og betablokkeren pindolol.

Navnet indol er avledet fra en kombinasjon av ordene indigo og oleum fordi indol til å begynne med ble isolert gjennom behandling av indigofargestoff med oleum.

Historie

Baeyers opprinnelige struktur for indol, 1869

Indolkjemi tok til å utvikle seg med studiet av fargestoffet indigo. Dette ble omdannet til isatin og deretter til oxindol. Så, i 1866 reduserte Adolf von Baeyer oxindol til indol ved hjelp av sinkstøv. I 1869 foreslo han formelen til indol (til venstre) som i dag er akseptert.

Visse indolderivater var viktige fargestoffer fram til slutten av det 19. århundre. På 1930-tallet vokste interessen for indol da det ble kjent at indolkjernen er til stede i svært mange alkaloider og dessuten i tryptofan og auxiner, og det er i dag stadig et aktivt forskningsfelt.

Syntese av indoler

Indol er en viktig komponent i steinkulltjære, og fraksjonsdestillering ved 220-260 °C er den viktigste kilden til stoffet. Indol og dets derivater kan også syntetiseres gjennom et spekter av metoder.

Leimgruber-Batcho indolsyntese

Leimgruber-Batcho indolsyntese

Leimgruber-Batcho indolsyntese er en effektiv metode for å syntetisere indol og substituerte indoler. Metoden som opprinnelig ble avslørt i en patent i 1976 gir høy avkastning og kan generere substituerte indoler. Denne metoden er særlig populær i den farmasøytiske industri der mange farmasøytiske legemidler består av spesifikt substituerte indoler.

Fischer indolsyntese

Fischer indolsyntese

En av de eldste og mest pålitelige metoder for å syntetisere substituerte indoler er Fischer indolsyntese som ble utviklet i 1883 av Emil Fischer. Selv om syntesen av indol selv er problematisk med bruk av Fischer indolsyntese, blir den ofte brukt til å generere indolsubstitutter i 2- og/eller 3-posisjonene.

Andre indoldannende reaksjoner

• Bartoli indolsyntese
• Bischler-Möhlau indolsyntese
• Gassman indolsyntese
• Hemetsberger indolsyntese
• Larock indolsyntese
• Madelungsyntese
• Nenitzescu indolsyntese
• Reissert indolsyntese

Kjemiske reaksjoner med indol

Nitrogenbasiskhet

Selv om indol N-1 nitrogenatomet har et enslig par av elektroner, er ikke indol basisk som aminer og aniliner fordi det enslige paret er delokalisert og bidrar til det aromatiske systemet. Den protonerte formen har en pK_a på -3,6 slik at veldig sterke syrer som saltsyre er nødvendige for å protonere en håndgripelig mengde med indol. Sensitiviteten hos mange indoliske forbindelser (F. eks. tryptaminer) under sure betingelser skyldes denne protoneringen.

Elektrofil substitusjon

Den mest reaktive posisjonen i indol for elektrofil aromatisk substitusjon er C-3 som er 10¹³ ganger mer reaktiv enn benzen. For eksempel Vilsmeier-Haack-formylering av indol vil finne sted ved romtemperatur utelukkende ved C-3. Siden den pyrrolske ringen er den mest reaktive delen av indol, kan nukleofil substitusjon av den karbosykliske (benzen-) ringen bare skje etter at N-1, C-2 og C-3 er erstattet.

Vilsmeyer-Haackformylering av indol

Gramin, et nyttig syntetisk mellomprodukt, produseres via en Mannichreaksjon av indol med dimetylamin og formaldehyd.

Syntese av gramin fra indol

Nitrogen-H-surhet og organometalliske indol anionkomplekser

N-H-protonet har en pK_a på 21 i DMSO slik at svært sterke baser som natriumhydrid eller butyllitium og vannfrie betingelser er nødvendige for fullstendig deprotonering. Salter av det resulterende indolanionet kan reagere på to måter. Høy-ioniske salter slik som natrium- eller kalium-forbindelser er tilbøyelige til å reagere med elektrofiler ved nitrogen-1 mens de mer kovalente magnesiumforbindelsene (indol-Grignardreagenser) og (spesielt) sinkforbindelser har en tendens til å reagere ved karbon-3 (se figur under). Av samme grunn har polare aprotiske løsemidler slik som DMF og DMSO en tendens til å favorisere angrep på nitrogenet mens nonpolare løsemidler slik som toluen favoriserer angrep på C-3.

Dannelse og reaksjoner av indolanionet

Karbonsurhet og C-2-litiasjon

Etter N-H-protonet er hydrogen ved C-2 det nest sureste protonet på indol. Reaksjon av N-beskyttede indoler med butyllitium eller litiumdiisopropylamid resulterer i litiasjon utelukkende ved C-2-posisjonen. Den kraftige nukleofilen kan så bli benyttet som det med andre elektrofiler.

Bergman og Venemalm utviklet en teknikk for litiasjon av 2-posisjonen av usubstituert indol.

2-posisjon litiasjon av indol

Oksidasjon av indol

Fordi indol er så rikt på elektroner, blir det lett oksidert. Enkle oksidanter slik som N-bromosuccinimid vil selektivt oksidere indol 1 til oxindol (4 og 5).

Oksidasjon av indol av N-bromosuccinimid

Sykloaddisjoner av indol

Bare C-2- og C-3-pi-bindingene i indol er i stand til sykloaddisjonsreaksjoner. Intermoleylære sykloaddisjoner er ikke gunstige mens derimot intramolekylære varianter ofte gir høyt utbytte. For eksempel har Padwa et al. utviklet denne Diels-Alderreaksjonen for å danne avanserte stryknin-mellomstadier. I dette tilfellet er 2-aminofuran dienen mens indol er dienofilen.

Eksempel på en sykloaddisjon av indol

Indol gjennomgår også intramolekylære [2+3] og [2+2] sykloaddisjoner.

Anvendelse

Naturlig sjasminolje brukt i parfymeindustrien inneholder om lag 2,5 % indol. Ettersom 1 kg av den naturlige oljen krever prosessering av mange millioner sjasminblomster og koster rundt 70 000 kroner, er det ikke overraskende av indol (blant annet) blir brukt i framstillingen av syntetisk sjasminolje (som koster omtrent 70 kr/kg).

Se også

• Skatol (3-metylindol)
• Tryptamin
• 2-Amino-alfa-karbolin (A-alfa-C, 2-amino-9H-pyrido[2,3-b]indol)

Generelle referanser

(engelsk)

• Indoles Part One, W. J. Houlihan (ed.), Wiley Interscience, New York, 1972.
• Indoles, Sundberg, R.J., Academic Press, San Diego, 1996. ISBN 0-12-676945-1
• Heterocyclic Chemistry, Joule, J.A. (Mills, K.), Blackwell Science, Oxford, 2000. ISBN 0-632-05453-0
• Joule, J., I Science of Synthesis, Thomas, E. J., Red.; Thieme: Stuttgart, (2000); Vol. 10, s. 361. ISBN 3-13-112241-2 (GTV); ISBN 0-86577-949-X (TNY).

Referanser

(engelsk)