|
| Naam = Safrol
| afbeelding1 = Safrol.svg
| afbeeldingbreedte1 = 150200
| onderschrift1 = [[Structuurformule]] van safrol
| afbeelding2 =
| onderschrift2 =
| onderschrift4 =
| Formule = C<sub>10</sub>H<sub>10</sub>O<sub>2</sub>
| Molgewicht = 162,191852
| SMILES = C=CCC1=CC=C(OCO2)C2=C1
| InChI = 1S/C10H10O2/c1-2-3-8-4-5-9-10(6-8)12-7-11-9/h2,4-6H,1,3,7H2
| InChI =
| IUPAC = 5-allyl-1,3-benzodioxool
| AndereNamen = 4-allyl-1,2-(methylenedioxymethyleendioxy)benzene; 5-allyl-1benzeen,3-benzodioxole; 5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxole;benzodioxool, 3-(3,4-methylenedioxyphenylmethyleendioxyfenyl)prop-1-ene; allylpyrocatechol methylene ehter; allyldioxybenzene methylene ethereen
| CAS = 94-59-7
| EINECS = 202-345-4
| PubChem = 5144
| Beschrijving = olieachtigeOlieachtige vloeistof
| Vergelijkbaar =
| AfbWaarsch = {{Pictogram GHS|TX|G}}
| CarcinogeenTekstWaarsch = Cat. 2Gevaar
| Carcinogeen = mogelijk (IARC-klasse 2)
| Hygroscopisch =
| Rzinnen = {{R22H302}} - {{R45H341}} - {{R68H350}}
| EUHzinnen = ''geen''
| Szinnen = {{S45P201}} - {{S53P281}} - {{P308+P313}}
| Omgang =
| Opslag =
| ADR =
| MAC =
| MSDS =
| Aggregatie = vloeibaar
| Kleur = kleurloos tot -lichtgeel
| Dichtheid = 1,104
| Smeltpunt = 11,2
}}
'''Safrol''' of '''safrool''' is natuurlijk voorkomend [5-(2-propenyl)-1,3-benzodioxool[Alkenylgroep|alkenyl]]benzeen, eendat alkenylbenzeen,gevormd wordt gevormd in de[[planten]]soorten uit het geslacht ''[[sassafrasSassafras]]'', waar ook de sassafrasolie van afkomstig is. Safrol is een [[Arylether|aromatische ether]] en wordt gebruikt als een aroma en in de productie van [[insecticide]]n .<ref name="een">Safrole analysis by GC-MS of prototrophic (Ocatea odorifera (Vell.) Rohwer) cell cultures; A.C. Oltramari, K.V. Wood, et al.; Plant Cell, Tissue and Organ Culture; volume 78 (2004), aflevering 3, pagina 231-235 (5)</ref>. Het is een kleurloze of lichtgele [[vloeistof]] en heeft de geur van sassafras. Het vormt een belangrijk bestanddeel in verschillende oliën .<ref name="twee">[http://ull.chemistry.uakron.edu/erd/Chemicals/10000/8538.html Safrole]{{dode link|datum=september 2017 |bot=InternetArchiveBot }}</ref>
Safrol wordt gebruikt als een plaatselijk ontsmettingsmiddel <ref name="twee" /> en als olie in [[cosmetica ]].<ref name="drie">Safrole-induced cellular Ca2+ increases and death in human osteosarcoma cells; H. Lin, H. Cheng, et al.; Pharmacological Research; vol. 54, pp, 103-110 (2006)</ref>, maar omdatOmdat het [[carcinogeen]] is voor knaagdieren en mogelijk mensenook voor de lever <ref name="drie" />mensen, wordt het niet meer gebruikt als smaakstof in voedsel .<ref name="twee" />.<ref name="drie" /> Sassafras kan nogook in ons voedselvoeding terechtkomen als bestanddeel van kruiden en specerijen (zoals: [[kaneel]], [[anijs]], [[Peper|zwarte peper]], [[basilicum, (soort)|basilicum]] en [[nootmuskaat]]). Sinds [[1960]] is sassafrasolie in de [[Verenigde Staten|VS]] verboden. In de [[Europese Unie]] is het maximum gehalte aan safrol in levensmiddelen gereguleerd, en het gebruik van safrol als zuivere ingrediënt verboden<ref>{{Citeer web |url=https://eur-lex.europa.eu/eli/reg/2008/1334 |titel=Verordening (EG) nr 1334/2008 |auteur=Europees Parlement en de Raad |datum=16-12-2008}}</ref>.
== Gevaren en beschermingSynthese ==
Safrol kan bereid worden uit [[catechol]]. Catechol ('''1''') is een [[Aromatische verbinding|aromatisch]] [[diol]] dat in reactie wordt gebracht met een basische oplossing van [[dibroommethaan]], zodat een aromatisch [[acetaal]] ('''2''') ontstaat. Vervolgens wordt de aromatische ring selectief gebromeerd met [[N-broomsuccinimide]] tot het broomderivaat '''3''':
<u>Opslag</u>: Safrol koud, droog, goed geventileerd in een stevig gesloten container opslaan, zodat de stof ver weg is van incompatibele substanties <ref name="twee" />.
:[[Bestand:Safrol synthese deel 1.png|left|600px|Synthese van safrol]]
<u>Hantering</u>: Probeer opname door middel van voedsel en inademing van safrol te voorkomen. Voorkom ook contact met ogen, huid en kleding. Als men toch in aanraking komt met safrol, dan handen grondig wassen. Eventuele besmette kleding uittrekken en deze pas weer aandoen nadat de kleren gewassen zijn <ref name="twee" />.
{{Clearleft}}
Dit wordt gevolgd door reactie met [[magnesium]], zodat het [[Grignard-reagens]] ontstaat, dat vervolgens gekoppeld wordt met [[allylbromide]] tot safrol ('''4'''):
<u>Bescherming</u>: Contact van safrol met de huid en kleren kan voorkomen worden door juiste beschermende kleding en handschoenen te dragen. Men kan de ogen beschermen door een veiligheidsbril te dragen <ref name="twee" />.
:[[Bestand:Safrol synthese deel 2.png|left|550px|Synthese van safrol]]
<u>Stabiliteit</u>: Safrol is een stabiele stof onder normale temperaturen en druk <ref name="twee" />.
{{Clearleft}}
Een andere manier begint met de synthese van 4-allylcatechol, door de [[methoxygroep]] van [[eugenol]] om te zetten in een [[hydroxylgroep]] met [[trimethyljoodsilaan]]. 4-allylcatechol wordt vervolgens [[Acetalisering|geacetaliseerd]] met [[dichloormethaan]].
<u>Incompatibiliteit</u>: oxiderende middelen <ref name="twee" />.
== Eigenschappen en reacties ==
<u>Decompositie</u>: in [[Koolstofmonoxide|koolstofmono-]] en [[Koolstofdioxide|dioxide]], irriterende en toxische dampen en gassen <ref name="twee" />.
Uit safrol kan [[MDMA]] (3,4-methyleendioxymethamfetamine) worden gevormd. Daartoe wordt safrol eerst omgezet in [[isosafrol]]. Dit gebeurt door safrol te verhitten met een [[palladium (element)|palladium]]-[[katalysator]]. Isosafrol ondergaat dan [[oxidatie]] waardoor en 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon (MDP2P) ontstaat. Vervolgens vindt ereen reductieve [[aminering ]] plaats met een [[ methylaminemonomethylamine]] om MDMA te maken. Vanuit 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon kan door middel van reductieve aminering met een [[ethylamine]] ook nog [[MDEA ( 3,4-methyleendioxyethylamfetaminedrug) |MDEA]] ontstaan , en door middel van reductieve amineringreactie met een [[ammoniak]] ookwordt nog[[MDA (drug)|MDA ]] (3,4- methyelendioxyamfetaminemethyleendioxyamfetamine) <ref name="tien" />gevormd. ▼
== GezondheidMetabolisme ==
Safrol kan door hepatocyten (levercellen) worden omgezet in verschillende (carcinogene) [[metaboliet]]en. Uit in-vivo-onderzoek bij knaagdieren is gebleken dat er drie belangrijke biotransformatie routes zijn.<ref name="vijf">{{en}} {{aut|I.M.C.M. Rietjens, M.G. Boersma, H. van der Woude, S.M. Jeurissen, M.E. Schutte & G.M. Alink}} (2005) - [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15914212 ''Flavonoids and alkenylbenzenes: Mechanisms of mutagenic action and carcinogenic risk''], Division of Toxicology, '''574''' (1-2), pp. 124-138</ref>
<u>Blootstellingseffecten</u>: Volgens dierstudies kan safrol kanker veroorzaken <ref name="twee" />. Safrol heeft invloed op reproductieve cellen en kan de [[placenta]] passeren waardoor het kanker in de [[foetus]] kan veroorzaken. Chronische blootstelling aan safrol kan leiden tot leverschade <ref name="twee" />.
Safrol kan concentratie-afhankelijke [[apoptose]] veroorzaken. Uit onderzoek blijkt ook dat safrol bij hogere concentraties cytotoxisch wordt voor menselijk [[osteoblast]]achtige cellen en dat het antimicrobiële activiteit in menselijke [[Neutrofiele granulocyt|neutrofielen]] vermindert. Bovendien blijkt dat bij hoge concentraties safrol zorgt voor een significante toename in genotoxiciteit in menselijke hepatoblastoma cellen na een nachtelijke behandeling <ref name="drie" />. Hepatoblastoma is een kwaadaardige embryonale levertumor die bijna alleen voorkomt in zuigelingen en erg jonge kinderen <ref name="vier">[http://www.humpath.com/spip.php?page=article&id_article=2775 hepatoblastomas - Humpath.com - Human pathology - Photos - pictures - videos]</ref>. Het kan ook [[celdeling|proliferatie]] in menselijke orale kankercellen versterken <ref name="drie" />. ▼Alle onderzoeksresultaten geven aan dat safrol toxische effecten uitoefent in verschillende weefsels bij hoge concentraties <ref name="drie" />.
De [[Dubbele binding (scheikunde)|dubbele binding]] in de alkenylgroep kan in de lever [[Epoxidatie|ge-epoxideerd]] worden.<ref name="vijf" /> Daarnaast kan safrol door [[cytochroom P450]] (voornamelijk P450 2A6) [[Hydroxylering|gehydroxyleerd]] worden tot 1-hydroxysafrol, dat vervolgens met behulp van het [[sulfaattransferase]] verbonden wordt met [[sulfaat]] tot 1-sulfoxysafrol.<ref name="zes">{{en}} {{aut|J.L. Bolton, N.M. Acay, V. Vukomaniovic}} (1993) - ''Evidence that 4-allyl-o-quinones spontaneously rearrange to their more electrophilic quinine methides: potential bioactivation mechanism for the hepatocarcinogen safrole'', Department of chemistry, Queen’s University</ref>
<u>Inname (via voedsel)</u>: Als safrol wordt ingenomen via voedsel kan het irritaties aan het spijsverteringskanaal en leverbeschadiging veroorzaken. Verder kan safrol nog zorgen voor [[cyanose]], slapheid, [[acidose]], transpireren, verkramping van de kaakspieren, nervositeit en onrust <ref name="twee" />.
De derde belangrijke omzettingmetabole reactie is diede vanvorming safrol invan [[4-allyl-o-chinon]]. Safrol wordt door [[cytochroom P450 ]] [[Hydroxylatie|gehydroxyleerd ]] intot [[4-allycatechol ]]. Dit [[Intermediair (scheikunde)|intermediair ]] wordt vervolgens geoxideerd tot 4-allyl-o-chinon .<ref name="vijf" /> . De [[ zuurstofradicaalRadicaal (scheikunde)|zuurstofradicalen]] die bij deze laatste reactie ontstaan , kunnen schade toebrengen aan het [[Desoxyribonucleïnezuur|DNA ]]. Het 4-allyl-o-chinon zelf kan mogelijk uiteindelijk adducten[[adduct]]en vormen met DNA (dit moet nog verder onderzocht worden).<ref name="vijf" /> .▼<u>Inademing</u>: Als safrol ingeademd wordt kan het in het hele ademhalingsstelsel zorgen voor irritatie. De effecten die veroorzaakt worden zijn ongeveer hetzelfde als bij inname van safrol <ref name="twee" />.
Huid en ogen: Safrol kan zowel voor huid als oog irritatie zorgen <ref name="twee" />.
== AbsorptieToxicologie (oraal)en veiligheid ==
▲Volgens studies met [[Dierproef|proefdieren]] kan safrol kanker veroorzaken.<ref name="twee" /> Safrol heeft invloed op reproductieve cellen en kan concentratie-afhankelijkede [[placenta]] passeren, waardoor het [[Teratogeen|teratogene effecten]] kan teweegbrengen. Chronische blootstelling aan safrol kan leiden tot [[lever]]schade.<ref name="twee" /> Safrol kan [[apoptose]] veroorzaken. Uit onderzoek blijkt ook dat safrol bij hogere concentraties cytotoxisch wordt voor menselijk [[osteoblast]]achtige cellen en dat het antimicrobiële activiteit in menselijke [[Neutrofiele granulocyt|neutrofielen]] vermindert. Bovendien blijkt dat bij hoge concentraties safrol zorgt voor een significante toename in [[Mutageen|genotoxiciteit ]] in menselijke [[hepatoblastoma ]]cellen na een nachtelijke behandeling .<ref name="drie" /> . Hepatoblastoma is een kwaadaardige embryonale levertumor die bijna alleen voorkomt inbij zuigelingen en erg jonge kinderen .<ref name="vier"> {{en}} [ https://web.archive.org/web/20110930043206/http://www.humpath.com/spip.php?page=article&id_article=2775 hepatoblastomas - Humpath.com -Hepatoblastomas], Human pathology - Photos - pictures - videos]</ref> . Het kan ook [[celdeling|proliferatie]] in menselijke orale kankercellen versterken .<ref name="drie" /> .
Safrol wordt via het maagdarmstelsel snel opgenomen in de circulatie door middel van passieve diffusie (safrol is erg [[lipofiel]]) over het [[epitheel]] van de darmwand <ref name="vijf">Flavonoids and alkenylbenzenes: Mechanisms of mutagenic action and carcinogenic risk, I.M.C.M. Rietjens, M.G. Boersma et al., Division of Toxicology, 31 maart 2005</ref>.
== BiotransformatieroutesExterne links ==
* {{Link GESTIS|ZVG=490112}}
Het alkenylbenzeen safrol kan door [[hepatocyt]]en ([[lever]]cellen) om worden gezet in verschillende (carcinogene) metabolieten. Uit ''in vivo'' onderzoek bij knaagdieren is gebleken dat er drie belangrijke biotransformatie routes zijn <ref name="vijf" />.
{{Appendix}}
Safrol kan onder andere in de lever geëpoxideerd worden aan de [[Vinylverbinding|vinylgroep]] (in het [[allyl]])<ref name="vijf" />. Daarnaast kan safrol door [[cytochroom P450]] (voornamelijk P450 2A6) gehydroxyleerd worden in
1-hydroxysafrol, dat vervolgens met behulp van sulfatotransferase ([[PAPS]]) geconjugeerd wordt met [[sulfaat]] tot 1-sulfoxysafrol<ref name="zes">Evidence that 4-allyl-o-quinones spontaneously rearrange to their more electrophilic quinine methides: potential bioactivation mechanism for the hepatocarcinogen safrole; J.L. Bolton, N.M. Acay, V. Vukomaniovic; Department of chemistry, Queen’s University; 7 december 1993</ref>. Dit conjugaat kan gemakkelijk uit elkaar vallen, waarbij het carcinogene elektrofiele [[carbeniumion]] ontstaat<ref name="zes" />. Dit ion kan reageren met nucleofiele regio's in basen van het [[Desoxyribonucleïnezuur|DNA]], waarna adducten gevormd kunnen worden. Ten gevolge hiervan kunnen DNA veranderingen plaatsvinden, waaronder [[basenpaarsubstitutie]] en [[frame-shiftmutaties]]. Dit kan mogelijk leiden tot carcinogeniteit in de hepatocyt<ref name="vijf" /><ref name="zes" /><ref name="zeven">Curtis D. Klaassen Cassarett & Doull’s Toxicology, 6e edition; Mc Graw Hill, 2001</ref>.
▲De derde belangrijke omzetting is die van safrol in [[4-allyl-o-chinon]]. Safrol wordt door [[cytochroom P450]] [[Hydroxylatie|gehydroxyleerd]] in [[4-allycatechol]]. Dit intermediair wordt vervolgens geoxideerd tot 4-allyl-o-chinon<ref name="vijf" />. De [[zuurstofradicaal|zuurstofradicalen]] die bij deze laatste reactie ontstaan, kunnen schade toebrengen aan het DNA. Het 4-allyl-o-chinon zelf kan mogelijk uiteindelijk adducten vormen met DNA (dit moet nog verder onderzocht worden)<ref name="vijf" />.
== Competieve interactie cytochroom P450 ==
De eerste-fase-reacties van safrol worden bijna allemaal door het [[isozym]] cytochroom P450 1A2 en door het cytochroom P450 2A6 gekatalyseerd. Uit onderzoek is gebleken dat vooral deze twee isozymen ook voor andere alkenylbenzenen worden gebruikt. Zo gaat safrol een competitie aan met zowel [[methyleugenol]] als [[estragol]] (figuur 3) om het cytochroom P450 1A2. Het isozym P450 2A6 kan zowel safrol als estragol hydroxyleren<ref name="vijf" /><ref name="acht">Human cytochrome p450 enzyme specificy for the bioactivation of estragole and related alkenylbenzens; S.M. Jeurissen, A. Punt et al.; Division of toxicology, Wageningen Universiteit</ref>.
== Uitscheiding ==
In ratten en in mensen wordt een eenmalige lage dosis safrol snel geabsorbeerd, er worden [[metabolieten]] gevormd en het wordt uitgescheiden binnen 24 uur via de urine<ref name="drie" />. Bij een hoge toegevoegde dosis van safrol in ratten, werden de componenten anders omgezet. Er werd slechts 25% van de toegediende safrol dosis binnen 24 uur uitgescheiden door middel van urine. De concentratie van onveranderde safrol bleef in plasma en weefsel in beide gelijk en zijn metabolieten bleven gedurend 48 uur nog hoog<ref name="drie" />.
== Activatie van apoptose in longkankercellen ==
Het is mogelijk dat safroloxides [[apoptose]] kunnen induceren door het activeren van [[caspase]]s (in humane A549 longtumorcellen): enzymen die verantwoordelijk zijn voor geprogrammeerde celdood. Volgens het onderzoek van AiYing kan safroloxide de genexpressie van het eiwit [[P53]] upreguleren (zie figuur 4)<ref name="negen">Safrole oxide induces apoptosis by activating caspase-3, -8, and -9 in A549 human lung cancer cells; A. Du, B. Zhao, et al.; Bioorganic & medicinal chemistry letters: a tetrahedron publication for rapid dissemination of preliminary communications on all aspects of bioorganic chemistry, medical chemistry and related disciplines; volume 16 (2006), aflevering 1, pagina 81/83 (3)</ref>. Wild-P53 kan Fas (een tumor necrose fator receptor) transcriptioneel activeren<ref name="negen" />. Het gevolg is accumulatie van Fas receptoren (vormen samen DISC: death-induced signaling complex)<ref name="negen" />. Caspasase 8 kan nu hierdoor worden geactiveerd: de apoptose (van longkankercellen) wordt in gang gezet.
== Industriële synthese ==
Voor de productie van safrol moet eerst [[4-allylpyrocatechol]] worden gemaakt. Dit kan bereid worden door de reactie van catechol met [[allylbromide]]. Er ontstaat dan een mono[[allylether]]. Deze ondergaat dan [[Claisen-omlegging]] om 4-allylpyrocatechol te vormen (figuur 5)<ref name="tien">[http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/bpn2002/safrole/3E.htm Safrole]</ref>.
Het mengsel wordt dan gedistilleerd om 4-allylpyrocatechol te isoleren. Vervolgens kan 4-allylpyrocatechol gemethyleerd worden met [[dichloormethaan]] onder [[Distikstof|stikstof]] die aanwezig is in de atmosfeer en is er dus safrol ontstaat<ref name="tien" />.
Een andere gemakkelijkere manier om 4-allylcatechol te produceren is door de methylgroep van [[eugenol]] te verwijderen. Essentiële oliën bevatten een hoge percentage van eugenol<ref name="tien" />.
== Industriële omzettingen ==
Uit de stof safrol kan [[MDMA]] (3,4-methyleendioxymethamfetamine) worden gemaakt. Voor de vorming van MDMA wordt safrol allereerst omgezet worden in [[isosafrol]]. Dit gebeurt door safrol te verhitten met een [[palladium (element)|palladium]][[katalysator]]: men kan dan een cis- en transvorm krijgen van isosafrol<ref name="tien" />.
▲Isosafrol ondergaat dan [[oxidatie]] waardoor en 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon (MDP2P) ontstaat. Vervolgens vindt er reductieve aminering plaats met een [[methylamine]] om MDMA te maken. Vanuit 3,4-methyleendioxyfenyl-2-propanon kan door middel van reductieve aminering met een [[ethylamine]] ook nog MDEA (3,4-methyleendioxyethylamfetamine) ontstaan en door middel van reductieve aminering met een [[ammoniak]] ook nog MDA (3,4-methyelendioxyamfetamine)<ref name="tien" />.
MDMA is een illegaal ontspannende drug die zenuwuiteinden beschadigt, waardoor de neurotransmitter [[serotonine]] niet meer wordt afgegeven. Uiteindelijk leidt dit tot een verminderde bloedstroom naar de hersenen bij de mens <ref name="elf">Effect of ecstasy [3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)] on cerebral blood flow: a co-registered SPECT and MRI study; L. Chang, C.S. Grob et al.; Psychiatry Research: Neuroimaging; vol. 98, afl. 1, pp. 15-28 (2000)</ref>. MDA (en MDMA) blijken in testen met ratten voor structurele schade aan serotonineniveaus in de axon-uiteinden te zorgen. Dit zorgt voor permanente denervatie (uitschakeling van zenuwen) van de voorhersenen <ref name="twaalf">Methylenedioxyamphetamine (MDA) and methylenedioxymethamphetamine (MDMA) cause selective ablation of serotonergic axon terminals in forebrain: immunocytochemical evidence for neurotoxicity; E. O’Hearn, G. Battaglia et al.; Journal of Neuroscience, vol. 8, pp. 2788-2803 (1988)</ref>.
MDA en MDMA hebben dezelfde effecten, maar MDA produceert een grotere afname van serotonineniveaus in de axon-uiteindes dan MDMA bij dezelfde dosis<ref name="twaalf" />.
MDMA is het belangrijkste actieve ingrediënt in ecstasytabletten.
Door een overdosis hiervan kan er monointoxicatie ontstaan van MDEA <ref name="dertien">Lethal monointoxication by overdosage of MDEA; W. Weinmann, M. Bohnert; Forensic science international; vol. 91, afl. 2, pp. 91-101 (1998)</ref>.
== Referenties ==
<references />
[[Categorie:Fenylpropanoïde]]
[[Categorie:Benzodioxool]]
[[Categorie:Allylverbinding]]
[[cs:Safrol]]
[[da:Safrol]]
[[de:Safrol]]
[[en:Safrole]]
[[es:Safrol]]
[[fr:Safrole]]
[[hi:से्फ्रोल]]
[[hu:Szafrol]]
[[it:Safrolo]]
[[ja:サフロール]]
[[pl:Safrol]]
[[ru:Сафрол]]
[[sv:Safrol]]
[[vi:Safrol]]
[[zh:黃樟素]]
| 