Λοιπόν, το σκέφτομαι μερικές μέρες τώρα, το πήρα απόφαση, και το γράφω αυτό το σεντόνι. Ελπίζω να είναι κατανοητό σε όσους ενδιαφέρονται. Αν κάποιος βιάζεται, ας πάει κατευθείαν στους δύο τελευταίους πίνακες.

Έστω Α το ενδεχόμενο κάποιο μέλος ενός πληθυσμού -της πόλης, της χώρας, διάλεξε ό,τι θες- να είναι φορέας του κορονοϊού. Αν έχουμε την εκτίμηση, ή πληροφορία, για το ποσοστό του πληθυσμού που είναι φορείς του ιού, τότε αυτό αποτελεί την αρχική, εκ των προτέρων –a priori στο πιο επιστημονικο-λατινικο-κυριλέ- πιθανότητα ένα οποιοδήποτε μέλος του πληθυσμού να είναι φορέας του ιού. Αυτήν την πιθανότητα την συμβολίζουμε P(Α).

Με Α′ συμβολίζουμε το συμπληρωματικό ενδεχόμενο του Α, δηλαδή το ενδεχόμενο κάποιο μέλος ενός πληθυσμού να μην είναι φορέας του κορονοϊού, οπότε η αντίστοιχη πιθανότητα θα είναι P(Α′).  

Για παράδειγμα, αν γνωρίζουμε ή εκτιμούμε ότι 2% του πληθυσμού είναι φορείς, τότε, ελλείψει οποιασδήποτε άλλης γνώσης, οποιοδήποτε μέλος του έχει πιθανότητα P(Α)=0,02 να είναι φορέας, και P(Α′)=0,98 (100%-2%) να μην είναι.

Αυτές τις εκ των προτέρων πιθανότητες είναι που θέλουμε όσο το δυνατόν να αποκλείσουμε ή να μετατρέψουμε σε βεβαιότητες, και για να γίνει αυτό χρειαζόμαστε περισσότερη πληροφορία, από κάποιο άλλο ενδεχόμενο, ανεξάρτητο από το Α. Το σελφ τεστ, οποιοδήποτε τεστ, μπορεί να προσφέρει τέτοια πληροφορία.

Ας ονομάσουμε, λοιπόν, Β το ενδεχόμενο το σελφ τεστ που κάνει κάποιος να βγει θετικό. Αντίστοιχα με τα παραπάνω, Β′ θα είναι το ενδεχόμενο το σελφ τεστ που κάνει κάποιος να βγει αρνητικό, ενώ P(Β) και P(Β′) θα είναι οι πιθανότητες ενός θετικού τεστ και ενός αρνητικού τεστ, αντίστοιχα.

Ονομάζουμε δεσμευμένη πιθανότητα του ενδεχόμενου Α, δοθέντος του ενδεχόμενου Β, και την συμβολίζουμε P(Α|Β), την πιθανότητα του ενδεχόμενου Α, έχοντας ως δεδομένο το γεγονός Β. Αυτή η πιθανότητα, η P(Α|Β), ονομάζεται και εκ των υστέρων πιθανότητα, a posteriori στο πιο κυριλέ.

Οπότε, στο παράδειγμά μας:

• P(Α|Β) αποτελεί την πιθανότητα κάποιος με θετικό σελφ τεστ (Β) να είναι φορέας (Α),
• P(Α′|Β′) αποτελεί την πιθανότητα κάποιος με αρνητικό σελφ τεστ (Β′) να μην είναι φορέας (Α′),
• P(Α′|Β) αποτελεί την πιθανότητα κάποιος με θετικό σελφ τεστ (Β) να μην είναι φορέας (Α′),
• P(Α|Β′) αποτελεί την πιθανότητα κάποιος με αρνητικό σελφ τεστ (Β′) να είναι φορέας (Α).

Η πρώτη πιθανότητα, P(Α|Β), ονομάζεται διεθνώς Positive Predictive Value (PPV), ενώ η δεύτερη, P(Α′|Β′), ονομάζεται διεθνώς Negative Predictive Value (NPV). Οι δύο αυτές τιμές είναι που μας υποδεικνύουν την εμπιστοσύνη που μπορούμε να έχουμε στο αντίστοιχο αποτέλεσμα ενός σελφ τεστ.

Ακόμη, είναι προφανές ότι, αφού τα ενδεχόμενα Α και Α′ είναι ξένα και συμπληρωματικά μεταξύ τους, θα ισχύει ότι P(Α|Β) + P(Α′|Β) = 1, και ότι P(Α′|Β′) + P(Α|Β′) = 1.

Ακόμη,

1. P(Β|Α) αποτελεί την πιθανότητα θετικού σελφ τεστ (Β) για έναν φορέα (Α),
2. P(Β′|Α) αποτελεί την πιθανότητα αρνητικού σελφ τεστ (Β′) για έναν φορέα (Α),
3. P(Β′|Α′) αποτελεί την πιθανότητα αρνητικού σελφ τεστ (Β′) για έναν μη φορέα (Α′),
4. P(Β|Α′) αποτελεί την πιθανότητα θετικού σελφ τεστ (Β) για έναν μη φορέα (Α′).

Είναι επίσης προφανές ότι αφού τα ενδεχόμενα Β και Β′ είναι ξένα και συμπληρωματικά μεταξύ τους, θα ισχύει ότι P(Β|Α) + P(Β′|Α) = 1, και ότι P(Β′|Α′) + P(Β|Α′) = 1.

Η πιθανότητα P(Β|Α) στο (1) ονομάζεται διεθνώς test sensitivity, ευαισθησία του τεστ στα ελληνικά, και είναι το ποσοστό αληθινών -έγκυρων- θετικών τεστ, ή αλλιώς των True Positives, σε φορείς. Για παράδειγμα, αν 100 επιβεβαιωμένοι φορείς κάνουν το τεστ και βγουν θετικοί οι 92, τότε η ευαισθησία του τεστ είναι 0,92 ή 92%.

Η πιθανότητα P(Β′|Α) στο (2) αποτελεί το ποσοστό ψευδών -άκυρων- αρνητικών τεστ, ή αλλιώς των False Negatives, σε φορείς. Για παράδειγμα, αν 100 επιβεβαιωμένοι φορείς κάνουν το τεστ και βγουν αρνητικοί οι 8, τότε η πιθανότητα False Negatives είναι 0,08 ή 8%.

Η πιθανότητα P(Β′|Α′) στο (3) ονομάζεται διεθνώς test specificity, ειδικότητα του τεστ στα ελληνικά (συναντιέται και ως διακριτότητα), και είναι το ποσοστό αληθινών -έγκυρων- αρνητικών τεστ, ή  αλλιώς των True Negatives, σε μη φορείς. Για παράδειγμα, αν 100 επιβεβαιωμένοι μη φορείς κάνουν το τεστ και βγουν αρνητικοί οι 97, τότε η ειδικότητα του τεστ είναι 0,97 ή 97%.

Τέλος, η πιθανότητα P(Β|Α′) στο (4) αποτελεί το ποσοστό των ψευδών -άκυρων- θετικών τεστ, ή αλλιώς των False Positives, σε μη φορείς. Για παράδειγμα, αν 100 επιβεβαιωμένοι μη φορείς κάνουν το τεστ και βγουν θετικοί οι 3, τότε η πιθανότητα False Positives είναι 0,03 ή 3%.

Η παρακάτω εικόνα από τη Βίκι αποδίδει παραστατικά τις παραπάνω έννοιες, χωρίς, ωστόσο, κάποια κλίμακα στα μεγέθη αυτά:

Δυστυχώς, πολλοί, ακόμη και ειδικοί, ταυτίζουν την PPV με την ευαισθησία και την NPV με την ειδικότητα. Κάτι τέτοιο δεν ισχύει. Αν ένα σελφ τεστ με ευαισθησία 90% μας βγάλει θετικό αποτέλεσμα, αυτό δεν σημαίνει ότι είμαστε φορείς κατά 90%. Αντίστοιχα και για την περίπτωση του αρνητικού τεστ και της ειδικότητας. Αυτό που μας ενδιαφέρει και μπορούμε εύκολα να υπολογίσουμε είναι οι PPV και NPV, αντίστοιχα, χρειάζεται, όμως, να έχουμε και το ποσοστό των φορέων στον πληθυσμό.

Μέχρι στιγμής, έχουν πέσει στα χέρια μου δύο σελφ τεστ από αυτά που διαθέτουν δωρεάν τα φαρμακεία: ένα της Roche (νοτιοκορεατικό) και ένα της JoysBio (κινεζικό).  

Στα συνοδευτικά φυλλάδια και των δύο μπορούμε να εντοπίσουμε κατάλληλους πίνακες των κλινικών δοκιμών (σε κλινικό κέντρο του Βερολίνου, και νοσοκομείο της Ιταλίας, μεταξύ Οκτ. 2020 και Ιαν. 2021, αντίστοιχα), βάσει των οποίων υπολογίστηκαν οι ονομαστικοί τους δείκτες ευαισθησίας και ειδικότητας:

Τεστ Roche	Φορείς (βάσει PCR)	Μη Φορείς (βάσει PCR)	Σύνολο	Φορείς (βάσει PCR)	Μη Φορείς (βάσει PCR)
Θετικό τεστ	85	4	89	83,33%	0,92%
Αρνητικό τεστ	17	431	448	16,67%	99,08%
Σύνολο	102	435	537	100%	100%

Τεστ JoysBio	Φορείς (βάσει PCR)	Μη Φορείς (βάσει PCR)	Σύνολο	Φορείς (βάσει PCR)	Μη Φορείς (βάσει PCR)
Θετικό τεστ	105	3	108	98,13%	0,78%
Αρνητικό τεστ	2	382	384	1,87%	99,22%
Σύνολο	107	385	492	100%	100%

Από τους πίνακες φαίνεται ότι τα δύο αυτά τεστ έχουν πολύ υψηλούς δείκτες ειδικότητας (99,08% της Roche, και 99,22% της JoysBio, ενώ διαφέρουν σημαντικά στην ευαισθησία, με της Roche στο 83,33% έναντι του 98,13% της JoysBio. Σημειώστε εδώ δύο ακόμη πράγματα:

• Στον ιστότοπο της Roche αναφέρεται μία πολύ υψηλότερη ευαισθησία, 90,6%, και λίγο χαμηλότερη ειδικότητα, 98,6%, όμως οι πίνακες στο φυλλάδιο της Roche δίνουν τους αριθμούς παραπάνω, άρα πιθανόν πρόκειται για συνώνυμο, αλλά διαφορετικό τεστ, ή με επικαιροποιημένα στοιχεία δοκιμών.
• Αντίστοιχα, για της JoysBio, βρίσκουμε να προβάλλεται η ακρίβεια (accuracy) 98,98%, όμως ο δείκτης αυτός δεν είναι χρήσιμος στη συζήτηση αυτή.

Είναι λογικό να θεωρήσει κανείς το δεύτερο τεστ καλύτερο, όμως ο δείκτης που ενδιαφέρει για να μπορεί κανείς να πάει με σιγουριά ότι δεν είναι ασυμπτωματικός φορέας του κορονοϊού στη δουλειά του είναι η Negative Predictive Value (NPV), και αυτή δεν μπορεί να εμφανιστεί άμεσα στις προδιαγραφές των τεστ, καθώς εξαρτάται από τον εκάστοτε πληθυσμό. Και τούτο, πέρα από τις επιφυλάξεις για την ακρίβεια των εκτιμήσεων και την αντικειμενικότητα των κλινικών δοκιμών, που μπορεί να έχει κανείς.

Ας δούμε όμως, πώς οι παραπάνω δείκτες επιτρέπουν να υπολογίσουμε τις εκ των υστέρων πιθανότητες να είναι κανείς φορέας ή όχι του ιού, έχοντας το αποτέλεσμα του σελφ τεστ. Θα πρέπει να μεταφερθούμε προσωρινά μερικούς αιώνες πίσω.

Τον 18ο αιώνα, ο Εγγλέζος μαθηματικός και κληρικός Thomas Bayes (Τόμας Μπέιζ), απέδειξε το ομώνυμο θεώρημά του, το οποίο μας επιτρέπει να υπολογίσουμε μια a posteriori πιθανότητα P(Α|Β), βάσει του τύπου:

Το θεώρημα μας επιτρέπει για ένα ενδεχόμενο Α, ξεκινώντας από μια αρχική, a priori, πιθανότητα P(Α), να υπολογίσουμε την εκ των υστέρων, υπό συνθήκη, a posteriori, πιθανότητά του, έχοντας γνώση του ενδεχόμενου Β, και εφόσον γνωρίζουμε τις πιθανότητες P(Β|Α) και P(Β)· η τελευταία φυσικά είναι μη μηδενική. Βλέπουμε ότι η ζητούμενη πιθανότητα P(Α|Β) είναι ανάλογη της P(Α), δηλαδή, αυξάνεται ή μειώνεται αναλογικά με αυτήν. Το θεώρημα Μπέιζ δεν είναι ιδιαίτερα δύσκολο να αποδειχθεί, αλλά αρκετά μεγάλο είναι ήδη το ποστ.

Ας ξαναγυρίσουμε στον κορονοϊό και τα σελφ τεστ. Ας επιχειρήσουμε να ξαναγράψουμε στα συμφραζόμενά μας, το θεώρημα Μπέιζ (παρατάω την προσπάθεια για latex με τον άθλιο -αν θες να γράφεις ελληνικά- συντάκτη της πόρσε):

Όπως είπαμε παραπάνω, στον αριθμητή η πιθανότητα P(αρνητικό τεστ|μη φορέας) είναι ακριβώς η ειδικότητα του τεστ. Η εκ των προτέρων πιθανότητα P(μη φορέας), δηλαδή, το ποσοστό του πληθυσμού που δεν είναι φορείς, προφανώς ισούται με 1-P(φορέας), και αυτό το ποσοστό του πληθυσμού που είναι φορείς του κορονοϊού, είτε το γνωρίζουν είτε όχι, είναι ο άγνωστος που ελπίζαμε όλοι ότι μετά από 15 μήνες θα είχε πλέον εκτιμηθεί ικανοποιητικά. Μπορούμε να τον ταυτίσουμε με τον επιπολασμό (prevalence), εκτός αν λάβουμε υπόψη ότι με το πέρασμα του χρόνου κάποιοι παύουν να αποτελούν κρούσματα, ή κάποιοι λιγότεροι ξαναγίνονται κρούσματα. Ας ξαναγράψουμε τον αριθμητή:

Ο παρονομαστής περιλαμβάνει όλους όσους είχαν αρνητικό τεστ και αποτελείται από δύο μέρη. Το ένα μέρος είναι ο αριθμητής, όλοι δηλαδή οι μη φορείς που είχαν αρνητικό τεστ. Σε αυτούς θα πρέπει να προσθέσουμε και όλους αυτούς που είχαν ψευδές αρνητικό τεστ, τους False Negatives φορείς, δηλαδή. Οι τελευταίοι θα προκύψουν από το γινόμενο της συμπληρωματικής πιθανότητας της ευαισθησίας επί το ποσοστό των φορέων:

Έτσι ο παραπάνω υπολογισμός θα γίνει:

Αυτός είναι ο τύπος που μας υπολογίζει την NPV και μας επιτρέπει να πάμε με υψηλό ή όχι αίσθημα ασφάλειας στην εργασία μας, έχοντας αρνητικό σελφ τεστ.

Πράγματι, και για τα δύο τεστ που αναφέραμε οι αριθμοί και τα μαθηματικά είναι στο πλευρό μας, έστω και με άγνωστο το ποσοστό των φορέων στον πληθυσμό. Στον πίνακα, παρακάτω, κάνουμε τον υπολογισμό για διαφορετικές τιμές του ποσοστού αυτού:

Ποσοστό φορέων στον πληθυσμό	Τεστ	Ευαισθησία	Ειδικότητα	NPV
1%	R	83,33%	99,08%	99,83%
1%	J	98,13%	99,22%	99,98%
2%	R	83,33%	99,08%	99,66%
2%	J	98,13%	99,22%	99,96%
5%	R	83,33%	99,08%	99,12%
5%	J	98,13%	99,22%	99,90%
10%	R	83,33%	99,08%	98,17%
10%	J	98,13%	99,22%	99,79%

Τι συμβαίνει όμως με την αξιοπιστία των δύο σελφ τεστ στην περίπτωση θετικού αποτελέσματος; Πόσο σίγουρος μπορεί να είναι κανείς ότι αποτελεί φορέα, προφανώς ασυμπτωματικό, αν δει την κρίσιμη γραμμούλα στη σχετική ένδειξη;

Και πάλι ο αιδεσιμώτατος Μπέιζ μας έχει την απάντηση. Θα δούμε ότι η σιγουριά είναι πολύ μικρότερη από πριν.

Θα ξαναγράψουμε το θεώρημα Μπέιζ στα νέα συμφραζόμενά μας:

Στον αριθμητή τώρα η πιθανότητα P(θετικό τεστ|φορέας) είναι ακριβώς η ευαισθησία του τεστ. Για την εκ των προτέρων πιθανότητα P(φορέας) συζητήσαμε παραπάνω. Ας ξαναγράψουμε τον αριθμητή:

Ο παρονομαστής περιλαμβάνει όλους όσους είχαν θετικό τεστ και αποτελείται από δύο μέρη. Το ένα μέρος είναι ο αριθμητής, όλοι δηλαδή οι φορείς που είχαν θετικό τεστ. Σε αυτούς θα πρέπει να προσθέσουμε και όλους αυτούς που είχαν ψευδές θετικό τεστ, τους False Positives φορείς, δηλαδή. Οι τελευταίοι θα προκύψουν από το γινόμενο της συμπληρωματικής πιθανότητας της ειδικότητας επί το ποσοστό των μη φορέων:

Έτσι ο παραπάνω υπολογισμός θα γίνει:

Αυτός είναι ο τύπος που υπολογίζει την PPV, και μας λέει πόσο σίγουροι μπορούμε να είμαστε ότι είμαστε φορείς, μετά από ένα θετικό σελφ τεστ.

Στον πίνακα παρακάτω, στη στήλη PPV (+ Τεστ), δηλαδή για την εγκυρότητα του 1ου θετικού τεστ, θα δούμε ότι έχουμε σημαντικές διαφοροποιήσεις μεταξύ των δύο σελφ τεστ. Μάλιστα, μεταξύ όσων αρέσκονται να παραμένουν πάντα στην πλευρά της αμφισβήτησης, αυτοί ακριβώς οι αριθμοί είναι που επικαλούνται για να υποστηρίξουν ότι τα σελφ τεστ υπάρχουν για να γεμίζουν τις τσέπες αυτών που τα παράγουν και μόνο. «Τι νόημα έχει να μάθεις ότι κατά 48% ή 56% μπορεί να είσαι φορέας;», λένε. «Το ίδιο μπορείς να μάθεις και στρίβοντας κορώνα-γράμματα ένα κέρμα»:

Ποσοστό φορέων στον πληθυσμό	Τεστ	Ευαισθησία	Ειδικότητα	PPV (+Τεστ)	PPV (++Τεστ)	NPV (+-Tεστ)
1%	R	83,33%	99,08%	47,79%	98,81%	86,66%
1%	J	98,13%	99,22%	55,99%	99,38%	97,66%
2%	R	83,33%	99,08%	64,91%	99,41%	76,27%
2%	J	98,13%	99,22%	71,99%	99,69%	95,38%
5%	R	83,33%	99,08%	82,67%	99,77%	55,48%
5%	J	98,13%	99,22%	86,89%	99,88%	88,90%
10%	R	83,33%	99,08%	90,97%	99,89%	37,12%
10%	J	98,13%	99,22%	93,33%	99,94%	79,14%

Η υγειονομική οδηγία, λοιπόν, είναι να κάνεις άλλο ένα σελφ ράπιντ (και όχι μοριακό) τεστ «σε επαγγελματία υγείας». Χωρίς βλάβη της γενικότητας, ας υποθέσουμε ότι αυτό είναι ίδιας ευαισθησίας και ειδικότητας με το σελφ τεστ. Αυτό το δεύτερο τεστ μπορεί να προκύψει είτε θετικό, είτε αρνητικό. Και αν αυτό είναι θετικό, τότε πράγματι υπάρχει σχεδόν η βεβαιότητα ότι ο ιός είναι μέσα μας (όπως φαίνεται στην προτελευταία στήλη PPV (++Τεστ), που δείχνει την εγκυρότητα μετά από 2 διαδοχικά θετικά τεστ). Η διαφοροποίηση προκύπτει ακριβώς από την μεταβολή στην εκ των προτέρων πιθανότητα. Στην περίπτωση που το πρώτο μας τεστ ήταν θετικό, στο δεύτερο, στο θεώρημα Μπέιζ θα πάρουμε ως εκ των προτέρων πιθανότητα να είμαστε φορείς, την εκ των υστέρων πιθανότητα που μας έδωσε η εφαρμογή του θεωρήματος την πρώτη φορά, έτσι αντί για το 1 ή 2%, θα ξεκινήσουμε από το 48 ή το 72%.

Το ίδιο θα κάνουμε και για να υπολογίσουμε πόσο έγκυρο είναι το αποτέλεσμα του 2ου (ράπιντ) τεστ, αν είναι αρνητικό. Μπορούμε με την ίδια σιγουριά της αποδοχής των 2 θετικών τεστ, ή της αυτοπεποίθησης του 1ου αρνητικού, να επιστρέψουμε στην εργασία μας; Όπως φαίνεται στην τελευταία στήλη NPV (+-Τεστ), οι αριθμοί για αληθές αρνητικό 2ο σελφ τεστ, μετά από 1ο θετικό, δεν είναι τόσο ισχυροί όσο στο αληθές αρνητικό 1ο σελφ τεστ (τελευταία στήλη NPV προτελευταίου πίνακα). Επιπλέον φαίνεται και πάλι ότι υπάρχει αξιόλογη διαφοροποίηση μεταξύ των δύο τεστ. Πολύ δε περισσότερο λιγότεροι σίγουροι θα είμαστε αν δεν γνωρίζουμε για το ράπιντ τεστ την ευαισθησία και ειδικότητα· υπάρχει περίπτωση να ρωτήσουμε τον «επαγγελματία υγείας» και να μας πει σωστά;

Όπως αναφέρθηκε και πιο πάνω, αυτό ακριβώς που οι ιθύνοντες μπορούν να αντιπαραθέσουν στον παραπάνω σκεπτικισμό για την σκοπιμότητα των σελφ τεστ, είναι η περίπτωση του αρνητικού 1ου τεστ, η αξία και χρησιμότητα του NPV, δηλαδή: «Κάνουν όλοι οι εργαζόμενοι (κι οι μαθητές στα σχολεία) το σελφ τεστ για να πηγαίνουν στη δουλειά με σιγουριά ότι δεν θα υπάρχουν φορείς εκεί».

Πράγματι, όπως φάνηκε στον προτελευταίο πίνακα, και τα δύο τεστ μας οπλίζουν με μια τέτοια σιγουριά, σχεδόν βεβαιότητα, ότι δεν είμαστε φορείς, και ότι ούτε θα συναντήσουμε τέτοιους συναδέλφους. Μάλιστα, ακόμη και οι εύλογες υποψίες για την αντικειμενικότητα και τη συνέπεια κλινικών δοκιμών που οδηγούν σε ευαισθησίες και ειδικότητες του 99%, αντικρούονται αν εφαρμόσει κανείς το θεώρημα Μπέιζ και για μικρότερες τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας και καταλήξει σε επίσης αξιόπιστες υψηλές πιθανότητες για τα αληθή αρνητικά πρώτα σελφ τεστ.

Από την άλλη πλευρά, βέβαια, απαντάει κανείς: «Ε, και; Όταν στον πληθυσμό 1 ή 2 ή 5 στους 100 είναι φορείς, και χωρίς τεστ είμαι κατά 95 ή 99% μη φορέας κι εγώ».

Τελικά, για όποιον κατάφερε να φτάσει ως εδώ, έκανα καλά που κοντεύω τις 3.000 λέξεις;