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「ペチジン」の版間の差分

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{{Drugbox
[[Image:Pethidine-2D-skeletal.png|thumb|250px|ペチジンの構造式]]
| Watchedfields = changed
'''ペチジン'''（英:pethidine）とは合成[[鎮痛剤|鎮痛薬]]の1つ。中枢に作用して鎮痛作用を示す。鎮痛作用、呼吸抑制作用は[[モルヒネ]]よりも弱い。[[麻酔前投与薬]]として使用される。
| verifiedrevid = 464199592
| IUPAC_name = Ethyl 1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate
| image = Pethidine2DACS.svg
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| image2 = Pethidine-PM3-based-on-xtal-1974-3D-balls.png
| width2 = 200px
<!--Clinical data-->
| tradename = Demerol
| pregnancy_AU = C
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| legal_AU = S8
| legal_CA = Schedule I
| legal_DE = Anlage III
| legal_NZ = Class B
| legal_UK = Class A
| legal_US = Schedule II
| legal_UN = N I
| legal_status = Class B3 (NZ)
| dependency_liability = High
| routes_of_administration = oral, intravenous, intramuscular, subcutaneous
<!--Pharmacokinetic data-->
| bioavailability = 50–60% (Oral), 80-90% (Oral, in cases of hepatic impairment)
| protein_bound = 65-75%
| metabolism = [[肝臓|Liver]]
| elimination_half-life = 2.5-4 hours, 7-11 hours (liver disease)
| excretion = Renal
<!--Identifiers-->
| IUPHAR_ligand = 7221
| ATC_prefix = N02
| ATC_suffix = AB02
| ChEMBL_Ref = {{Ebicite|correct|EBI}}
| ChEMBL = 607
| CAS_number_Ref = {{Cascite|correct|??}}
| CAS_number = 57-42-1
| PubChem = 4058
| DrugBank_Ref = {{drugbankcite|correct|drugbank}}
| DrugBank = DB00454
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| ChemSpiderID = 3918
| UNII_Ref = {{Fdacite|correct|FDA}}
| UNII = 9E338QE28F
| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|kegg}}
| KEGG = D08343
<!--Chemical data-->
| C=15 | H=21 | N=1 | O=2
| molecular_weight = 247.33g/mol
| smiles = O=C(C1(CCN(CC1)C)C2=CC=CC=C2)OCC
| StdInChI_Ref = {{Stdinchicite|correct|chemspider}}=
| StdInChI = 1S/C15H21NO2/c1-3-18-14(17)15(9-11-16(2)12-10-15)13-7-5-4-6-8-13/h4-8H,3,9-12H2,1-2H3
| StdInChIKey_Ref = {{Stdinchicite|correct|chemspider}}=
| StdInChIKey = XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N
}}
'''ペチジン'''（{{lang-en-short|Pethidine}}）、別名'''メペリジン'''（{{lang-en-short|Meperidine}}）は、{{仮リンク|フェニルピペリジン|en|phenylpiperidine}}系の合成[[オピオイド]][[鎮痛剤|鎮痛薬]]の一つである<ref>{{Cite web|title=Demerol, Pethidine (meperidine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more|work=Medscape Reference|publisher=WebMD|accessdate=9 April 2014|url=http://reference.medscape.com/drug/demerol-meperidine-343315#showall}}</ref><ref name="NZ">{{Cite journal |last=Shipton |first=E |title=Should New Zealand continue signing up to the Pethidine Protocol? |journal=The New Zealand Medical Journal |date=March 2006 |volume=119 |issue=1230 |pages=U1875 |pmid=16532042 |url=http://journal.nzma.org.nz/journal/119-1230/1875/content.pdf |format=PDF |archiveurl=https://web.archive.org/web/20140408211938/http://journal.nzma.org.nz/journal/119-1230/1875/content.pdf |archivedate=2014年4月8日 |deadurldate=2017年9月 }}</ref><ref name="crit">{{Cite journal |last=Latta |first=KS |author2=Ginsberg, B |author3=Barkin, RL |title=Meperidine: a critical review. |journal=American Journal of Therapeutics |date=January–February 2002 |volume=9 |issue=1 |pages=53–68 |pmid=11782820 |doi=10.1097/00045391-200201000-00010}}</ref><ref name="SHPA">{{Cite journal |title=Strategy to Eliminate Pethidine Use in Hospitals |journal=Journal of Pharmacy Practice and Research |volume=38 |issue=2 |year=2008 |pages=88–89 |url=http://jppr.shpa.org.au/lib/pdf/2008_06/2008_06_Editorials.pdf |format=PDF |authors=MacPherson, RD; Duguid, MD}}</ref><ref>{{Cite journal |last=Mather |first=LE |author2=Meffin, PJ |title=Clinical pharmacokinetics of pethidine. |journal=Clinical Pharmacokinetics |date=September–October 1978 |volume=3 |issue=5 |pages=352–68 |doi=10.2165/00003088-197803050-00002 |pmid=359212}}</ref><ref name = AMH/>、1939年にドイツで[[抗コリン薬]]として合成され、その後鎮痛作用が発見された<ref name="Michaelis">{{Cite journal |last1=Michaelis |first1=Martin |last2=Schölkens |first2=Bernward |last3=Rudolphi |first3=Karl |title=An anthology from Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology |journal=Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology |volume=375 |issue=2 |pages=81–84 |publisher=Springer Berlin |date=April 2007 |pmid=17310263 |doi=10.1007/s00210-007-0136-z}}</ref>。中枢に作用して鎮痛作用を示す。塩酸塩として経口、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射で用いられる。中等度または重度の疼痛に対する鎮痛薬あるいは[[麻酔前投与薬]]として使用される。日本での商品名は「オピスタン」（[[田辺三菱製薬]]）または「ペチジン塩酸塩」（[[武田薬品工業]]）。米国では多くの医師に使用されており、1975年の調査では60%の医師が急性疼痛に、22%の医師が重症慢性疼痛に処方した<ref name="Kaiko">{{Cite journal |last=Kaiko |first=Robert F. |author2=Kathleen M. Foley |author3=Patricia Y. Grabinski |author4=George Heidrich |author5=Ada G. Rogers |author6=Charles E. Inturrisi |author7=Marcus M. Reidenberg |title=Central Nervous System Excitatory Effects of Meperidine in Cancer Patients |journal=Annals of Neurology |volume=13 |issue=2 |pages=180–185 |year=1983 |publisher=Wiley Interscience |date=February 1983 |doi=10.1002/ana.410130213 |pmid=6187275}}</ref>。

鎮痛作用、呼吸抑制作用は[[モルヒネ]]よりも弱い。[[モルヒネ]]に比べてペチジンはより安全で、依存性が弱く、推定される抗コリン効果によって胆道痙攣や{{仮リンク|腎疝痛|en|renal colic}}への有効性は高い<ref name = crit/>と思われていたが、これらは後に全て幻想であった事が判明し、少なくとも依存性リスクは同等で、胆道痙攣や腎疝痛への効果は他のオピオイドに優越せず、毒性を持つ代謝物（{{仮リンク|ノルペチジン|en|norpethidine}}）のために他のオピオイドより毒性、特に長期投与時の毒性が高いことが明らかとなった<ref name = crit/>。ノルペチジンは[[セロトニン]]作用を持つので、他のオピオイドと異なりペチジンの副作用には[[セロトニン症候群]]がある<ref name = crit/><ref name = SHPA/>。

== 規制 ==
ペチジンは日本で麻薬に分類されている<ref name=pio>{{Cite web|和書|date=2015-04 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/8211001X1035_2_02/ |title=オピスタン原末 添付文書 |accessdate=2016-04-05}}</ref><ref name="pii">{{Cite web|和書|url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/8211400A1049_1_03/|title=ペチジン塩酸塩注射液35mg／ペチジン塩酸塩注射液50mg 添付文書|accessdate=2016-11-06|date=2015-07|publisher=}}</ref>。米国では1970年に[[規制物質法]]<small>（[[:en:Controlled Substances Act|英語版]]）</small>でスケジュールIIの麻薬（{{仮リンク|ACSCN|en|Administrative Controlled Substances Code Number}}9230）に指定されている。ペチジン合成の中間体A、B、Cも ACSCN9232、ACSCN9233、ACSCN9234 として規制されている<ref>http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/quotas/2014/fr0825.htm</ref>。1961年の麻薬取扱条約に記載されており、ほとんどの国でモルヒネと同一の管理下条件にある。

== 効能・効果 ==
経口薬は、「激しい疼痛時における鎮痛・鎮静・鎮痙」に用いられる<ref name=pio/>。

注射薬ではさらに、
* 麻酔前投薬
* 麻酔の補助
* 無痛分娩
での使用が認められている<ref name=pii/>。

ペチジンは分娩で最も広く使用されているオピオイドである<ref>{{Cite web|title = Parenteral opioids for labor pain relief: A systematic review - American Journal of Obstetrics & Gynecology|url = http://www.ajog.org/article/S0002-9378%252802%252970185-3/abstract|website = www.ajog.org|accessdate = 2015-07-11}}</ref>が、他のオピオイドが開発されると米国などの一部の国では頻用されなくなった<ref>{{Cite web|title = Narcotics for Pain During Labor: Types & Side Effects|url = http://americanpregnancy.org/labor-and-birth/narcotics/|accessdate = 2015-06-20}}</ref>。薬物相互作用（特にセロトニン作用）および神経毒性を持つ代謝物、{{仮リンク|ノルペチジン|en|norpethidine}}が生じるためである<ref name="AMH">{{Cite book | editor = Rossi, S | isbn = 978-0-9805790-9-3 | title = Australian Medicines Handbook | place = Adelaide | publisher = The Australian Medicines Handbook Unit Trust | year = 2013 | edition = 2013 }}</ref>。英国やニュージーランドでは今でも広く用いられており<ref>{{Cite web|title = WHO [[:en:Template:!]] Parenteral opioids for maternal pain relief in labour |url = http://apps.who.int/rhl/archives/CD007396_olayemio_com/en/index.html|website = apps.who.int|accessdate = 2015-06-20}}</ref>英国では分娩時の使用が推奨されている<ref>{{Cite web|title = Pain relief in labour - Pregnancy and baby guide - NHS Choices|url = http://www.nhs.uk/conditions/pregnancy-and-baby/pages/pain-relief-labour.aspx|website = www.nhs.uk|accessdate = 2015-06-20}}</ref>。ペチジンは腸の管腔内圧力を低下させるので、{{仮リンク|憩室炎|en|diverticulitis}}に対しては好ましい鎮痛薬である<ref>Blueprints - Family Medicine (3rd edition)</ref>。

== 禁忌 ==
下記の場合には禁忌とされている<ref name=pio/><ref name=pii/>。
* 重篤な呼吸抑制のある患者
* 重篤な肝障害のある患者
* 慢性肺疾患に続発する心不全のある患者
* 痙攣状態（てんかん重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒）にある患者
* 急性アルコール中毒の患者
* 既往に製剤成分に対する過敏症のある患者
* MAO阻害剤を投与中の患者

== 副作用 ==
重大な副作用には、[[薬物依存]]、呼吸抑制、錯乱、せん妄、痙攣、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫、麻痺性[[イレウス]]、{{仮リンク|中毒性巨大結腸|en|Toxic megacolon}}がある<ref name=pio/>。注射薬ではさらに、ショック、アナフィラキシー様症状が挙げられている<ref name=pii/>。

ペチジンでは一般的なオピオイドの副作用である嘔気、嘔吐、鎮静、眩暈、発汗、尿閉、便秘が起こるが、抗コリン作用のため[[縮瞳]]は発生しない。呼吸抑制などのペチジン作用を解毒するためには[[ナロキソン]]などの麻薬拮抗薬が使用される。抗うつ薬である[[選択的セロトニン再取り込み阻害薬]]や[[モノアミン酸化酵素阻害薬]]を服用している患者では、[[セロトニン症候群]]が発生する。経口的に長期間ペチジンを服用している患者では、血中ノルペチジンが集積して痙攣発作が起こることが多い。過量投与時には、筋弛緩、呼吸抑制、感覚鈍麻、冷たく湿った肌、低血圧、昏睡が生じる。経口服用時でも注射時でも、過量投与すると死亡することがある<ref>Baselt, R. (2008). ''Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man'' (8 ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 911-914.</ref><ref>Package insert for meperidine hydrochloride, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, 2005.</ref>。

=== 相互作用 ===
ペチジンは、フラゾリドン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、プロカルバジン、セレギニン、トラニルシプロミンといった[[モノアミン酸化酵素阻害薬]]と重大な相互作用を生じる。これらの薬剤を服用中の患者には、興奮、せん妄、頭痛、痙攣、異常高熱が発生する危険がある。米国では1984年に{{仮リンク|リビー・ザイオン|label=死亡例|en|Libby Zion}}が発生した<ref name=brody>{{Cite news|first=Jane|last=Brody|authorlink=Jane Brody|title=A Mix of Medicines That Can Be Lethal|url=http://www.nytimes.com/2007/02/27/health/27brody.html?n=Top/News/Health/Diseases,%20Conditions,%20and%20Health%20Topics/Antidepressants|quote=The death of Libby Zion, an 18-year-old college student, in a New York hospital on March 5, 1984, led to a highly publicized court battle and created a ''cause célèbre'' over the lack of supervision of inexperienced and overworked young doctors. But only much later did experts zero in on the preventable disorder that apparently led to Ms. Zion’s death: a form of drug poisoning called serotonin syndrome. |work=[[ニューヨーク・タイムズ|New York Times]] |date=February 27, 2007 |accessdate=2009-02-13 }}</ref>。ペチジンにより脳内セロトニン濃度が上昇するとされる。上記の他にも筋弛緩薬、抗うつ薬の一部、ベンゾジアゼピン系薬物、[[エタノール]]と相互作用する。

== 作用機序 ==
{{Main|オピオイド}}

[[モルヒネ]]と同様に、ペチジンは[[オピオイド受容体|μ-オピオイド受容体]][[アゴニスト]]として作用して鎮痛効果をもたらす<ref>{{Cite book|author=Bronwen Bryant and Kathleen Knights|title=Pharmacology for Health Professionals, 3rd Edition|publisher=Mosby Australia|year=2010|location=Chatswood|isbn=978-0-7295-3929-6}}</ref>。

ペチジンはしばしば、麻酔後振戦の治療に用いられる。この抗振戦作用の機序は完全には解明されていない<ref name=ISMP2005>{{Cite journal|last=Koczmara|first=C|last2=Perri|first2=D|last3=Hyland|first3=S|last4=Rousseaux|first4=L|title=Meperidine (Demerol) safety issues|journal=Official Journal of the Canadian Association of Critical Care Nurses|volume=16|issue=1|pages=8–12|year=2005|issn=1201-2580|url=http://www.ismp-canada.org/download/caccn/CACCN-Spring05.pdf|accessdate=2014-01-11}}</ref>が、[[オピオイド受容体|κ-オピオイド受容体]]刺激作用が関係しているものと推定される<ref name="Goodman and Gilman">{{Cite book|last=Laurence|first=Brunton|title=Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics|year=2010|publisher=McGraw-Hill|isbn=0071624422|edition=12th|page=549}}</ref>。

ペチジンの構造は[[アトロピン]]や[[トロパンアルカロイド]]<small>（[[:en:tropane alkaloid|英語版]]）</small>に類似しており、それらの効果や副作用をある程度持っていると考えられる<ref>http://www.fass.se/LIF/produktfakta/artikel_produkt.jsp?NplID=19741206000040&DocTypeID=3&UserTypeID=0</ref>。オピオイド作用や抗コリン作用の他にも、ペチジンは{{仮リンク|ナトリウムイオンチャネル|en|sodium ion channel}}との相互作用による[[局所麻酔]]作用がある。

ペチジンの''[[in vitro]]'' での抗痙攣作用はその局所麻酔作用による。''[[in vivo]]'' では抗痙攣作用はない<ref>{{Cite journal | last = Wagner | first = Larry E., II |author2=Michael Eaton |author3=Salas S. Sabnis |author4=Kevin J. Gingrich | title = Meperidine and Lidocaine Block of Recombinant Voltage-Dependent Na<sup>+</sup> Channels: Evidence that Meperidine is a Local Anesthetic| journal = Anesthesiology | volume = 91 | issue = 5 | pages = 1481–1490 | publisher = Lippincott Williams & Wilkins |date=November 1999 | doi = 10.1097/00000542-199911000-00042 | pmid = 10551601}}</ref>。

ペチジンには{{仮リンク|ドーパミン輸送体|en|dopamine transporter}}（DAT）および {{仮リンク|ノルアドレナリン輸送体|en|norepinephrine transporter}}（NET）の阻害作用に基づく刺激作用もある。DAT阻害作用の結果、ペチジンはコカインと生理食塩水を区別する訓練を積んだ動物において、コカインであると錯覚させる<ref name="izenwasser">{{Cite journal | last = Izenwasser | first = Sari |author2=Amy Hauck Newman |author3=Brian M. Cox |author4=Jonathan L. Katz | title = The cocaine-like behavioral effects of meperidine are mediated by activity at the dopamine transporter | journal = European Journal of Pharmacology | volume = 297 | issue = 1–2 | pages = 9–17 | publisher = Elsevier | date = January–February 1996 | doi = 10.1016/0014-2999(95)00696-6 | pmid = 8851160}}</ref>。

{{仮リンク|4-フルオロペチジン|en|4-Fluoropethidine}}等、DATおよびNETを阻害する事で[[モノアミン神経伝達物質]]（[[ドーパミン]]や[[ノルアドレナリン]]）[[再取り込み]]を阻害するペチジン[[アナログ (化学)|アナログ]]がいくつか合成されている<ref>{{Cite journal | last = Lomenzo | first = Stacey A. |author2=Jill B. Rhoden |author3=Sari Izzenwasser |author4=Dean Wade |author5=Theresa Kopajtic |author6=Jonathan L. Katz |author7=Mark L. Trudell | title = Synthesis and Biological Evaluation of Meperdine Analogs at Monoamine Transporters | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 48 |issue = 5 | pages = 1336–1343 | publisher = American Chemical Society | date = 2005-03-05 | doi = 10.1021/jm0401614 | pmid = 15743177}}</ref><ref name="psrs">{{Citation| title = Demerol: Is It the Best Analgesic? | journal = Pennsylvania Patient Safety Reporting Service Patient Safety Advisory |volume = 3 | issue = 2 | publisher = Pennsylvania Patient Safety Authority |date=June 2006 | url =http://patientsafetyauthority.org/ADVISORIES/AdvisoryLibrary/2006/Jun3(2)/documents/18.pdf | accessdate = 2013-04-15|format=PDF}}</ref>。[[セロトニン症候群]]の症例から[[セロトニン]]作動性神経との相互作用が示唆されているが、決定打となる実験結果は得られていない<ref name="izenwasser"/><ref name="psrs"/><ref name="nsw">{{Cite web|url=http://www.clininfo.health.nsw.gov.au/nswtag/publications/posstats/Pethidinefinal.pdf|title=Use of pethidine for pain management in the emergency department: a position statement of the NSW Therapeutic Advisory Group|accessdate=2007-01-17|last=Davis|first=Sharon|date=August 2004|publisher=New South Wales Therapeutic Advisory Group}}</ref><ref name = "Latta">{{Cite journal| last = Latta | first = Kenneth S. |author2=Brian Ginsberg |author3=Robert L. Barkin | title = Meperidine: A Critical Review | journal = American Journal of Therapeutics | volume = 9 | issue = 1 | pages = 53–68 | publisher = Lippincott Williams & Wilkins | date = January–February 2002 | doi = 10.1097/00045391-200201000-00010 | pmid = 11782820}}</ref>。

ペチジンはモルヒネよりも脂溶性が高いので、作用発現までの時間が短い。臨床効果の継続時間は120〜150分であるが、通常は4〜6時間間隔で投与される。重症疼痛あるいは体動または咳嗽に伴う疼痛に対するペチジンの有効性は、[[モルヒネ]]、[[ヘロイン]]、[[ヒドロモルフォン]]よりも弱い<ref name="izenwasser"/><ref name="psrs"/><ref name="Latta"/>。

他のオピオイド薬と同じ様に、ペチジンは[[身体的依存]]または[[薬物依存症|精神的依存]]を起こす可能性がある。他のオピオイド薬とよりも乱用される様に思われるのは、投与後に効果が発現するまでの時間が短いためであろうか<ref>{{Cite web|url=http://www.nps.org.au/__data/assets/pdf_file/0020/17273/RADAR_Dec_05_To_print_complete.pdf |title=In Brief |accessdate=2009-12-22 |date=December 2005 |work=NPS Radar |publisher=National Prescribing Service }}</ref>。[[オキシコドン]]、[[ヒドロモルフォン]]、[[偽薬]]と比較すると、ペチジンを健常者のボランティアに投与した場合の幸福感、集中困難、混乱、精神運動機能障害、認識能力低下の程度は一貫して他より大きかった<ref>{{Cite journal | last = Walker | first = Diana J. |author2=James P. Zacny| title = Subjective, Psychomotor, and Physiological Effects of Cumulative Doses of Opioid µ Agonists in Healthy Volunteers | journal = The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics | volume = 289 | issue = 3 | pages = 1454–1464 | publisher = American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics |date=June 1999 | pmid = 10336539}}</ref>。特に重篤でペチジンに特徴的な副作用は、痙攣、せん妄、不快感、振戦などの[[セロトニン症候群]]である。これらの症状は主に、または完全に、代謝物の一つである{{仮リンク|ノルペチジン|en|norpethidine}}により引き起こされる<ref name="psrs"/><ref name="Latta"/>。

== 薬物動態 ==
<!--[[ファイル:Pethidine DOJ.jpg|frame|right]]-->
ペチジンは速やかに肝臓で加水分解されて{{仮リンク|ペチジン酸|en|Pethidinic Acid}}になるが、一部は脱メチル化されてノルペチジンとなる。ノルペチジンの鎮痛効果はペチジンの半分であるが、半減期は8〜12時間とペチジンより長い<ref>{{Cite journal|title=Does pethidine still have a place in therapy?|work=Australian Prescriber|publisher=NPS MedicineWise|year=2002|volume=25|issue=1|pages=12–13|url=http://www.australianprescriber.com/magazine/25/1/article/564.pdf|format=PDF|author=Molloy, A}}</ref>ので、投与を繰り返すと体内に蓄積され、腎障害の原因となる。またノルペチジンには痙攣誘発作用と幻覚作用がある。代謝物によるこの毒性は、[[ナロキソン]]や[[ナルトレキソン]]などのオピオイド受容体拮抗薬では相殺できないので、間違いなくノルアドレナリンの抗コリン効果が原因であり、[[アトロピン]]との立体構造の類似性に起因するものであるが、薬理学的には完全には解明されていない。ペチジン代謝物の神経毒性は、他のオピオイド薬とペチジンとの大きな違いである。ペチジン代謝物は[[グルクロン酸#グルクロン酸抱合|グルクロン酸抱合]]されて尿中に排泄される。

[[ファイル:Metabolism of pethidine.png|600px]]

== 乱用 ==
米国の{{仮リンク|薬物乱用警告ネットワーク|en|Drug Abuse Warning Network}}のデータに拠ると、有害・危険なペチジンの使用は1997年から2002年に掛けて減少しており、[[フェンタニル]]、[[モルヒネ]]、[[オキシコドン]]の増加とは対照的である<ref>{{Cite journal|author=Gilson AM, Ryan KM, Joranson DE, Dahl JL|title=A reassessment of trends in the medical use and abuse of opioid analgesics and implications for diversion control: 1997-2002|journal=J Pain Symptom Manage|volume=28|issue=2|pages=176–188|year=2004|url=http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0885-3924/PIIS0885392404001824.pdf|doi=10.1016/j.jpainsymman.2004.01.003|pmid=15276196}}</ref>。米国内でのペチジンの紛失または盗難は2000年には32,447単位であったものが2003年には37,687単位と16.2%増加している<ref>{{Cite journal|author=Joranson DE, Gilson AM|title=Drug crime is a source of abused pain medications in the United States|journal=J Pain Symptom Manage|volume=30|issue=4|pages=299–301|year=2005|url=http://download.journals.elsevierhealth.com/pdfs/journals/0885-3924/PIIS088539240500477X.pdf|doi=10.1016/j.jpainsymman.2005.09.001|pmid=16256890}}</ref>。

[[世界保健機関]]（WHO）が1994年に出版した『アルコールと薬物の用語集』（''Lexicon of alcohol and drug terms'' ）には、ペチジンは、“hazardous use”、“harmful use”、“dependence”と記載されている<ref name=WHOLexicon>{{Cite book |veditors=Babor T, Campbell R, Room R, Saunders J |title=Lexicon of alcohol and drug terms |publisher=World Health Organization|year=1994 |location=Geneva |isbn=92-4-154468-6 |url=http://whqlibdoc.who.int/publications/9241544686.pdf}}</ref>。WHOの定義では、最初の2つの用語が乱用、3つ目の用語が依存性を意味している<ref name=WHOLexicon/><ref>http://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/jm0401614/suppl_file/jm0401614_s.pdf</ref>。

==構造活性相関==
最初の[[定量的構造活性相関]]（QSAR）の研究は、モノアミン再取り込み阻害薬の芳香族置換基を変更すると親和性がどの様に変わるかに焦点が当てられた<ref>{{Cite journal| last1 = Lomenzo | first1 = S.| last2 = Rhoden | first2 = J.| last3 = Izenwasser | first3 = S.| last4 = Wade | first4 = D.| last5 = Kopajtic | first5 = T.| last6 = Katz | first6 = J.| last7 = Trudell | first7 = M.| title = Synthesis and biological evaluation of meperidine analogues at monoamine transporters| journal = [[Journal of Medicinal Chemistry]]| volume = 48| issue = 5| pages = 1336–1343| year = 2005| |url=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm0401614 |pmid = 15743177 | doi = 10.1021/jm0401614}}</ref><ref>{{Cite journal| last1 = Lomenzo | first1 = S.| last2 = Izenwasser | first2 = S.| last3 = Gerdes | first3 = R. M.| last4 = Katz | first4 = J. L.| last5 = Kopajtic | first5 = T.| last6 = Trudell | first6 = M. L.| title = Synthesis, dopamine and serotonin transporter binding affinities of novel analogues of meperidine| journal = Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters| volume = 9| issue = 23| pages = 3273–3276| year = 1999| doi = 10.1016/S0960-894X(99)00606-X}}</ref>。

[[ファイル:Pethidine2DACS.svg|100px|left]]
{| class="wikitable"
|-
!colspan=4|ニトリル先駆物質 → ペチジン/類縁物質 K{{Small|i}} & IC{{Small|50}}, µM
|-
| 芳香環||[<sup>3</sup>H]Pax||[<sup>3</sup>H]CFT||[<sup>3</sup>H]Dop
|-
| Ph||? → 0.413||? → 17.8||? → 12.6
|-
|''p''-F||10.1 → 0.308||45% → 10.7||8% → 47%
|-
|''p''-Cl||5.11 → 0.277||22.0 → 4.10||36% → 26.9
|-
|''p''-I||0.430 → 0.0211||8.34 → 3.25||36.7 → 11.1
|-
|''p''-Me||13.7 → 1.61||41.8 → 12.4||22% → 76.2
|-
|''m,p''-Cl<sub>2</sub>||0.805 → 0.0187||2.67 → 0.125||11.1 → 1.40
|-
|β-Naph||0.125 → 0.0072||2.36 → 1.14||21.8 → 11.6
|-
| colspan=4|3回の実験結果の平均値<!--±[[標準誤差|SD]]--> 100µMでの阻害率（%）
|}

特に注意すべき点は、''p''-ヨウ化物とβ-ナフチル誘導体の DAT（ドーパミン輸送体）阻害活性/SERT（セロトニン輸送体）阻害活性 比 である。

*''p''-I, D/S = 155
*β-Naph, D/S = 158

マウスを用いた行動活性研究ではいずれの化合物もコカインの代替とはならず、LMA（歩行活動）刺激薬として不活性であった。これは[[メチルフェニデート]]類縁物質が[[コカイン]]様の特徴を示した事と直接対照的である。[[アリール基]]はDAT親和性が望ましいか否かまたはSERT親和性が必要か否かで選択可能である<ref>{{Cite journal| last1 = Rhoden | first1 = J. B.| last2 = Bouvet | first2 = M.| last3 = Izenwasser | first3 = S.| last4 = Wade | first4 = D.| last5 = Lomenzo | first5 = S. A.| last6 = Trudell | first6 = M. L.| title = Structure-activity studies of 3'-4'-dichloro-meperidine analogues at dopamine and serotonin transporters| journal = Bioorganic & Medicinal Chemistry| volume = 13| issue = 19| pages = 5623–5634| year = 2005| pmid = 15993612| doi = 10.1016/j.bmc.2005.05.025}}</ref>。

ペチジン（当初はメペリジン）は最初は選択的SERT阻害（DAT非阻害）薬として発見された。

続いて実験されたQSARでは、芳香環が''m,p''-Cl<sub>2</sub>フェニル基に固定された。
{| class="wikitable" style="text-align:center"
|+ ''m,p''-Cl<sub>2</sub>メペリジンエステル
|-
! R
! CFT nM
! Para nM
! 比
|-
| Et || 125 || 18.7 || 6.7
|-
| Me || 383 || 15.4 || 25
|-
| n-Pr || 449 || 16.4 || 27
|-
| i-Pr || 271 || 43.3 || 6.3
|-
| n-Bu || 864 || 16.0 || 54
|-
| n-Pen || 283 || 44.3 || 6.4
|}

メペリジンのエステル結合は体内で速やかに加水分解される。

A fourth paper on 3,4-ジクロロフェニルメペリジンの4番目の論文が2010年に出版された<ref>{{Cite journal | doi = 10.1016/j.bmc.2010.09.060| title = Synthesis and structure–activity studies of benzyl ester meperidine and normeperidine derivatives as selective serotonin transporter ligands| journal = Bioorganic & Medicinal Chemistry| volume = 18| issue = 23| pages = 8356| year = 2010| last1 = Gu | first1 = X. | last2 = Izenwasser | first2 = S. | last3 = Wade | first3 = D. | last4 = Housman | first4 = A. | last5 = Gulasey | first5 = G. | last6 = Rhoden | first6 = J. B. | last7 = Savoie | first7 = C. D. | last8 = Mobley | first8 = D. L. | last9 = Lomenzo | first9 = S. A. | last10 = Trudell | first10 = M. L. }}</ref>。


== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
*[[フェンタニル]]
* [[アニレリジン]]
* {{仮リンク|カルベチジン|en|Carbetidine}}
* {{仮リンク|ジフェノキシレート|en|Diphenoxylate}}
* {{仮リンク|フレチジン|en|Furethidine}}
* {{仮リンク|グルテチアミド|en|Glutethimide}}
* {{仮リンク|ケトベミドン|en|Ketobemidone}}
* [[メチルフェニデート]]
* {{仮リンク|モルフェリジン|en|Morpheridine}}
* {{仮リンク|フェノペリジン|en|Phenoperidine}}
* {{仮リンク|プロペリジン|en|Properidine}}

== 歴史 ==
初の合成鎮痛薬として、1939年に[[ドイツ]]で開発された。日本で薬価収載されたのは原末（経口薬）が1955年1月<ref name=pio/>、注射液が1956年9月である<ref name=pii/>。

== 関連項目 ==
* [[フェンタニル]]

== 出典 ==
{{Reflist|30em}}


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
*伊藤勝昭ほか編集　『新獣医薬理学 第二版』 近代出版　2004年　ISBN 4874021018
* 伊藤勝昭ほか編集 『新獣医薬理学 第二版』 近代出版 2004年 ISBN 4874021018


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2024年10月6日 (日) 22:11時点における最新版

ペチジン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Demerol
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: C
法的規制
依存性 High
薬物動態データ
生物学的利用能50–60% (Oral), 80-90% (Oral, in cases of hepatic impairment)
血漿タンパク結合65-75%
代謝Liver
半減期2.5-4 hours, 7-11 hours (liver disease)
排泄Renal
データベースID
CAS番号
 57-42-1 チェック
ATCコード N02AB02 (WHO)
PubChem CID: 4058
IUPHAR/BPS（英語版） 7221
DrugBank DB00454 チェック
ChemSpider 3918 チェック
UNII 9E338QE28F チェック
KEGG D08343  チェック
ChEMBL CHEMBL607 チェック
化学的データ
化学式C15H21NO2
分子量247.33g/mol
テンプレートを表示

ペチジン（英: Pethidine）、別名メペリジン（英: Meperidine）は、フェニルピペリジン（英語版）系の合成オピオイド鎮痛薬の一つである[1][2][3][4][5][6]、1939年にドイツで抗コリン薬として合成され、その後鎮痛作用が発見された[7]。中枢に作用して鎮痛作用を示す。塩酸塩として経口、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射で用いられる。中等度または重度の疼痛に対する鎮痛薬あるいは麻酔前投与薬として使用される。日本での商品名は「オピスタン」（田辺三菱製薬）または「ペチジン塩酸塩」（武田薬品工業）。米国では多くの医師に使用されており、1975年の調査では60%の医師が急性疼痛に、22%の医師が重症慢性疼痛に処方した[8]。

鎮痛作用、呼吸抑制作用はモルヒネよりも弱い。モルヒネに比べてペチジンはより安全で、依存性が弱く、推定される抗コリン効果によって胆道痙攣や腎疝痛（英語版）への有効性は高い[3]と思われていたが、これらは後に全て幻想であった事が判明し、少なくとも依存性リスクは同等で、胆道痙攣や腎疝痛への効果は他のオピオイドに優越せず、毒性を持つ代謝物（ノルペチジン（英語版））のために他のオピオイドより毒性、特に長期投与時の毒性が高いことが明らかとなった[3]。ノルペチジンはセロトニン作用を持つので、他のオピオイドと異なりペチジンの副作用にはセロトニン症候群がある[3][4]。

規制

[編集]

ペチジンは日本で麻薬に分類されている[9][10]。米国では1970年に規制物質法（英語版）でスケジュールIIの麻薬（ACSCN（英語版）9230）に指定されている。ペチジン合成の中間体A、B、Cも ACSCN9232、ACSCN9233、ACSCN9234 として規制されている[11]。1961年の麻薬取扱条約に記載されており、ほとんどの国でモルヒネと同一の管理下条件にある。

効能・効果

[編集]

経口薬は、「激しい疼痛時における鎮痛・鎮静・鎮痙」に用いられる[9]。

注射薬ではさらに、

  • 麻酔前投薬
  • 麻酔の補助
  • 無痛分娩

での使用が認められている[10]。

ペチジンは分娩で最も広く使用されているオピオイドである[12]が、他のオピオイドが開発されると米国などの一部の国では頻用されなくなった[13]。薬物相互作用（特にセロトニン作用）および神経毒性を持つ代謝物、ノルペチジン（英語版）が生じるためである[6]。英国やニュージーランドでは今でも広く用いられており[14]英国では分娩時の使用が推奨されている[15]。ペチジンは腸の管腔内圧力を低下させるので、憩室炎に対しては好ましい鎮痛薬である[16]。

禁忌

[編集]

下記の場合には禁忌とされている[9][10]。

  • 重篤な呼吸抑制のある患者
  • 重篤な肝障害のある患者
  • 慢性肺疾患に続発する心不全のある患者
  • 痙攣状態（てんかん重積症、破傷風、ストリキニーネ中毒）にある患者
  • 急性アルコール中毒の患者
  • 既往に製剤成分に対する過敏症のある患者
  • MAO阻害剤を投与中の患者

副作用

[編集]

重大な副作用には、薬物依存、呼吸抑制、錯乱、せん妄、痙攣、無気肺、気管支痙攣、喉頭浮腫、麻痺性イレウス、中毒性巨大結腸がある[9]。注射薬ではさらに、ショック、アナフィラキシー様症状が挙げられている[10]。

ペチジンでは一般的なオピオイドの副作用である嘔気、嘔吐、鎮静、眩暈、発汗、尿閉、便秘が起こるが、抗コリン作用のため縮瞳は発生しない。呼吸抑制などのペチジン作用を解毒するためにはナロキソンなどの麻薬拮抗薬が使用される。抗うつ薬である選択的セロトニン再取り込み阻害薬やモノアミン酸化酵素阻害薬を服用している患者では、セロトニン症候群が発生する。経口的に長期間ペチジンを服用している患者では、血中ノルペチジンが集積して痙攣発作が起こることが多い。過量投与時には、筋弛緩、呼吸抑制、感覚鈍麻、冷たく湿った肌、低血圧、昏睡が生じる。経口服用時でも注射時でも、過量投与すると死亡することがある[17][18]。

相互作用

[編集]

ペチジンは、フラゾリドン、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、プロカルバジン、セレギニン、トラニルシプロミンといったモノアミン酸化酵素阻害薬と重大な相互作用を生じる。これらの薬剤を服用中の患者には、興奮、せん妄、頭痛、痙攣、異常高熱が発生する危険がある。米国では1984年に死亡例（英語版）が発生した[19]。ペチジンにより脳内セロトニン濃度が上昇するとされる。上記の他にも筋弛緩薬、抗うつ薬の一部、ベンゾジアゼピン系薬物、エタノールと相互作用する。

作用機序

[編集]
→詳細は「オピオイド」を参照

モルヒネと同様に、ペチジンはμ-オピオイド受容体アゴニストとして作用して鎮痛効果をもたらす[20]。

ペチジンはしばしば、麻酔後振戦の治療に用いられる。この抗振戦作用の機序は完全には解明されていない[21]が、κ-オピオイド受容体刺激作用が関係しているものと推定される[22]。

ペチジンの構造はアトロピンやトロパンアルカロイド（英語版）に類似しており、それらの効果や副作用をある程度持っていると考えられる[23]。オピオイド作用や抗コリン作用の他にも、ペチジンはナトリウムイオンチャネル（英語版）との相互作用による局所麻酔作用がある。

ペチジンのin vitro での抗痙攣作用はその局所麻酔作用による。in vivo では抗痙攣作用はない[24]。

ペチジンにはドーパミン輸送体（英語版）（DAT）および ノルアドレナリン輸送体（英語版）（NET）の阻害作用に基づく刺激作用もある。DAT阻害作用の結果、ペチジンはコカインと生理食塩水を区別する訓練を積んだ動物において、コカインであると錯覚させる[25]。

4-フルオロペチジン（英語版）等、DATおよびNETを阻害する事でモノアミン神経伝達物質（ドーパミンやノルアドレナリン）再取り込みを阻害するペチジンアナログがいくつか合成されている[26][27]。セロトニン症候群の症例からセロトニン作動性神経との相互作用が示唆されているが、決定打となる実験結果は得られていない[25][27][28][29]。

ペチジンはモルヒネよりも脂溶性が高いので、作用発現までの時間が短い。臨床効果の継続時間は120〜150分であるが、通常は4〜6時間間隔で投与される。重症疼痛あるいは体動または咳嗽に伴う疼痛に対するペチジンの有効性は、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォンよりも弱い[25][27][29]。

他のオピオイド薬と同じ様に、ペチジンは身体的依存または精神的依存を起こす可能性がある。他のオピオイド薬とよりも乱用される様に思われるのは、投与後に効果が発現するまでの時間が短いためであろうか[30]。オキシコドン、ヒドロモルフォン、偽薬と比較すると、ペチジンを健常者のボランティアに投与した場合の幸福感、集中困難、混乱、精神運動機能障害、認識能力低下の程度は一貫して他より大きかった[31]。特に重篤でペチジンに特徴的な副作用は、痙攣、せん妄、不快感、振戦などのセロトニン症候群である。これらの症状は主に、または完全に、代謝物の一つであるノルペチジン（英語版）により引き起こされる[27][29]。

薬物動態

[編集]

ペチジンは速やかに肝臓で加水分解されてペチジン酸（英語版）になるが、一部は脱メチル化されてノルペチジンとなる。ノルペチジンの鎮痛効果はペチジンの半分であるが、半減期は8〜12時間とペチジンより長い[32]ので、投与を繰り返すと体内に蓄積され、腎障害の原因となる。またノルペチジンには痙攣誘発作用と幻覚作用がある。代謝物によるこの毒性は、ナロキソンやナルトレキソンなどのオピオイド受容体拮抗薬では相殺できないので、間違いなくノルアドレナリンの抗コリン効果が原因であり、アトロピンとの立体構造の類似性に起因するものであるが、薬理学的には完全には解明されていない。ペチジン代謝物の神経毒性は、他のオピオイド薬とペチジンとの大きな違いである。ペチジン代謝物はグルクロン酸抱合されて尿中に排泄される。

乱用

[編集]

米国の薬物乱用警告ネットワーク（英語版）のデータに拠ると、有害・危険なペチジンの使用は1997年から2002年に掛けて減少しており、フェンタニル、モルヒネ、オキシコドンの増加とは対照的である[33]。米国内でのペチジンの紛失または盗難は2000年には32,447単位であったものが2003年には37,687単位と16.2%増加している[34]。

世界保健機関（WHO）が1994年に出版した『アルコールと薬物の用語集』（Lexicon of alcohol and drug terms ）には、ペチジンは、“hazardous use”、“harmful use”、“dependence”と記載されている[35]。WHOの定義では、最初の2つの用語が乱用、3つ目の用語が依存性を意味している[35][36]。

構造活性相関

[編集]

最初の定量的構造活性相関（QSAR）の研究は、モノアミン再取り込み阻害薬の芳香族置換基を変更すると親和性がどの様に変わるかに焦点が当てられた[37][38]。

ニトリル先駆物質 → ペチジン/類縁物質 Ki & IC50, µM
芳香環 [3H]Pax [3H]CFT [3H]Dop
Ph ? → 0.413 ? → 17.8 ? → 12.6
p-F 10.1 → 0.308 45% → 10.7 8% → 47%
p-Cl 5.11 → 0.277 22.0 → 4.10 36% → 26.9
p-I 0.430 → 0.0211 8.34 → 3.25 36.7 → 11.1
p-Me 13.7 → 1.61 41.8 → 12.4 22% → 76.2
m,p-Cl2 0.805 → 0.0187 2.67 → 0.125 11.1 → 1.40
β-Naph 0.125 → 0.0072 2.36 → 1.14 21.8 → 11.6
3回の実験結果の平均値 100µMでの阻害率（%）

特に注意すべき点は、p-ヨウ化物とβ-ナフチル誘導体の DAT（ドーパミン輸送体）阻害活性/SERT（セロトニン輸送体）阻害活性 比 である。

  • p-I, D/S = 155
  • β-Naph, D/S = 158

マウスを用いた行動活性研究ではいずれの化合物もコカインの代替とはならず、LMA（歩行活動）刺激薬として不活性であった。これはメチルフェニデート類縁物質がコカイン様の特徴を示した事と直接対照的である。アリール基はDAT親和性が望ましいか否かまたはSERT親和性が必要か否かで選択可能である[39]。

ペチジン（当初はメペリジン）は最初は選択的SERT阻害（DAT非阻害）薬として発見された。

続いて実験されたQSARでは、芳香環がm,p-Cl2フェニル基に固定された。

m,p-Cl2メペリジンエステル
R CFT nM Para nM 比
Et 125 18.7 6.7
Me 383 15.4 25
n-Pr 449 16.4 27
i-Pr 271 43.3 6.3
n-Bu 864 16.0 54
n-Pen 283 44.3 6.4

メペリジンのエステル結合は体内で速やかに加水分解される。

A fourth paper on 3,4-ジクロロフェニルメペリジンの4番目の論文が2010年に出版された[40]。

関連項目

[編集]

歴史

[編集]

初の合成鎮痛薬として、1939年にドイツで開発された。日本で薬価収載されたのは原末（経口薬）が1955年1月[9]、注射液が1956年9月である[10]。

関連項目

[編集]

出典

[編集]
  1. ^ “Demerol, Pethidine (meperidine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 9 April 2014閲覧。
  2. ^ Shipton, E (March 2006). “Should New Zealand continue signing up to the Pethidine Protocol?” (PDF). The New Zealand Medical Journal 119 (1230): U1875. PMID 16532042. オリジナルの2014年4月8日時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20140408211938/http://journal.nzma.org.nz/journal/119-1230/1875/content.pdf. 
  3. ^ a b c d Latta, KS; Ginsberg, B; Barkin, RL (January–February 2002). “Meperidine: a critical review.”. American Journal of Therapeutics 9 (1): 53–68. doi:10.1097/00045391-200201000-00010. PMID 11782820. 
  4. ^ a b MacPherson, RD; Duguid, MD (2008). “Strategy to Eliminate Pethidine Use in Hospitals” (PDF). Journal of Pharmacy Practice and Research 38 (2): 88–89. http://jppr.shpa.org.au/lib/pdf/2008_06/2008_06_Editorials.pdf. 
  5. ^ Mather, LE; Meffin, PJ (September–October 1978). “Clinical pharmacokinetics of pethidine.”. Clinical Pharmacokinetics 3 (5): 352–68. doi:10.2165/00003088-197803050-00002. PMID 359212. 
  6. ^ a b Rossi, S, ed (2013). Australian Medicines Handbook (2013 ed.). Adelaide: The Australian Medicines Handbook Unit Trust. ISBN 978-0-9805790-9-3 
  7. ^ Michaelis, Martin; Schölkens, Bernward; Rudolphi, Karl (April 2007). “An anthology from Naunyn-Schmiedeberg's archives of pharmacology”. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (Springer Berlin) 375 (2): 81–84. doi:10.1007/s00210-007-0136-z. PMID 17310263. 
  8. ^ Kaiko, Robert F.; Kathleen M. Foley; Patricia Y. Grabinski; George Heidrich; Ada G. Rogers; Charles E. Inturrisi; Marcus M. Reidenberg (February 1983). “Central Nervous System Excitatory Effects of Meperidine in Cancer Patients”. Annals of Neurology (Wiley Interscience) 13 (2): 180–185. doi:10.1002/ana.410130213. PMID 6187275. 
  9. ^ a b c d e “オピスタン原末 添付文書” (2015年4月). 2016年4月5日閲覧。
  10. ^ a b c d e “ペチジン塩酸塩注射液35mg／ペチジン塩酸塩注射液50mg 添付文書” (2015年7月). 2016年11月6日閲覧。
  11. ^ http://www.deadiversion.usdoj.gov/fed_regs/quotas/2014/fr0825.htm
  12. ^ “Parenteral opioids for labor pain relief: A systematic review - American Journal of Obstetrics & Gynecology”. www.ajog.org. 2015年7月11日閲覧。
  13. ^ “Narcotics for Pain During Labor: Types & Side Effects”. 2015年6月20日閲覧。
  14. ^ “WHO en:Template:! Parenteral opioids for maternal pain relief in labour”. apps.who.int. 2015年6月20日閲覧。
  15. ^ “Pain relief in labour - Pregnancy and baby guide - NHS Choices”. www.nhs.uk. 2015年6月20日閲覧。
  16. ^ Blueprints - Family Medicine (3rd edition)
  17. ^ Baselt, R. (2008). Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man (8 ed.). Foster City, CA: Biomedical Publications. pp. 911-914.
  18. ^ Package insert for meperidine hydrochloride, Boehringer Ingelheim, Ridgefield, CT, 2005.
  19. ^ Brody, Jane (February 27, 2007). “A Mix of Medicines That Can Be Lethal”. New York Times. http://www.nytimes.com/2007/02/27/health/27brody.html?n=Top/News/Health/Diseases,%20Conditions,%20and%20Health%20Topics/Antidepressants 2009年2月13日閲覧. "The death of Libby Zion, an 18-year-old college student, in a New York hospital on March 5, 1984, led to a highly publicized court battle and created a cause célèbre over the lack of supervision of inexperienced and overworked young doctors. But only much later did experts zero in on the preventable disorder that apparently led to Ms. Zion’s death: a form of drug poisoning called serotonin syndrome." 
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参考文献

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  • 伊藤勝昭ほか編集 『新獣医薬理学 第二版』 近代出版 2004年 ISBN 4874021018
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