第VIII因子のソースを表示

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'''第VIII因子'''（だい8いんし、Factor VIII、FVIII）とは、[[血液凝固]]に必須の[[タンパク質]]の1つである。[[血液凝固カスケード]]を構成するタンパク質の1つであり、健常な[[ヒト]]の[[血漿]]には必ず含まれており、常に全身の血管内を巡っている。第VIII因子をコードしている[[遺伝子]]に異常を持ち、これを上手く作れないと血液凝固が正常に行われず、[[血友病A]]を発症する。なお、第VIII因子が活性化された状態（activation）は、'''第VIIIa因子'''と呼ばれる。

== 概要 ==
ヒトの場合、第VIII因子は[[肝臓]]の[[類洞内皮細胞]]と、肝臓以外の体中の[[内皮細胞]]で産生される。[[血管]]を損傷する傷害が起こるまで、第VIII因子は[[von Willebrand因子]]と呼ばれる別の分子と結合した不活性状態で血流中を循環する<ref name=":0">{{Cite web|title=F8 gene|url=https://ghr.nlm.nih.gov/gene/F8|website=Genetics Home Reference|accessdate=2019-03-10|language=en|first=Genetics Home|last=Reference}}</ref>。傷害に反応して第VIII因子は活性化され、von Willebrand因子から分離される。第VIII因子の活性型タンパク質は'''第VIIIa因子'''と呼ばれ、これは[[第IX因子]]と呼ばれる別の凝固因子と相互作用する。この相互作用が、[[血栓]]を形成する別の化学反応の連鎖を開始させる<ref name=":0" />。第VIIIa因子は第IXa因子の補因子であり、[[カルシウム|カルシウムイオン]]と[[リン脂質]]の存在下で複合体を形成し、この複合体は[[第X因子]]を活性型であるXa因子へと変換するのである。

ヒトの第VIII因子は、[[X染色体]]に内の''F8''遺伝子にコードされている<ref name="pmid6438528">{{cite journal|year=1984|title=Molecular cloning of a cDNA encoding human antihaemophilic factor|journal=Nature|volume=312|issue=5992|pages=342-7|doi=10.1038/312342a0|pmid=6438528|author=Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC}}</ref><ref name="pmid3935400">{{cite journal|date=October 1985|title=Characterization of the polypeptide composition of human factor VIII:C and the nucleotide sequence and expression of the human kidney cDNA|journal=Dna|volume=4|issue=5|pages=333-49|doi=10.1089/dna.1985.4.333|pmid=3935400|author=Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP}}</ref>。第VIII因子の遺伝子は、[[選択的スプライシング]]によって2種類の[[転写 (生物学)|転写産物]]を産生する。転写バリアント1は巨大な[[糖タンパク質]]であるアイソフォームaをコードし、von Willebrand因子と非共有結合によって複合体を形成した状態で血漿中に含まれ、全身の血管内を不活性な状態のままで循環する。その後、このタンパク質は、必要に応じて複数回の切断が行われる。転写バリアント2は小さなタンパク質であるアイソフォームbをコードしていると推定され、第VIIIc因子のリン脂質結合ドメインを構成する。この結合ドメインは血液凝固活性に必須である<ref>{{Cite web|title=F8 coagulation factor VIII [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=2157|website=www.ncbi.nlm.nih.gov|accessdate=2019-03-10}}</ref>。第VIII因子の遺伝子の欠陥は、[[遺伝子疾患|X連鎖劣性遺伝]]の[[血液凝固障害]]である[[血友病|血友病A]]を引き起こす<ref name="pmid8578479">{{cite journal|date=July 1995|title=Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A|journal=Thrombosis and Haemostasis|volume=74|issue=1|pages=322-8|doi=|pmid=8578479|author=Antonarakis SE}}</ref>。このため第VIII因子は、抗血友病因子A (anti-hemophilic factor A, AHFA) としても知られる<ref group="注釈">なお、血友病Bは[[第IX因子]]をコードする遺伝子に問題があるために発生する。ただし、第IX因子は'''抗血友病因子B'''と呼ばれる以外にも、'''クリスマス因子'''などとも呼ばれる。</ref>。血友病Aの対症療法として、{{仮リンク|第VIII因子製剤|en|Factor VIII (medication)}}が必要とされている。この第VIII因子製剤は、現代の医療を行う上で必要とされる基本的な薬のリストである、[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に挙げられている<ref name="WHO2015E">{{cite web|url=http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML2015_8-May-15.pdf|title=19th WHO Model List of Essential Medicines (April 2015)|date=April 2015|access-date=May 10, 2015|publisher=WHO}}</ref>。

ただし、血漿中における第VIII因子の濃度が高ければ高いほど良いというわけではない。第VIII因子の濃度が高いヒトは、[[深部静脈血栓症]]と[[肺血栓塞栓症]]のリスクが高いことが知られている<ref name="Jenkins">{{cite journal|date=June 2012|title=Elevated factor VIII levels and risk of venous thrombosis|journal=British Journal of Haematology|volume=157|issue=6|pages=653-63|doi=10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x|pmid=22530883|author=Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS}}</ref>。

== 遺伝学 ==
[[File:F8 gene location.png|thumb|left|ヒトでは、''F8''遺伝子は[[X染色体]]のq28に位置している。]]

第VIII因子は、1984年に[[ジェネンテック]]の科学者によって特徴が明らかにされた<ref name=":1">{{cite journal|date=November 1984|title=Characterization of the human factor VIII gene|journal=Nature|volume=312|issue=5992|pages=326-30|pmid=6438525|author=Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM}}</ref>。第VIII因子の遺伝子は[[X染色体]] (Xq28) に位置している。第VIII因子の遺伝子は、[[イントロン]]の1つに別の遺伝子が埋め込まれているという、興味深い[[一次構造]]を持つ<ref name=":2">{{cite journal|date=May 1990|title=A transcribed gene in an intron of the human factor VIII gene|journal=Genomics|volume=7|issue=1|pages=1-11|doi=10.1016/0888-7543(90)90512-S|pmid=2110545|author=Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J}}</ref>。

== 構造 ==
第VIII因子は、A1-A2-B-A3-C1-C2という6つのドメインから構成され、[[第V因子]]と[[相同]]である。

Aドメインは、銅結合タンパク質の[[セルロプラスミン]]のAドメインと相同である<ref>{{cite journal|date=June 1998|title=Structural investigation of the A domains of human blood coagulation factor V by molecular modeling|journal=Protein Science|volume=7|issue=6|pages=1317-25|doi=10.1002/pro.5560070607|pmid=9655335|pmc=2144041|author=Villoutreix BO, Dahlbäck B}}</ref>。
Cドメインはリン脂質結合性の{{仮リンク|ディスコイジンドメイン|en|Discoidin domain}}ファミリーに属し、C2ドメインは膜への結合を担う<ref>{{cite journal|date=November 1999|title=Crystal structures of the membrane-binding C2 domain of human coagulation factor V|journal=Nature|volume=402|issue=6760|pages=434-439|doi=10.1038/46594|pmid=10586886|author=Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P}}</ref>。

第VIII因子からVIIIa因子への活性化は、Bドメインの切断と放出によって行われる。その結果、タンパク質はA1-A2ドメインからなる重鎖とA3-C1-C2ドメインからなる軽鎖に分割され、双方はカルシウム依存的に非共有結合性の複合体を形成する。この複合体が凝固促進因子VIIIaである<ref name="Thorelli1998">{{cite journal|date=June 1998|title=The C-terminal region of the factor V B-domain is crucial for the anticoagulant activity of factor V|journal=The Journal of Biological Chemistry|volume=273|issue=26|pages=16140-16145|doi=10.1074/jbc.273.26.16140|pmid=9632668|author=Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B}}</ref>。

== 生理学 ==
第VIII因子は糖タンパク質であり、補因子前駆体である。ヒトにおける血流への放出の主要部位は正確には判っていないものの、[[血管]]と[[糸球体]]と[[尿細管]]の内皮細胞、肝臓の類洞細胞で合成され血流へ放出される<ref>{{cite book|author=Kumar|author2=Abbas|author3=Fausto|title=Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease|publisher=Elsevier|location=Pennsylvania|year=2005|page=655|isbn=1-889325-04-X|oclc=|doi=}}</ref>。遺伝子異常によって第VIII因子が作れないために起こる血友病Aは、[[肝移植]]によって回復することが知られている<ref name="Williams2010-8">Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U. (2010; edition 8) ''Williams Hematology''. McGraw-Hill. {{ISBN2|978-0-07-162151-9}}</ref>。[[肝細胞]]の移植は効果がないが、肝臓の内皮細胞の移植は効果がある<ref name="Williams2010-8" />。このように肝臓が第VIII因子の産生に強く関与しているように見える。しかしながら、肝臓が機能低下すると、一般に肝臓で合成されるタンパク質も量が減ってくるのに対して、第VIII因子は[[肝臓病]]の影響を受けない。むしろ、肝臓が機能低下した状況下では、第VIII因子の血漿中の濃度は、多くの場合で上昇している<ref>{{cite journal|date=February 2004|title=Factor VIII expression in liver disease|journal=Thrombosis and Haemostasis|volume=91|issue=2|pages=267-75|doi=10.1160/th03-05-0310|pmid=14961153|author=Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA}}</ref><ref>{{cite book|author=R. Rubin|author2=L. Leopold|title=Hematologic Pathophysiology|publisher=Fence Creek Publishing|location=Madison, Conn|year=1998|pages=|isbn=1-889325-04-X|oclc=|doi=}}</ref>。

第VIII因子は、血中で主にvon Willebrand因子と安定な非共有結合性の複合体を形成して循環する<ref name=":0" />。[[トロンビン]] (第IIa因子) による活性化に伴い、第VIII因子は第VIIIa因子に変換されて、この複合体から解離し、第IXa因子と相互作用する。第VIIIa因子は第IXa因子の補因子として第X因子の活性化に関与する。第X因子が活性化された第Xa因子は、第Va因子の補因子としてより多くのトロンビンを活性化する。トロンビンは[[フィブリノゲン]]を[[フィブリン]]へ切断し、フィブリンは多量体化し[[第XIII因子]]によって架橋されて、これが血球を絡め捕ることで血栓が形成される。

活性化されたVIII因子はvon Willebrand因子によって保護されていないので、主に活性化された[[プロテインC]]と第IXa因子による[[タンパク質分解]]によって不活性化され、血流中から素早く除去される。これによって血液凝固反応が異常に亢進することを防いでいる。

第VIII因子は銅結合タンパク質である一方、銅の欠乏は第VIII因子の活性の増大をもたらすことが報告されており、これはプロテインCの活性が相対的に低下するためと推測されている<ref name="Milne">{{cite journal|date=March 1996|title=Effects of a diet low in copper on copper-status indicators in postmenopausal women|journal=The American Journal of Clinical Nutrition|volume=63|issue=3|pages=358-64|pmid=8602593|author=Milne DB, Nielsen FH}}</ref>。

== 医療における利用 ==
{{main|{{仮リンク|第VIII因子製剤|en|Factor VIII (medication)}}}}

献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤か、もしくは[[遺伝子組換え血液凝固第VIII因子|遺伝子組換え第VIII因子製剤]]が、血友病A患者の血液凝固能を保つため、対症療法として繰り返し静脈内投与される。つまり、第VIII因子が不足しているため、その補充療法を定期的に行っているのである。

しかしながら、献血由来の血漿から濃縮することによって製造された第VIII因子製剤の場合は、ヒト由来の血液製剤であるため、HIVウイルスなどが潜んでいる可能性があり、補充療法を受けた患者は、血液によって感染する様々な感染症にかかる危険性がある。例えば[[薬害エイズ事件]]がこれである。この点において、ヒトの血液に由来しない遺伝子組換え型第VII因子製剤は安全と言える。

ただし、いずれの第VIII因子製剤も血友病A患者にとっては異物であるため、投与された第VIII因子に対する[[抗体]]が形成されるという事態が起こり得る。この抗体形成が、第VIII因子補充療法を受けている患者にとって、主要な懸念事項となっている。抗体が形成されると、第VIII因子を補充しても次々と抗体によって不活化され、効かなくなってゆくからである。このような抗体の発生は、第VIII因子製剤自体を含むさまざまな因子が原因となって形成される<ref name="urlOverview of Factor VIII Inhibitors">{{cite web|url=http://www.cmeonhemophilia.com/pub/overview.of.factor.viii.inhibitors.php|title=Overview of Factor VIII Inhibitors|author=Lozier J|year=2004|work=|publisher=CMEonHemophilia.com|pages=|language=|archiveurl=https://web.archive.org/web/20081216021020/http://www.cmeonhemophilia.com/pub/overview.of.factor.viii.inhibitors.php|archivedate=2008-12-16|quote=|accessdate=2009-01-07|deadurl=yes|df=}}</ref>。

なお、このようなこともあり、特に低いながらも第VIII因子産生能力を持った血友病Aの軽症患者の場合は、第VIII因子の放出を促進する作用を持った[[デスモプレシン]]を投与することもある。


== 汚染スキャンダル ==
{{Main|{{仮リンク|汚染血友病血液製剤|en|Contaminated haemophilia blood products}}|薬害エイズ事件}}

1980年代に[[バクスター (製薬会社)|バクスター]]や[[バイエル (企業)|バイエル]]といった一部の製薬企業が、新たな加熱製剤が利用可能になった後も、汚染された第VIII因子製剤の販売を継続したことに対して論争が起こった<ref name="NYT2003">{{cite web|url=https://query.nytimes.com/gst/fullpage.html?res=9A00E4DA1F3EF931A15756C0A9659C8B63&sec=&spon=&pagewanted=1=2157|title=2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas|author=Bogdanich W, Koli E|date=2003-05-22|work=|publisher=The New York Times|pages=|quote=|accessdate=2009-01-07}}</ref>。[[アメリカ食品医薬品局]] (FDA) の圧力のもと、非加熱製剤はアメリカの市場から引き揚げられたものの、アジア、ラテンアメリカ、ヨーロッパの一部の国では販売が継続された。その製品は、バイエルとFDAとの議論で懸念されていた、[[ヒト免疫不全ウイルス]]によって汚染されていた<ref name="NYT2003" />。

1990年代初頭に製薬企業は[[遺伝子組換え]]によって合成された製品の生産を開始し、現在では第VIII因子補充療法による病気の感染は、ほぼ全ての形態で防止されている。

== 脚注 ==
=== 注釈 ===
<references group="注釈"/>

=== 出典 ===
{{reflist|32em}}

== 関連文献 ==
{{refbegin|32em}}
* {{cite journal | author = Gitschier J | title = The molecular basis of hemophilia A | journal = Annals of the New York Academy of Sciences | volume = 614 | issue = 1 Process in Va | pages = 89-96 | year = 1991 | pmid = 1902642 | doi = 10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x }}
* {{cite journal | author = White GC, Shoemaker CB | title = Factor VIII gene and hemophilia A | journal = Blood | volume = 73 | issue = 1 | pages = 1-12 | date = January 1989 | pmid = 2491949 | doi =  }}
* {{cite journal | author = Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG | title = Molecular etiology of factor VIII deficiency in hemophilia A | journal = Human Mutation | volume = 5 | issue = 1 | pages = 1-22 | year = 1995 | pmid = 7728145 | doi = 10.1002/humu.1380050102 }}
* {{cite journal | author = Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K | title = The life cycle of coagulation factor VIII in view of its structure and function | journal = Blood | volume = 92 | issue = 11 | pages = 3983-96 | date = December 1998 | pmid = 9834200 | doi =  }}
* {{cite journal | author = Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, Hauser CA, Pipe S | title = Molecular defects in coagulation Factor VIII and their impact on Factor VIII function | journal = Vox Sanguinis | volume = 83 | issue = 2 | pages = 89-96 | date = August 2002 | pmid = 12201837 | doi = 10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x }}
* {{cite journal | author = Lollar P | title = Molecular characterization of the immune response to factor VIII | journal = Vox Sanguinis | volume = 83 Suppl 1 | issue =  | pages = 403-8 | date = August 2002 | pmid = 12617176 | doi = 10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x | series = 83 }}
* {{cite journal | author = Fay PJ | title = Activation of factor VIII and mechanisms of cofactor action | journal = Blood Reviews | volume = 18 | issue = 1 | pages = 1-15 | date = March 2004 | pmid = 14684146 | doi = 10.1016/S0268-960X(03)00025-0 }}
* {{cite journal | author = Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S | title = Anti-factor VIII antibodies: a 2005 update | journal = Thrombosis and Haemostasis | volume = 94 | issue = 4 | pages = 760-9 | date = October 2005 | pmid = 16270627 | doi = 10.1160/TH05-02-0118 }}
* {{cite journal | author = Fang H, Wang L, Wang H | title = The protein structure and effect of factor VIII | journal = Thrombosis Research | volume = 119 | issue = 1 | pages = 1-13 | year = 2007 | pmid = 16487577 | doi = 10.1016/j.thromres.2005.12.015 }}
{{refend}}

== 外部リンク ==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1404/  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Hemophilia A]
* [http://macromoleculeinsights.com/coagulationfactorviii.php The Coagulation Factor VIII Protein]
* {{MeshName|Factor+VIII}}
{{Coagulation}}

{{DEFAULTSORT:たい8いんし}}
[[Category:凝固・線溶系]]