Originario di [[Brescia]], fu creato da [[Astolfo (re longobardo)|Astolfo]] [[Ducato di Tuscia|duca di Tuscia]]. Alla morte di Astolfo aspirò al trono longobardo in opposizione al fratello e predecessore del defunto, [[Rachis]], che aveva abbandonato il [[Abbazia di Montecassino|monastero di Montecassino]] dove si era ritirato ed era ritornato a [[Pavia]], occupando il palazzo regio. Rachis raccolse inizialmente vasti consensi nell'[[Italia settentrionale]], mentre tutti gli oppositori del casato [[Ducato del Friuli|friulano]] di Rachis e Astolfo sostennero Desiderio, che si guadagnò anche l'appoggio di [[papa Stefano II]] e del re dei [[Franchi]], [[Pipino il Breve]], grazie alla promessa di rispettare le condizioni di pace accettate da Astolfo dopo la sua sconfitta e di ritirarsi dai territori [[Impero bizantino|bizantini]] occupati da [[Liutprando]] (alcune città dell'[[Esarcato d'Italia|Esarcato]] e della [[Pentapoli bizantina|Pentapoli]]). Il papa esercitò pressioni dirette sul "re monaco", che si mostrava esitante ed era ulteriormente indebolito dalla defezione di quanti, tra i suoi sostenitori, temevano un nuovo intervento franco. Nel marzo del [[757]] Rachis rientrò in monastero, spianando la strada all'incoronazione di Desiderio.
Fin dall'inizio cercò di consolidare il potere del [[Regno longobardo|regno]], in opposizione ai duchi di [[Ducato di Spoleto|Spoleto]] e di [[Ducato di Benevento|Benevento]], e di arginare l'influenza dei [[Franchi]] sul papato. I due ducati si appoggiarono allora, per riconquistare la propria autonomia, al papato. Spoleto, nominò un nuovo duca, [[Alboino di Spoleto|Alboino]], sostenuto dal papa e dai Franchi; a Benevento il nuovo reggente Giovanni si schierò, in nome dell'ancora minorenne duca [[Liutprando di Benevento|Liutprando]], anch'egli appoggiato dal papato e dai Franchi.
