מחלת וילסון

מחלת וילסון
Wilson's disease
hepatolenticular degeneration
תחום	אנדוקרינולוגיה
גורם	גנטיקה
תסמינים	בצקת, blue nails, face of the giant panda sign, personality change, צהבת, טבעת קייזר-פליישר
טיפול	triethylenetetramine; D-penicillamine; triethylenetetramine ;
קישורים ומאגרי מידע
eMedicine	article/183456
DiseasesDB	14152
MeSH	D006527
MedlinePlus	000785
OMIM	277900
סיווגים
ICD-10	E83.0
ICD-11	5C64.00

מחלת וילסון היא מחלה תורשתית שמאופיינת בהצטברות של נחושת בתוך התאים ברקמות בגוף, בעיקר בכבד, במוח ובכליות. הצטברות בכבד עלולה לגרום להצטלקות ואף לשחמת הכבד ואילו הצטברות במוח עלולה לגרום לנזק מוחי. אחד מתסמיני המחלה הן טבעות קייזר-פליישר: הצטברות משקעי נחושת ברקמות העיניים המופיעים כטבעות זהובות על הקרניות.^[1]

זוהי מחלה המועברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, והיארעותה באוכלוסייה היא 1:30,000 עד 1:40,000 איש. מחלה זו נגרמת על ידי מוטציה בגן הנקרא ATP7B הממוקם בזרוע הארוכה על כרומוזום 13. גן זה מקודד לחלבון הנושא נחושת בגוף. התסמינים הקליניים במחלה קשורים כתוצאה מהצטברות הנחושת באיברים מסוימים- בעיקר הכבד והמוח. מאחר שקיים טיפול במחלה, יש חשיבות לזיהוי מוקדם שלה.

פתוגנזה

מחסור בחלבון הנקרא ATP7B מביא לבעיה בהפרשה של נחושת מדרכי המרה, כתוצאה מכך מצטברת נחושת בכבד וגורמת נזק לרקמת הכבד. עודף נחושת בתחילה נקשר ל-metallothionein, אולם יכולות האגירה הן מוגבלות והנזק לכבד יכול להתחיל כבר בגיל שלוש. באופן נורמלי, נחושת מועברת בדם על ידי חלבון עיקרי הנקרא צרולופלסמין. כתוצאה מעודף הנחושת נוצר חלבון הנקרא apoceruloplasmin, חלבון זה איננו יציב והוא עובר פירוק בדם- ועל כן ניתן לראות רמות צרולופלסמין נמוכות אצל חולים אלו.

רמות הנחושת בדם נמוכות יותר מהרגיל אצל חולים אלו, בגלל רמות נמוכות של צרולופלסמין שכאמור קושר אליו את מרבית הנחושת בגוף. ככל שהמחלה מתקדמת, נחושת שאינה קשורה לאף חלבון ("נחושת חופשית") עולה ברמותיה ומצטברת ברקמות שונות כגון המוח - מה שמביא לתסמינים הנוירולוגיים והפסיכיאטריים הקיימים במחלה.

תסמינים קליניים

כבד: המחלה יכולה להסתמן כהפטיטיס, שחמת הכבד וירידה בתפקוד הכבד, באופן טיפוסי בתקופת ההתבגרות, אולם גם מאוחר יותר בחיים. לעיתים המחלה מתחילה כאפיזודה של הפטיטיס, עם רמות אנזימי כבד (טרנסאמינזות) גבוהות, עם או ללא צהבת, ולאחר מכן לחלוף בספונטניות. פעמים רבות ההפטיטיס חוזרת על עצמה, ואצל רוב החולים מתפתחת בסופו של דבר שחמת הכבד. ככל שהמחלה מתקדמת יש ירידה בתפקוד הכבד המתבטאת בעליה בבילירובין, ירידת רמות אלבומין ופקטורי קרישה, מיימת, בצקת בגפיים ואנצפלופתיה כבדית. במצבים חריפים עלולה אף להתפתח אנמיה המוליטית לאור כמויות גדולות של נחושת המשתחררות מרקמת הכבד ומשוחררות לזרם הדם ופוגעות בכדוריות הדם. למעשה, שילוב של המוליזה (תמס דם) ומחלת כבד מרמזים מאוד למחלת וילסון.
נוירולוגית: מבחינה נוירולוגית, התסמינים הנוירולוגים הראשוניים מתפתחים בגילאי העשרים של החולים, אם כי גם כאן, ייתכנו סימנים קליניים ראשוניים בגילאים מאוחרים יותר. התסמינים הקליניים יכולים לכלול הפרעות תנועה (דיסטוניה- הפרעת תנועה אשר עלולה להתפתח למחוות גרוטסקיות של הגפיים ושאר הגוף, רעד, חוסר קואורדינציה בתנועה), הפרעות הקשורות לדיבור ובליעה (דיסארתריה, דיספאגיה) ולעיתים יש תסמינים אשר דומים מאוד למחלת פרקינסון. ההפרעות הנוירולוגיות קשורות גם בהפרעות של מערכת העצבים האוטונומית- למשל תת-לחץ דם אורתוסטטי (ירידה בלחץ הדם במעבר משכיבה לעמידה), הזעה, הפרעות בתפקוד מערכת העיכול, השתן והמין. לעיתים יש הפרעות בזיכרון, כאבי ראש מסוג מיגרנה ואף פרכוסים. יש קושי להתרכז במשימות. חשוב לציין כי אין הפרעות סנסוריות במחלה וכן אין חולשת שרירים. בבדיקות הדמיה, כגון CT ו- MRI, ניתן להבחין בנזק הנגרם לגרעינים בזאליים וכן נזק לצרבלום, לתלמוס, לפונס ולמדולה.
פסיכיאטריה: מבחינה פסיכיאטרית, ישנן מספר הסתמנויות קליניות שיכולות להופיע לפני אבחנת המחלה- למשל הפרעות התנהגות, הפרעות הקשורות בבקרה רגשית (התקפי זעם, התקפי בכי), דיכאון, היפראקטיביות וחוסר עכבות מיניות.
אל וסת אצל נשים טרם אבחנת המחלה (אצל רובן).
אבני כיס מרה ואבני כליה בשכיחות מוגברת.
אוסטוארתריטיס, בעיקר של הברכיים.
טבעת קייזר-פליישר בעיניים אצל חלק מן החולים- מתקיימות ב-99% אצל חולים עם הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות ואצל 30%-50% מהחולים עם הפרעות בכבד.

אבחנה

האבחנה של המחלה מתבססת על מספר בדיקות מעבדה:

רמות צרולופלסמין בדם: רמות אלו נורמליות אצל עד 10% מן החולים, לכן בדיקה זו לא משמשת לאבחנה סופית. באופן כללי רמות צרולופלסמין בדם צריכות להיות 18–35 mg/dL, אצל חולים במחלת וילסון רמות אלו נמוכות מהנורמה.
איסוף שתן ל-24 שעות לבדיקת רמות נחושת בשתן: רמות הנחושת בשתן צריכות לנוע בין 20–50 mg באופן נורמלי. אצל חולים במחלה רמות הנחושת בשתן הן מעל 60 מ"ג אצל מטופלים שטרם הראו סימפטומים של המחלה, ומעל 100 מ"ג אצל חולים עם סימפטומים של המחלה.
הבדיקה האבחנתית הטובה ביותר (gold standard) היא ביצוע ביופסיה של הכבד לצורך מדידת רמות נחושת בכבד. באופן נורמלי רמות הנחושת בכבד הן 20–50 מיקרוגרם ל-1 גרם של רקמה. אצל חולים במחלה הרמות הללו הן מעל 200 מיקרוגרם ל-1 גרם רקמה.

טיפול

הטיפול במחלה כולל סילוק של עודפי הנחושת מהגוף והוא ניתן לכל החיים. מטופלים ללא עדות להפרעות נוירולוגיות או להתדרדרות מצב הכבד (דה-קומפנסציה של הכבד) יכולים להיות מטופלים באבץ- ZINC- המשמש כטיפול הבחירה, או על ידי Trientine. האבץ מביא לחסימת הספיגה של נחושת מן המעיים, ומביא לסינתיזה של metallothionein המסלק עודפי נחושת מן הכבד. מחלת הכבד חולפת ברובה בתוך שנה של טיפול, אם כי לרוב נשאר נזק שאריתי קטן.

אם החולה מציג דה-קומפנסציה של התפקוד הכבדי, יש להעריך עד כמה חמורה המחלה. לשם כך משתמשים במדד הנקרא Nazer prognostic index- מדד זה מעריך את רמות הבילירובין, רמות האנזים AST בכבד, ורמות PT (מבחינת הארכת זמן דימום). ככל שהערכים חמורים יותר כך הניקוד הניתן גבוה יותר, כאשר ניקוד מעל 9 מחייב השתלת כבד, חולים עם ניקוד של מתחת ל-7 יכולים להסתפק בטיפול תרופתי שכולל שילוב של אבץ ו- trientine.

אם קיימת מחלה נוירולוגית היא תטופל באמצעות tetrathiomolybdate- זוהי תרופה המביא לבקרה מהירה על רמות הנחושת החופשיות בדם, ומשמרת תפקוד נוירולוגי. ניתן להשתמש גם באבץ. הפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות נעלמות בתוך חצי שנה עד שנתיים מתחילת הטיפול.

בעבר, הטיפול העיקרי במחלה היה באמצעות פניצילאמין, חומר שקשר את הנחושת והביא לסילוקה, אולם טיפול זה משמש רק במיעוט מן המקרים היות שהוא רעיל יחסית והוא לרוב מביא להרעת מצב נוירולוגי קיים. אם התרופה ניתנת, היא צריכה להיות מלווה במתן פירידוקסין. (התרופה שהחליפה את פניצילאמין היא טריאנטין - Trientine, הנחשבת רעילה פחות)^[2]^[3].

על חולים המקבלים טיפול תרופתי כאמור, יש צורך להעריך מדי תקופה את רמות הנחושת בדם או בשתן.