ויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ הוא סדרה של תרכובות החיוניות לייצור DNA בתאים. יצירת תאי דם על ידי מח העצם תלויה במיוחד בוויטמין זה. כמו כן, הוא חיוני למערכת העצבים.

**תרשים 1 – מולקולת ציאנוקובלמין במבט תלת-ממדי**

סדרת התרכובות הזו, המכונה ויטמין B₁₂, קרויה גם קובלמינים, שם הנגזר מקובלט, יסוד מתכתי שאטום שלו נמצא במרכז המולקולה, ואמין, נגזרת של אמוניה. באופן טבעי נוצר הוויטמין על ידי חיידקים ממגוון מערכות ביולוגיות, הנפוצים בקרקע אך גם במעי הדק של כמה אורגניזמים. באופן טבעי, בעלי חיים צמחוניים מסוימים, החיים בסביבות טבעיות מקבלים B₁₂ מצמחים נמוכים שגדלו בקרקע העשירה באותם החיידקים המייצרים ויטמין זה (הצמחים עצמם אינם מייצרים B12 אלא סופגים אותו מחיידקים המייצרים אותו בקרבת שורשיהם^[1]^[2]) או מקבלים אותו מחיידקי מעי החיים במעי הדק שלהם^[2]; בעלי חיים בתעשיות המזון מהחי לעומת זאת, מקבלים בעצמם תיסוף של הוויטמין^[2], או קובלט בתערובות המזון^[3]^[4]^[5], ולעיתים גם זריקות.

לא ברור מדוע החיידקים מסנתזים את הוויטמין, שאינו נחוץ להם ואינו נחוץ גם לצמחים שהחיידקים נמצאים איתם בסימביוזה. ייתכן שהתהליך מתרחש כדי לעמוד בלחצים שדורשים החיים הסימביוטיים^[6].

מקורות לוויטמין בתזונה הנפוצה: מוצרים מן החי כגון בשר (בעיקר בשר בקר) ובמיוחד כבד בקר, דגים, ביצים, מוצרי חלב, רכיכות, סרטנאים, צדפות ומספר מיני חרקים^[7], ומקורות שלא מן החי כגון טבליות B₁₂, דגני בוקר וחטיפים מועשרים, מוצרי סויה מועשרים, שמרים מועשרים, ועוד^[8].

הן בבני אדם והן בבעלי חיים אחרים, מחסור בוויטמין B₁₂ נגרם בדרך כלל ממחלות הפוגעות בכושר הספיגה של הוויטמין או מתזונה הלוקה בו (אלא אם נלקח תוסף תזונה). מחסור זה מסוכן, והוא עלול להוביל לאנמיה, לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, עיוורון^[9] לשכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, ולנשים בהריון – שכיחות גבוהה להיווצרות פגמים מולדים אצל היילוד, ובעיקר פגמים בתעלה העצבית ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.

היסטוריה

בשנת 1849 תוארה מחלה מסוכנת, שכונתה "אנמיה ממארת" משום שהלוקים בה נפטרו מסיבה שלא הייתה ידועה אז. רק כעבור עשרות שנים, בשנת 1920, התגלה שאנשים שאכלו הרבה מרק כבד הבריאו בהדרגה מן האנמיה. על סמך ממצא זה בוצע ב-1926 מחקר מבוקר של אכילת כבד כטיפול למחלה. החוקרים לא ידעו, אומנם, מהו החומר המצוי בכבד אשר גורם לריפוי, אבל החולים נרפאו כליל מהמחלה.

רק בשנת 1948 הצליחו החוקרים לזהות ולבודד את החומר שמונע אנמיה ממארת. חומר זה כונה ויטמין B₁₂, והתברר שהוא מצוי בכבד בכמויות זעירות. באותה שנה החלה הכימאית האנגליה דורותי קרופוט הודג'קין לחקור את המבנה של מולקולת ה-B₁₂. הודג'קין גילתה שזו מולקולה גדולה ומורכבת בהרבה מיתר הוויטמינים. ב-1956 פענחה הודג'קין את מבנה המולקולה באמצעות קריסטלוגרפיה באמצעות קרני רנטגן ועל כך זכתה בשנת 1964 בפרס נובל לכימיה.

בשנת 1973 הצליחו לייצר את הוויטמין באופן סינתטי.

מקורות לוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ איננו נוצר בצמחים וגם לא בבעלי חיים, אלא על ידי חיידקים (בקטריה) ועל ידי חיידקים קדומים (ארכיאה), ומהם הוא מגיע לגופם של בעלי חיים או מיוצר במעבדות המייצרות אותו כתוסף.

ספיגת ויטמין B₁₂ מתבצעת במעי העקום, וכאשר מדובר בוויטמין כתוסף, גם בחלל הפה בזמן לעיסה. טבליות מציצה B₁₂-חומצה פולית הן הדרך הטובה ביותר לספיגת הוויטמין. דרך נוספת היא באמצעות זריקות רפואיות.

ויטמין B₁₂ נמצא במאכלים שמקורם מן החי: בשר (בעיקר בכבד בקר), מוצרי חלב, ביצי תרנגולת, דגים, פירות ים, רכיכות, צדפות וסרטנאים. ברוב מוצרי החלב תהליך הפסטור מפחית את כמויות הוויטמינים הטבעיות, כולל B₁₂, ולכן הם מועשרים בהם בצורה מלאכותית ובאופן מבוקר לאחר התהליך, לעיתים אף בכמות גדולה מהכמות המקורית. בתעשיית הבשר מוסיפים למזון בעלי החיים תוסף B₁₂, שכן על פי פרופ' אהרן בונדי "המחסור בוויטמין [בבקר וצאן] גורם לפיגור בגדילה, חוסר תיאבון והפרעות לפעילות העצבים מתבטאת בחוסר תיאום בין פעולות השרירים"^[10].

מאכלים שונים לעיתים מועשרים בוויטמין B₁₂, כגון: דגני בוקר, חטיפים שונים (דוגמת במבה), חטיפי אנרגיה, משקאות אנרגיה ומשקאות קלים מסוימים, לחם, מוצרי סויה (דוגמת חלב סויה וטופו), שמרים מועשרים, ומוצרים המשמשים כ"תחליפי" בשר (דוגמת שניצל תירס והמבורגר צמחי). ויטמין B₁₂ כתוסף מגיע בצורה הנספגת ביתר קלות בגוף.

קיימים חילוקי דעות, האם קיים ויטמין B₁₂ פעיל באצות מסוגים מסוימים, כגון אצות אדומות מסוג פורפירה Porphyra (משווקות ביפן כמאכל בשם נורי Nori) או באצות מסוג ספירולינה וכלורלה^[11]^[12] או לא^[13]^[14]. הקונצנזוס המדעי גורס שגם אם יש כמויות מזעריות של B₁₂ באצות או במזונות צמחיים אחרים, הוא לא מספיק זמין ביולוגית לבני אדם משום שיש בהם גם אנלוגים של B₁₂ – חומרים הדומים ל-B₁₂ אבל אינם B₁₂, ולמעשה הם מעכבים את המטבוליזם ופוגעים בספיגה של B₁₂ אמיתי בגוף.^[^{דרוש מקור]} בנוסף נמצא שייבוש של אצת פורפירה (נורי) הפך חלק גדול מהוויטמין B₁₂ שבה לאנלוגים שאינם נספגים^[15].

קצובה יומית מומלצת

הקצובה היומית המומלצת לאוכלוסייה בריאה:

גיל / מצב	קצובה יומית מומלצת
עד 6 חודשים	0.5 מיקרוגרם
6 חודשים עד שנה	1.5 מיקרוגרם
1–3 שנים	2.0 מיקרוגרם
4–6 שנים	2.5 מיקרוגרם
מעל 7 שנים	3.0 מיקרוגרם
נשים בהריון או בהנקה	4.0 מיקרוגרם

המינון עבור הלוקים בחוסר של ויטמין B₁₂ גבוה בהרבה, ויכול להגיע בתחילת הטיפול (לפי מינון של רופא) עד 2,000 מיקרוגרם ביום.

תפריט עשיר במזונות מן החי מספק יותר ויטמין B₁₂ ליום מאשר תפריט דל במזונות מן החי. למי שניזון מתפריט דל במזונות מן החי מומלץ לאכול מזונות שבהם ישנה תוספת של הוויטמין באופן מלאכותי או לצרוך תוסף מלאכותי, ובכך להבטיח רמה מספקת של הוויטמין בגוף.

תרשים 2 – מבנה כימי של ויטמין B₁₂ (סדרת הקובלמינים)
האות R מסמנת את הקשר השישי של יון הקובלט שבמרכז המולקולה. אפשרויות שונות לקשר זה:
1. יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.
2. הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין.
3. מתיל (CH₃) עבור מתילקובלמין.
4. 5'-דאוקסי-אדנוזיל עבור אדנוסילקובלמין.

הקצובה המינימלית המקובלת בעולם המערבי היא 300 מיקרוגרם^{[דרושה הבהרה]}.

מבנה כימי

ויטמין B₁₂ הוא כינוי לסדרה של תרכובות מסיסות במים הקרויות קובלמינים Cobalamins: ציאנוקובלמין, הידרוקסיקובלמין, מתילקובלמין, אדנוסילקובלמין.

המבנה המולקולרי של ויטמין B₁₂ הוא המורכב ביותר מכל הוויטמינים – תרשים 2:

במרכז יון אחד של קובלט שסימנו Co.
טבעת קורין Corrin המקושרת אל הקובלט באמצעות ארבעה אטומי חנקן (N).
קבוצת דימתיל בנזימדזול Dimethylbenzimidazole group המקושרת אל הקובלט באמצעות אטום אחד של חנקן (N).
אפשרויות שונות עבור הקשר השישי של הקובלט (מסומן בתרשים 2 באמצעות האות R):

יון של ציאניד (CN) עבור ציאנוקובלמין.
הידרוקסיל (OH) עבור הידרוקסיקובלמין – צורה סינתטית המשתמשת כתרופה.
מתיל (CH₃) עבור מתילקובלמין – צורת קואנזים שנהוג לסמנה: MeB₁₂.
5'-דאוקסי-אדנוזיל (‎5'-deoxyadenosyl‏) עבור אדנוסילקובלמין – צורה נוספת של קואנזים שנהוג לסמנה: AdoB₁₂.
קיימות תרכובות נוספות.

מבנה מולקולרי מעין זה נקרא יון מורכב (‎Complex Ion‏) – מצב שבו יון מתכתי נקשר בקשרים קובלנטיים אל רכיבים אחרים, ובמקרה הזה: קשר בין יון הקובלט לבין יתר רכיבי המולקולה.

פעילות ביוכימית

ויטמין B₁₂ משמש כקואנזים בריאקציות אנזימטיות שונות בעולם החי. קואנזים הוא תרכובת אורגנית הנקשרת לאנזים, והופכת אותו לפעיל. בלעדי הקואנזים, האנזים אינו יכול לפעול.

בגוף האדם קיימים שני אנזימים התלויים בוויטמין B₁₂:

האנזים מתיונין סינתאז (MS)^[16] – תרשים 3 – משתמש במתילקובלמין MeB₁₂ כקואנזים לפעולתו להפוך הומוציסטאין למתיונין, ובמקביל להפוך 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (‎5-CH₃-FH₄‏ בתרשים 3) לטטרא-הידרו-פולאט (‎FH₄‏ בתרשים 3).
חוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת אנמיה מגלובלסטית ותופעות קליניות נוספות המפורטות בהמשך. התופעות הביוכימיות:
- פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט בהמשך.
- עליה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט בהמשך.

תרשים 3
פעילות האנזים מתיונין סינתאז (‎MS‏) – בצבע כחול
על רקע המטבוליזם של פולאטים.

מקרא לתרשים 3:
MS = מתיונין סינתאז^[16]
MeB₁₂ = מתילקובלמין משמש כקואנזים למתיונין סינתאז.
Homocysteine = הומוציסטאין
Methionine = מתיונין
‎5-CH₃-FH₄‏ = 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט
FH₄ = טטרא-הידרו-פולאט
‎SAM‏ = S-אדנוזיל-מתיונין = ‎S-Adenosyl-Methionine‏
‎SAH‏ = S-אדנוזיל-הומוציסטאין = ‎S-Adenosyl-Homocysteine‏

{\color {Orange}\leftarrow }

= תהליך מתילציה עבור DNA, חלבונים ושומנים
F = פולאט
‎FH₂‏ = די-הידרו-פולאט
‎5,10-CH₂-FH₄‏ = 10,5-מתילן-טטרא-הידרו-פולאט
‎dUMP‏ = 2'-דאוקסי-אורידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxyuridine-5'-Phosphate‏
‎dTMP‏ = 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט = ‎2'-Deoxythymidine-5'-Phosphate‏
‎DNA‏ = חומצה דאוקסיריבונוקלאית
NADPH = הצורה המחוזרת ו-⁺NADP = הצורה המחומצנת של ניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספאט
DHFR = די-הידרו-פולאט רדוקטאז
SHMT = סרין הידרוקסי-מתיל-טרנספראז ‎Serine Hydroxymethyltransferase‏
MTHFR = מתילן-טטרא-הידרו-פולאט רדוקטאז
TS = תימידילאט סינטאז ‎Thymidylate Synthase‏

תרשים 4 – פעילות האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ מוטאז
‎Methylmalonyl Coenzyme A Mutase‏ (MUT):
האנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ לסוקסיניל-קואנזים-‎A‏
האנזים משתמש באדנוסילקובלמין AdoB₁₂ כקואנזים לפעולתו.

האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ מוטאז ‎Methylmalonyl Coenzyme A Mutase‏ (MUT) – תרשים 4 – משתמש באדנוסילקובלמין AdoB₁₂ כקואנזים בפעולתו כחלק מהמטבוליזם של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים.
האנזים הופך L-מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ ‎L-Methylmalonyl-CoA‏ לסוקסיניל-קואנזים-‎A‏ ‎Succinyl-CoA‏. האחרון הוא חלק ממעגל קרבס – מסלול מטבולי המשמש להפקת אנרגיה ביצורים חיים מפירוק של פחמימות, שומנים וחלבונים.
חוסר ויטמין B₁₂ פוגע בפעילות אנזים זה, ועקב זאת נגרמת הפרעה לפירוק חומצות שומן "אי-זוגיות" – פירוט בהמשך. זו הסיבה לתופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, המפורטות בהמשך.

תרשים 5 – ספיגה של ויטמין B₁₂ במערכת העיכול והובלתו אל התאים. מקרא:
B₁₂ = ויטמין B₁₂.
R = קושר R קיבתי ‎Gastric R binder‏.
IF = פקטור פנימי.
TCI = טרנסקובלמין 1 – ‎Transcobalamin I‏.
TCII = טרנסקובלמין 2 – ‎Transcobalamin II‏.

ספיגה במערכת העיכול והובלה לתאים

תיאור בתרשים 5.

בקיבה

ויטמין B₁₂ במזון, שמגיע לקיבה קשור בדרך כלל לחלבונים. הפרדת הוויטמין מהחלבונים נעשית באמצעות האנזים הקיבתי פפסין ובאמצעות החומצה אשר נמצאת בחלל הקיבה.

ויטמין B₁₂ נקשר עם קושר R קיבתי ‎Gastric R Binder‏ (R בתרשים 5) – זהו חומר מסוג גליקופרוטאין הנמצא בנוזלים שונים: רוק, מיץ קיבה, חלב. הקומפלקס (R-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לתריסריון.
במקביל, בתאי הדופן בקיבה מופרש חומר בשם פקטור פנימי (IF בתרשים 5) זהו חומר אחר מסוג גליקופרוטאין.

בתריסריון

בתריסריון הפקטור הפנימי נקשר לוויטמין B₁₂ במקומו של קושר R. הקומפלקס החדש (IF-B₁₂ בתרשים 5) ממשיך לאילאום הסופי – החלק האחרון של המעי הדק.

במעי הדק

באילאום הסופי, שהוא החלק האחרון של המעי הדק, הפקטור הפנימי מסייע לוויטמין B₁₂ להיספג לתאי המעי הדק, שם הוא מסיים את תפקידו ונהרס.
ויטמין B₁₂ נקשר עם טרנסקובלמין 2 – ‎Transcobalamin II‏ (TCII בתרשים 5) – זהו חלבון שתפקידו להעביר את הוויטמין B₁₂ בדם.

במחזור הדם

הקומפלקס של ויטמין B₁₂ יחד עם טרנסקובלמין 2 (TCII-B₁₂ בתרשים 5) משמש למעבר במחזור הדם מהמעי הדק אל התאים.
באמצעות הנשא טרנסקובלמין 2 חודר ויטמין B₁₂ אל התאים.
לאחר מכן, כדי לעבור לתא אחר, משתמש ויטמין B₁₂ בחומר אחר המתקשר אליו -טרנסקובלמין 1 – ‎Transcobalamin I‏ (TCI בתרשים 5) וזה מעבירו מתא לתא.

בתאי הכבד והגוף

ויטמין B₁₂ חודר לתוך התא באמצעות אחד משני הנשאים טרנסקובלמין 2 או 1, ושם נפרד מהנשא.
באופן רגיל:

2 מיליגרם של ויטמין B₁₂ נאגרים בתאי הכבד – מאגר שיכול לשמש לתקופה של 3–6 שנים.
2 מיליגרם נוספים – בכל יתר הגוף.

הפרשה

עודפים של ויטמין B₁₂ מופרשים בשתן.

חוסר ויטמין B₁₂

ערך מורחב – מחסור בוויטמין B12

חוסר של ויטמין B₁₂ מתפתח בדרך-כלל במשך שנים, כיוון שהכבד מסוגל לאחסן אספקה של ויטמין B₁₂ לתקופה של 3–6 שנים.

חוסר ויטמין B₁₂ קיים בכל הגילאים, אולם שיעורו הולך ועולה באוכלוסייה מבוגרת. 10%–30% מבני 60 ומעלה לוקים בחוסר של ויטמין B₁₂. מעל גיל 70: 35%–40%.

הסיבה העיקרית לחסר בוויטמין B₁₂ היא בעיה בספיגה, בחלק קטן מהמקרים (2%) החסר הוא תוצאה של צריכה נמוכה שלו – תופעה האופיינית בעיקר לטבעונים, או לצמחונים שכמות ה-B12 מהמזון מהחי שהם אוכלים (ביצים וחלב) אינה מספקת^[17].

סיבות לחוסר של ויטמין B₁₂

א. תת-ספיגה של ויטמין B₁₂ במעי	חוסר פקטור פנימי (חומר הנוצר בקיבה והנחוץ לספיגה של ויטמין B₁₂ במעי הדק). סיבות לחוסר של פקטור פנימי: אנמיה ממארת^[18] היא מחלה אוטואימונית שפוגעת בתאי הדופן בקיבה, או בפקטור הפנימי, או בשניהם גם יחד. זו הסיבה השכיחה ביותר לחוסר של ויטמין B₁₂ ולאנמיה מגלובלסטית. לאחר כריתת קיבה מלאה / חלקית, לרבות ניתוחי קיבה לטיפול בהשמנת יתר. דלקת קיבה ניוונית Atrophic Gastritis. חוסר מולד של פקטור פנימי (נדיר). מחלות שונות של המעי הדק: כרסת (מחלת צליאק). כרסת טרופית Tropical sprue. דלקות, גידולים, ניתוחים ומחלות שונות של המעי הדק. תת ספיגה של ויטמין B₁₂ בלבד (תסמונת אימרסלאנד – נדיר). מיץ קיבה בלתי חומצי עקב תרופות נגד כיב פפטי, או עקב ניתוחים או מחלות בקיבה. הסיבה: פגיעה במנגנון ניתוק הקשר בין ויטמין B₁₂ לבין חלבונים במזון. אי ספיקה אקסוקרינית של הלבלב (‎Exocrine Pancreatic Insufficiency‏) – חוסר בהפרשת אנזימי עיכול עקב מחלות שונות הפוגעות בלבלב. תחרות על ויטמין B₁₂ במעי הדק מול חיידקים במצב של תסמונת לולאה סגורה (חסימה או האטה בהתרוקנות המעי) או מול תולעים טפילות. תרופות מסוימות.
ב. תזונה חסרת ויטמין B₁₂	צמחונים ובעיקר טבעונים אשר אינם נוטלים את תוספי הוויטמין. במצבים של חוסר תזונה קיצוני כגון במצבי רעב או באנורקסיה נרבוזה. תינוקות יונקים לאימהות חסרות ויטמין B₁₂.
ג. מצבים אחרים	אלכוהוליזם – גורם להפרשת יתר של ויטמין B₁₂ בשתן. חמצן דו-חנקני ("גז הצחוק", משמש להרדמה, וכסם בלתי חוקי) – גורם לחמצון יון הקובלט ואז מתילקובלמין הופך לבלתי פעיל. תופעה זו קיימת אצל חולים שעברו הרדמה, אבל גם אצל רופאים מרדימים ורופאי שיניים שנחשפים בעבודתם לתחמוצת החנקן. חוסר של טרנסקובלמין 2 (הסבר לעיל – משמש לספיגה במעי הדק) – נדיר. מספר פגמים גנטיים נדירים, המונעים היווצרות של מתילקובלמין או של אדנוסילקובלמין – שתי הצורות הפעילות של ויטמין B₁₂.

תופעות קליניות ופתולוגיות

אנמיה מגלובלסטית
אנמיה המאופיינת בתאי דם אדומים גדולים מהרגיל – תמונה 6 (בהשוואה לתאי דם תקינים בתמונה 7).
כמו בכל אנמיה הסימנים הם חולשה כללית, סחרחורות, לעיתים קוצר נשימה, פעמת, ובמקרים קיצוניים – אף אי ספיקת לב.
- מנגנוני הפגיעה:
  - פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
  - עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט להלן.
- אנמיה דומה מופיעה גם עקב חוסר חומצה פולית, וגם עקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול לפתור את האנמיה.
  
  תמונה 6 – משטח דם אופייני לאנמיה מגלובלסטית
  תאי הדם האדומים האופייניים – גדולים מהרגיל וצורתם סגלגלה.
  בתאי הדם הלבנים (כמו זה שבמרכז החלק העליון של התמונה) ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין.
  
  תמונה 7 – להשוואה: משטח דם תקין.
  תאי הדם האדומים בגודל רגיל, וצורתם כצורת דיסק קעור.
  
  תרשים 8 – חתך של חוט השדרה באזור הצוואר, עם אזורי התנוונות עקב חוסר ויטמין B₁₂ בשלב מתקדם מאוד.
  הפגיעה האופיינית היא בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.
תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות, בעיקר אצל קשישים.
קהות חושים, עקצוץ בגפיים, נוירופתיה, חולשה בשרירים, איבוד זיכרון ודיכאון. לעיתים בעיות בשליטה בסוגרים.
בחוט השדרה, נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה – תרשים 8.
- תופעות אלה נגרמות עקב אובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים). מנגנון הפגיעה:
  - הסיבה העיקרית: הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות" – פירוט להלן.
  - כנראה, גם עקב פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
- התופעות הנוירולוגיות עלולות להתקיים גם ללא אנמיה מגלובלסטית. מתן של חומצה פולית לבדה, לא יפתור כלל את התופעות הנוירולוגיות.
מחלות לב וכלי דם
שכיחות גבוהה של מחלות לב וכלי דם, בהן: מחלת לב כלילית (תעוקת לב, אוטם בשריר הלב), שבץ מוחי ופגיעה בכלי דם הקפיים.
- תופעה זו נגרמת עקב עלייה ברמת ההומוציסטאין – פירוט להלן. רמה גבוהה בדם של הומוציסטאין מגבירה את הנטייה לקרישתיות-יתר (טרומבופיליה Thrombophilia) של הדם. המנגנון איננו ברור, כנראה הומוציסטאין רב גורם לנזק לדפנות כלי הדם, ועקב זאת להיווצרות קרישי דם ולהיווצרות טרשת עורקים.
- תופעות דומות מופיעות בעליית רמת ההומוציסטאין במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות.
פגמים מולדים
שכיחות גבוהה של היווצרות פגמים מולדים אצל היילוד, בהם פגמים בתעלה העיצבית, שגורמים לעיוותים בעמוד השדרה (ספינה ביפידה), בגולגולת ובמוח (אננצפלוס), ושיעור גבוה של הפלות טבעיות.
- לא ברור מה המנגנון המדויק שגורם לפגמים מולדים אלה. כנראה, אחת או יותר משלוש האפשרויות הבאות:
  - פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.
  - עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה – פירוט להלן.
  - עלית ברמת ההומוציסטאין כשלעצמה.
- תופעות דומות מופיעות במצב של חוסר חומצה פולית, עקב חוסר MTHFR ועקב סיבות נוספות. מתן של חומצה פולית לבדה, יכול למנוע מצב זה.
תופעות במערכת העיכול
תת ספיגה במעי הדק, שלשולים, כאבים בלשון, אובדן תיאבון.
- מנגנון הפגיעה: פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – עבור תאי מערכת העיכול – פירוט להלן.
סרטן
קיימות עדויות לא חד-משמעיות על קשר בין חוסר ויטמין B₁₂ לבין סוגים מסוימים של סרטן.
- מנגנון הפגיעה המשוער: עלייה בשכיחות המוטציות ברבייה התאית עקב פגיעה בייצור DNA – "מלכודת" הפולאט – פירוט להלן.

מנגנוני פגיעה ביוכימיים

פגיעה בייצור DNA – השערת "מלכודת" הפולאט Methylfolate "trap" hypothesis
תת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת, 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט (תרשים 3) "נלכד" ואיננו יכול להפוך לשום חומר אחר. ה"מלכודת" הזו גורמת בסופו של דבר לירידה במטבוליזם של פולאטים בתאים, ולכן להפחתת הייצור של החומר 2'-דאוקסי-תימידין-5'-פוספאט (dTMP בתרשים 3). dTMP הוא חומר המוצא ליצירת תימין – אחד הנוקלאוטידים, ולכן הפרעה בייצור dTMP מפריעה לייצור תקין של DNA.
עלייה ברמת ההומוציסטאין והפרעה למתילציה
תת פעילות של האנזים מתיונין סינתאז (MS בתרשים 3) עקב חוסר בוויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת ההומוציסטאין איננו הופך למתיונין, ולכן עלייה ברמת ההומוציסטאין וירידה ברמת המתיונין, שהיא אחת מחומצות האמינו הבונות את החלבונים. עקב זאת, עולה רמת S-אדנוזיל-הומוציסטאין (‎SAH‏ בתרשים 3), ויורדת רמת S-אדנוזיל-מתיונין (‎SAM‏ בתרשים 3). כל זה גורם להפרעה בתהליך המתילציה החיוני לסינתזה של DNA, חלבונים ועוד (פינה ימנית-עליונה בתרשים 3). הפגיעה היא על כן בעיקר בתאים הצורכים DNA רב לצורך חלוקה, ובמיוחד בתאי מח העצם שיוצרים את תאי הדם, ותאי מערכת העיכול.
הפרעה לפירוק של חומצות שומן "אי-זוגיות"
תת-פעילות של האנזים מתיל-מלוניל-קואנזים-‎A‏ מוטאז (MUT בתרשים 4) עקב חוסר של ויטמין B₁₂ המשמש כקואנזים לפעולתו. עקב זאת נמנע פירוק של חומצות שומן בנות מספר אי זוגי של פחמנים. חומצות שומן אלה עלולות לגרום לאובדן המיאלין והרס בתאי עצב (נוירונים), ולכן נגרמות תופעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

אבחון

בדיקות המטולוגיות:
- תאי דם אדומים גדולים מהרגיל, כפי שמופיעים באנמיה מגלובלסטית – תמונה 6. נפח ממוצע של תא דם אדום (MCV בספירת דם) תקין הוא 80–96 פמטוליטר. מעל 100 פמטוליטר ניתן לחשוד באנמיה מגלובלסטית – אבל קיימות סיבות נוספות למצב זה. מעל 110 פמטוליטר הסבירות גבוהה לאנמיה מגלובלסטית, והנפח יכול להגיע אפילו עד 150 פמטוליטר.
- בבדיקה מיקרוסקופית, של תאי הדם האדומים מוצאים Anisocytosis (רבגוניות רבה בגודל), Poikilocytosis (צורות לא תקינות), Macroovalocytes (תאים גדולים בצורה סגלגלה, להבדיל מתאים תקינים, שצורתם כצורת דיסק קעור – תמונה 7).
- בתאי הדם הלבנים ניתן להבחין בחלוקת יתר של הגרעין. אם גרעין התא מכיל לפחות 6 אונות, יש לחשוד באנמיה מגלובלסטית. בתמונה 6 ניתן להבחין בתא דם לבן עם אונות רבות בגרעין התא.
- בדיקת מח עצם לא נהוג לעשות באנמיה מגלובלסטית, אלא אם כן יש חשד למחלה אחרת. בבדיקת מח עצם ניתן למצוא ריבוי תאים, והגדלה של התאים שמהם נוצרים תאי הדם האדומים.
- במצב של אנמיה מגלובלסטית חריפה – אנמיה מגלובלסטית המתפתחת תוך מספר ימים, כגון עקב חשיפה לתחמוצת החנקן ("גז הצחוק") – בספירת דם, עדיין לא רואים אנמיה, אבל ניתן להבחין בהתמעטות תאי הדם הלבנים וטסיות הדם. במח העצם מופיעים שינויים אופייניים לאנמיה מגלובלסטית.
- יש לשים לב: היעדר מצב של אנמיה מגלובלסטית איננו יכול לשלול מצב של חוסר ויטמין B₁₂.
בדיקות ביוכימיות:
- רמה נמוכה של ויטמין B₁₂ בדם. הטווח התקין הוא 200–900 פיקוגרם למיליליטר פלזמה. מצב של מתחת ל-100 פיקוגרם למיליליטר מצביע על חוסר חמור בוויטמין B₁₂.
- נדרשת גם בדיקה של רמת חומצה פולית, כדי לאבחן או לשלול חוסר חומצה פולית שסימניה דומים מאוד לחוסר של ויטמין B₁₂. רמה תקינה 6 – 20 ננוגרם למיליליטר פלזמה, מתחת ל-4 זה אבחנתי לחוסר חומצה פולית.
- רמות גבוהות של הומוציסטאין ושל חומצה מתילמלונית בפלזמה – אופייניות לאנמיה מגלובלסטית. עם זאת, רמות גבוהות של חומצה מתיל-מלונית עשויות גם להצביע על ההפרעה המטבולית שלעיתים קרובות מתעלמים ממנה^[19], אצידוריה משולבת חומצה מאלונית ומתיל-מלונית (CMAMMA).^[20]
מבחן שילינג – בדיקה שמטרתה לבדוק האם חוסר של ויטמין B₁₂ נגרם עקב בעיות בספיגה במערכת העיכול, ואם כן, האם הסיבה היא חוסר של פקטור פנימי (כפי שקורה באנמיה ממארת).
בדיקת MRI לאיתור מוקדי פגיעות בחוט השדרה: במקרים קיצוניים של חוסר ויטמין B₁₂ נוצרים מוקדים של פגיעות במיאלין הגורם לניוון של רקמה בעמודות האחוריות והצדדיות של חוט השדרה.

טיפול

אמפולות תמיסת B12 להזרקה של חברת טבע

טיפול בגורמים למחלה – רלוונטי רק בחלק קטן מהמקרים, כגון: אנטיביוטיקה נגד חיידקים המתחרים על ויטמין B₁₂ במעי הדק, מניעת תחמוצת החנקן ("גז הצחוק") וכדומה.
ברוב המקרים – במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות – הטיפול הוא בזריקות חוזרות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין, עד להיעלמות התופעות הקליניות.
לאחר מכן – מתן ציאנוקובלמין תת-לשוני. לחלופין, מינון גבוה מאוד של ויטמין B₁₂ בבליעה, שיכול לגרום לספיגה של ויטמין B₁₂ במעי הדק, אף ללא פקטור פנימי. טיפול זה נדרש בדרך כלל לכל החיים.
הוספת חומצה פולית במקרים של מחסור חמור – יכולה להקל על האנמיה, ואף למנוע פגמים מולדים, אבל נדרשת זהירות רבה, כי חומצה פולית לא מקילה כלל על התופעות הנוירולוגיות והפסיכיאטריות.

שימוש תרופתי בוויטמין B₁₂

ויטמין B₁₂ ניתן בכמה אופנים:

זריקות לשריר של ציאנוקובלמין או הידרוקסיקובלמין. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
ציאנוקובלמין בבליעה. אפשרי גם מתילקובלמין ואדנוסילקובלמין.
ציאנוקובלמין תת-לשוני.

כאמור, במצבים של אנמיה ממארת או תת-ספיגה במעי הדק מסיבות אחרות, עדיף לתת זריקות או תחת הלשון, כדי לעקוף את מערכת העיכול.

הידרוקסיקובלמין משמש כתחליף יעיל לציאנוקובלמין, וגם כתרופה נגד הרעלת ציאניד. מסייע גם להפחית את רמות הציאניד בדמם של מעשנים^[21].

קישורים חיצוניים

מדיה וקבצים בנושא ויטמין B12 בוויקישיתוף

יפה שיר-רז, B12: הוויטמין שבלעדיו אנחנו תשושים, באתר ynet, 24 באוגוסט 2003
איילת נדיב, מחסור ב-B12: למה זה מסוכן - ואיך מטפלים?, באתר ynet, 24 בנובמבר 2013
הפרק על ויטמין B12 מתוך הספר "המדריך הישראלי השלם לתוספי תזונה", באתר "הידען"
עדי ימין, ויטמין B12: אולי בגללו אתם עייפים יותר מתמיד, באתר ynet, 11 בינואר 2015
ויטמין B12 – אינפומד.
Vitamin B-12(µg) Content of Selected Foods – USDA – תכולת ויטמין B₁₂ במזונות נבחרים (רשימה מפורטת) – משרד החקלאות של ארצות הברית.
ויטמין B12, באתר אנציקלופדיה בריטניקה (באנגלית)

Vitamin B12 – Mayo Clinic.
Vitamin B12: Are You Getting It? – Jack Norris.
Neurological Manifestations Of Vitamin B-12 Deficiency – N.K. Sethi et al.
Vitamin B12 insufficiency and the risk of fetal neural tube defects – J.G. Ray & H.J. Blom.
Megaloblastic Anemia – University of Virginia / Health System / Pathology.

הערות שוליים

^ Plant and Soil January 1992, Volume 139, Issue 1, pp 23-30 "Uptake of a microbially-produced vitamin (B12) by soybean roots", by A. Mozafar and J. J. Oertli
^ ¹ ² ³ B12: A Magic Pill, or Veganism’s Achilles Heel?
^ הזנת בעלי חיים, ירושלים: הוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס, תשמ"ב, עמ' 305.
^ דף מידע שיווקי העוסק בשיווק זריקות B12 לפיו רוב ה-B12 המיוצר נמכר כתוסף לתעשיית המזון מן החי.
^ Vaccination is an ideal time to supplement with Vitamin B12
^ http://web.mit.edu/newsoffice/2007/b12.html
^ Wakayama EJ, Dillwith JW, Howard RW, Blomquist GJ (1984). "Vitamin B12 levels in selected insects". Insect Biochemistry 14: 175–179.
^ Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin B12.
^ איתי גל, בריטניה: נער התעוור לאחר שניזון רק מצ'יפס וחטיפים, באתר ynet, 3 בספטמבר 2019
^ אהרן בונדי, הזנת בעלי חיים, ירושלים: הוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס, תשמ"ב, עמ' 305.
^ Feeding dried purple laver (nori) to vitamin B12-deficient rats significantly improves vitamin B12 status Takenaka S at al
^ Characterization and bioavailability of vitamin B12-compounds from edible algae - Watanabe F et al
^ Measuring B12: Why the Confusion? - Veganhealth.org
^ Vitamin B-12 from algae appears not to be bioavailable - Dagnelie PC et al
^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10642899
^ ¹ ² האנזים מתיונין סינתאז מכונה גם 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט-הומוציסטאין-מתיל-טרנספראז ‎5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine Methyltransferase‏ ובקיצור: MTR.
^ אסנת סטון וסימונה אבירם, מה גורם מחסור בוויטמין B12 ואיפה למצוא אותו, באתר ynet, 19 בפברואר 2009
^ למרות השם - אנמיה ממארת איננה מחלה ממארת.
^ NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, Nature Genetics 43, 2011-09, עמ' 883–886 doi: 10.1038/ng.908
^ Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, כרך 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, עמ' 15–22, ISBN 978-3-662-53680-3
^ Smokers and Cyanocobalamin - Jack Norris

הבהרה: המידע בוויקיפדיה נועד להעשרה בלבד ואינו מהווה ייעוץ רפואי.

[1] Plant and Soil January 1992, Volume 139, Issue 1, pp 23-30 "Uptake of a microbially-produced vitamin (B12) by soybean roots", by A. Mozafar and J. J. Oertli

[קאפס-2] ¹ ² ³ B12: A Magic Pill, or Veganism’s Achilles Heel?

[3] הזנת בעלי חיים, ירושלים: הוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס, תשמ"ב, עמ' 305.

[4] דף מידע שיווקי העוסק בשיווק זריקות B12 לפיו רוב ה-B12 המיוצר נמכר כתוסף לתעשיית המזון מן החי.

[Virbac-5] Vaccination is an ideal time to supplement with Vitamin B12

[6] ttps://web.mit.edu/newsoffice/2007/b12.html

[7] Wakayama EJ, Dillwith JW, Howard RW, Blomquist GJ (1984). "Vitamin B12 levels in selected insects". Insect Biochemistry 14: 175–179.

[cite_sup-8] Dietary Supplement Fact Sheet: Vitamin B12.

[9] איתי גל, בריטניה: נער התעוור לאחר שניזון רק מצ'יפס וחטיפים, באתר ynet, 3 בספטמבר 2019

[10] אהרן בונדי, הזנת בעלי חיים, ירושלים: הוצאת ספרים ע"ש י"ל מאגנס, תשמ"ב, עמ' 305.

[11] Feeding dried purple laver (nori) to vitamin B12-deficient rats significantly improves vitamin B12 status Takenaka S at al

[12] Characterization and bioavailability of vitamin B12-compounds from edible algae - Watanabe F et al

[13] Measuring B12: Why the Confusion? - Veganhealth.org

[14] Vitamin B-12 from algae appears not to be bioavailable - Dagnelie PC et al

[15] ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10642899

[MTR-16] ¹ ² האנזים מתיונין סינתאז מכונה גם 5-מתיל-טטרא-הידרו-פולאט-הומוציסטאין-מתיל-טרנספראז ‎5-Methyltetrahydrofolate-Homocysteine Methyltransferase‏ ובקיצור: MTR.

[17] אסנת סטון וסימונה אבירם, מה גורם מחסור בוויטמין B12 ואיפה למצוא אותו, באתר ynet, 19 בפברואר 2009

[18] למרות השם - אנמיה ממארת איננה מחלה ממארת.

[19] NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria, Nature Genetics 43, 2011-09, עמ' 883–886 doi: 10.1038/ng.908

[20] Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA, כרך 30, Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016, עמ' 15–22, ISBN 978-3-662-53680-3

[21] Smokers and Cyanocobalamin - Jack Norris

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

ויטמין B12