Interleucina 12
| |
| Estrutura cristalina da interleucina 12 humana. | |
Interleucina 12 humana
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | IL12, p70 |
| PDB | 1F45 |
| Outros datos | |
IL12A (subunidade alfa da interleucina 12)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | IL12A |
| Símbolos alt. | CLMF1, NKSF1, p35 |
| Entrez | 3592 |
| HUGO | 5969 |
| OMIM | |
| RefSeq | NM_000882 |
| UniProt | P29459 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 3 p12-q13.2 |
| |
| Estrutura cristalina da IL12B. | |
IL12B (subunidade beta da interleucina 12)
| |
| Identificadores | |
| Símbolo | IL12B |
| Símbolos alt. | CLMF2, NKSF2, p40 |
| Entrez | 3593 |
| HUGO | 5970 |
| OMIM | |
| PDB | 1F42 |
| RefSeq | NM_002187 |
| UniProt | P29460 |
| Outros datos | |
| Locus | Cr. 5 q31.1-33.1 |
A interleucina 12 (IL-12 ou IL12) é unha proteína interleucina reguladora que producen as células dendríticas,[1] macrófagos e células linfoblastoides B humanas (NC-37) en resposta á estimulación antixénica.
Xene e estrutura
editarA IL-12 está formada por un feixe de catro hélices alfa. É unha citocina heterodimérica formada por dúas subunidades, codificada en dous xenes separados e situados en distintos cromosomas, un para cada subunidade, que son o IL-12A (p35) e o IL-12B (p40). Despois da síntese fórmanse o heterodímero activo (denominado 'p70'), e un homodímero do p40.
Funcións
editarA IL-12 está implicada na diferenciación das células T virxes en células Th1.[2] É un factor estimulante da célula T, que pode estimular o crecemento e función das células T. Estimula a produción de interferón-gamma (IFN-γ) e o factor de necrose tumoral alfa (TNF-α) nas células T e nas células asasinas naturais (NK), e reduce a supresión do IFN-γ mediada pola IL-4. As células T que producen IL-12 teñen un correceptor chamada CD30, que está asociado coa actividade da IL-12.
A IL-12 exerce un importante papel nas actividades das células asasinas naturais e linfocitos T. A IL-12 media na potenciación da actividade citotóxica das células NK e dos linfocitos T citotóxicos (CD8+). Parece haber unha ligazón entre a IL-2 e a transdución de sinais da propia IL-12 nas células NK. A IL-2 estimula a expresión de dous receptores de IL-12, o IL-12R-β1 e o IL-12R-β2, mantendo a expresión dunha proteína fundamental implicada na sinalización de IL-12 nas células NK. A potenciación da resposta funcional demóstrase pola produción de IFN-γ e a morte das células diana afectadas.
A IL-12 tamén ten actividade anti-anxioxénica, o que significa que pode bloquear a formación de novos vasos sanguíneos. Isto faino ao incrementar a produción de interferón-gamma, o cal á súa vez aumenta a produción dunha quimiocina chamada proteína-10 inducible (IP-10 ou CXCL10). Despois, a IP-10 media este efecto anti-anxioxénico. Debido a esta capacidade de inducir respostas inmunitarias e á súa actividade anti-anxioxénica, houbo interese en probar a IL-12 como unha posible droga anticancro, pero non se atopou que tivera unha actividdade substancial sobre os tumores probados ata agora. Hai unha ligazón entre a IL-12 e a psoríase e a enfermidade inflamatoria intestinal, que pode ser útil para certos tratamentos.
Transdución de sinais
editarA IL-12 únese ao receptor de IL-12, que é un receptor heterodimérico formado por IL-12R-β1 e IL-12R-β2. O IL-12R-β2 consdérase que desempeña un papel clave na función da IL-12, xa que se encontra en células T activadas e é estimulado por citocinas que promoven o desenvolvemento de células Th1 e inhibido polos que promoven o desenvolvemento das células Th2. Despois da unión, o IL-12R-β2 é fosforilado nunha tirosina e proporciona sitios de unión para as quinases Tyk2 e Jak2. Estas son importantes na activación de factores de transcrición proteicos fundamentais como STAT4, que están implicados na sinalización de IL-12 nas células T e NK. Esta vía denomínase vía JAK-STAT.[3]
A IL-12 e a autoinmunidade
editarA IL-12 está ligada coa autoinmunidade. A administración de IL-12 a persoas que padecen enfermidades autoinmunes empeora o proceso autoinmune. Crese que isto se debe ao seu papel clave na indución das respostas inmunes Th1. En contraste, os knockout de xenes para IL-12 en ratos ou o tratamento dos ratos con anticorpos específicos contra IL-12 causan unha mellora da doenza.
Nun estudo con ratos alérxicos aos cacahuetes, comprobouse que carecían de IL-12, o que suxire que a molécula detén normalmente as alerxias alimentarias. Estase agora a investigar se os resultados atopados en ratos son comparables en humanos.[4][5]
A IL-12 e as mutacións no receptor de IL-12 β1
editarA IL-12 prodúcena as células presentadoras de antíxeo activadas (células dendríticas, macrófagos).[6] Promociona o desenvolvemento de respostas Th1 e é un indutor poderoso da produción de IFNγ polas células T e NK.[7]
Atopouse nun neno que tiña infeccións polo bacilo de Calmette–Guérin e Salmonella enteritidis unha gran deleción homocigótica no xene da subunidade p40 da IL-12, que impedía a expresión da citocina IL-12 p70 funcional polas células dendríticas activadas e os fagocitos. Como resultado, a produción de IFNγ polos linfocitos do rapaz estaba moi alterada.[8] Isto suxire que a IL-12 é esencial para ter unha inmunidade protectora contra bacterias intracelulares como as micobacterias e Salmonella.
Un apoio a esta idea foi a observación de que é importante un receptor para a IL-12 para a produción de IFNγ polos linfocitos. As células T e NK de sete pacientes non relacionados que padecían graves infeccións por micobacterias e Salmonella non podían producir IFNγ cando eran estimulados con IL-12.[8] Con todo, os pacientes mantíñanse saudables. Descubriuse que tiñan mutacións na cadea β1 do receptor de IL-12, que dan lugar a codóns de parada prematuros no dominio extracelular, que orixinan a falta de resposta a esta citocina, o que de novo demostra o papel esencial da IL-12 na defensa do hóspede.
As respostas Th1 e Th17 inmunitarias defectivas producen unha candidiase mucocutánea crónica como resultado dunha mutación máis augas abaixo da vía de sinalización de IL-12. Este trazo xenético foi mapado en mutacións no xene STAT1, que estaban asociados cunha produción máis baixa de interferón-γ, IL-17, e IL-22 en resposta a IL-12 ou a actividade de Tyk2 e Jak2 asociado ao receptor de IL-23.[9]
Notas
editar- ↑ Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (1997). "IL-12-deficient dendritic cells, generated in the presence of prostaglandin E2, promote type 2 cytokine production in maturing human naive T helper cells". J. Immunol. 159 (1): 28–35. PMID 9200435.
- ↑ Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (April 1993). "Development of TH1 CD4+ T cells through IL-12 produced by Listeria-induced macrophages". Science 260 (5107): 547–9. PMID 8097338. doi:10.1126/science.8097338.
- ↑ Wang, K. S.; Frank, D. A.; Ritz, J. (2000-05-15). "Interleukin-2 enhances the response of natural killer cells to interleukin-12 through up-regulation of the interleukin-12 receptor and STAT4". Blood 95 (10): 3183–3190. ISSN 0006-4971. PMID 10807786.
- ↑ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Regoli M, Nicoletti C (September 2007). "Production of IL-12 by Peyer patch-dendritic cells is critical for the resistance to food allergy". J. Allergy Clin. Immunol. 120 (3): 659–65. PMID 17599398. doi:10.1016/j.jaci.2007.04.044.
- ↑ "Food allergy molecule discovered". BBC News. 1 July 2007.
- ↑ Dorman SE, Holland SM (2000). "Interferon-gamma and interleukin-12 pathway defects and human disease". Cytokine Growth Factor Rev. 11 (4): 321–33. PMID 10959079. doi:10.1016/s1359-6101(00)00010-1.
- ↑ Newport MJ, Holland SM, Levin M, Casanova J-L (2007). "Inherited disorders of the interleukin-12/23-interferon gamma axis". En Ochs HD, Smith CI, Puck J. Primary immunodeficiency diseases : a molecular and genetic approach. New York: Oxford University Press. pp. 390–401. ISBN 0-19-514774-X.
- ↑ 8,0 8,1 Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, Drysdale P, Jouanguy E, Döffinger R, Bernaudin F, Jeppsson O, Gollob JA, Meinl E, Segal AW, Fischer A, Kumararatne D, Casanova JL (1998). "Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency". Science 280 (5368): 1432–5. PMID 9603732. doi:10.1126/science.280.5368.1432.
- ↑ van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, Smeekens SP, Joosten LA, Gilissen C, Arts P, Rosentul DC, Carmichael AJ, Smits-van der Graaf CA, Kullberg BJ, van der Meer JW, Lilic D, Veltman JA, Netea MG (2011). "STAT1 mutations in autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis". N. Engl. J. Med. 365 (1): 54–61. PMID 21714643. doi:10.1056/NEJMoa1100102.
Véxase tamén
editarBibliografía
editar- Guenova E, Volz T, Sauer K, Kaesler S, Müller MR, Wölbing F, Chen K, Schwärzler C, Brossart P, Röcken M, Biedermann T (2008). "IL-4-mediated fine tuning of IL-12p70 production by human DC". Eur. J. Immunol. 38 (11): 3138–49. PMID 18924208. doi:10.1002/eji.200838463.