Hormona liberadora da corticotropina

A hormona liberadora da corticotropina (CRH) ou corticoliberina, antes chamada factor liberador da corticotropina (CRF) é unha hormona polipeptídica hipotalámica e neurotransmisor implicada na resposta ao estrés. A súa principal función é a estimulación da síntese de ACTH na hipófise ou pituitaria. Pertence á familia dos factores liberadores da corticotropina.

Imaxe da CRH xerada por ordenador.

A CRH é un péptido de 41 aminoácidos derivado dunha preprohormona de 191 aminoácidos codificada nun xene do cromosoma 8 humano. A CRH é segregada polo núcleo paraventricular do hipotálamo en resposta ao estrés. Na enfermidade de Alzheimer obsérvase unha marcada redución nos niveis de CRH. Ademais de ser producida polo hipotálamo, a CRH tamén se sintetiza nos tecidos periféricos, como os linfocitos T, e é amplamente expresada na placenta. Na placenta, a CRH é un marcador que determina a duración da xestación e o momento do parto. Ao comezo do parto ten lugar un incremento rápido dos niveis circulantes de CRH, o que suxire que, ademais das súas funcións metabólicas, a CRH pode actuar como un causante do parto.

Accións hormonais

A CRH é producida polas células parvocelulares neuroendócrinas (que están incluídas no núcleo paraventricular) do hipotálamo e libérase na eminencia media nos terminais neurosecretores destas neuronas, e pasa ao plexo de capilares primarios do sistema portal hipotalámico-hipofisario. O sistema portal transporta a CRH á adenohipófise ou pituitaria anterior, onde estimula as células corticotropas para que secreten a hormona adrenocorticotropa (corticotropina ou ACTH) e outras substancias bioloxicamente activas (β-endorfinas). A ACTH estimula a síntese de cortisol, glicocorticoides, mineralocorticoides e DHEA; polo que niveis elevados de CRH son comúns en pacientes da síndrome de Cushing (causada por un exceso de ACTH).

A curto prazo, a CRH pode suprimir o apetito, incrementar os sentimentos subxectivos de ansiedade, e realizar outras funcións como estimular a atención. Aínda que a acción distal da CRH é a inmunosupresión por medio da acción do cortisol, a CRH por si mesma pode en realidade aumentar a inflamación, un proceso que está sendo investigado en relación coa esclerose múltiple.

Psicofarmacoloxía

O antagonista do receptor da CRH-1 pexacerfont está investigándose como tratamento do trastorno de ansiedade xeneralizada en mulleres. Outros antagonistas da CRH-1 como a antalarmina foron estudados en animais para o tratamento da ansiedade, depresión e outras condicións, pero non se fixeron estudos en humanos.

Ademais, no líquido cefalorraquídeo de persoas que cometeron suicidio aparecen niveis anormalmente altos de CRH.

Recentes investigacións asocian a activación do receptor da CRH1 coa sensación de euforia que se produce polo consumo de alcohol. Un antagonista do receptor da CRH1, o CP-154,526, está investigándose como tratamento potencial do alcoholismo.

A CRH no parto

A CRH tamén é sintetizada pola placenta e parece determinar a duración do embarazo.

Os seus niveis aumentan contra o final do embarazo xusto antes do parto, e unha teoría actual sostén que desempeña tres funcións no parto:

• Incrementa os niveis de deshidroepiandrosterona (DHEA) directamente pola acción das glándulas adrenais fetais, e indirectamente pola glándula hipófise da nai. A DHEA ten un papel na preparación e estimulación das contraccións cervicais.
• Incrementa a dispoñibilidade de prostaglandinas nos tecidos uteroplacentarios. As prostaglandinas activan as contraccións cervicais.
• Antes do parto pode ter un papel na inhibición das contraccións, ao aumentar os niveis de AMPc no miometrio.

En cultivo, a CRH do trofoblasto é inhibida pola proxesterona, que permanece en alta concentración durante todo o embarazo. A liberación de CRH é estimulada polos glicocorticoides e catecolaminas, as cales aumentan antes do parto levantando este bloqueo de proxesterona.

Estrutura

A secuencia de 41 aminoácidos da CRH foi descuberta por Vale et al. en 1981 nos carneiros. A secuencia completa é (véxase o significado das letras en aminoácido):

• SQEPPISLDLTFHLLREVLEMTKADQLAQQAHSNRKLLDIA (ovinos)

Este péptido nas ratas e nos humanos é idéntico e difire da secuencia dos ovinos só en 7 aminoácidos (en letra grosa).

• SEEPPISLDLTFHLLREVLEMARAEQLAQQAHSNRKLMEII (homes, ratas)

Interaccións

A CRH interacciona co receptor 1 da hormona liberadora da corticotropina.

Véxase tamén

Outros artigos

• Receptor da hormona liberadora da corticotropina
• ACTH
• Proopiomelanocortina
• Familia do factor liberador de corticotropina

Bibliografía

Florio P, Severi FM, Ciarmela P; et al. (2003). "Placental stress factors and maternal-fetal adaptive response: the corticotropin-releasing factor family". Endocrine 19 (1): 91–102. PMID 12583606. doi:10.1385/ENDO:19:1:91.  Florio P, Rossi M, Sigurdardottir M; et al. (2003). "Paracrine regulation of endometrial function: interaction between progesterone and corticotropin-releasing factor (CRF) and activin A". Steroids 68 (10–13): 801–7. PMID 14667971. doi:10.1016/S0039-128X(03)00137-5.  Vamvakopoulos NC, Karl M, Mayol V; et al. (1990). "Structural analysis of the regulatory region of the human corticotropin releasing hormone gene". FEBS Lett. 267 (1): 1–5. PMID 2365075. doi:10.1016/0014-5793(90)80272-K.  Robinson BG, D'Angio LA, Pasieka KB, Majzoub JA (1989). "Preprocorticotropin releasing hormone: cDNA sequence and in vitro processing". Mol. Cell. Endocrinol. 61 (2): 175–80. PMID 2783917. doi:10.1016/0303-7207(89)90128-7.  Arbiser JL, Morton CC, Bruns GA, Majzoub JA (1988). "Human corticotropin releasing hormone gene is located on the long arm of chromosome 8". Cytogenet. Cell Genet. 47 (3): 113–6. PMID 3259914. doi:10.1159/000132525.  Sasaki A, Tempst P, Liotta AS; et al. (1988). "Isolation and characterization of a corticotropin-releasing hormone-like peptide from human placenta". J. Clin. Endocrinol. Metab. 67 (4): 768–73. PMID 3262120. doi:10.1210/jcem-67-4-768.  Shibahara S, Morimoto Y, Furutani Y; et al. (1984). "Isolation and sequence analysis of the human corticotropin-releasing factor precursor gene". EMBO J. 2 (5): 775–9. PMC 555184. PMID 6605851.  Behan DP, Heinrichs SC, Troncoso JC; et al. (1995). "Displacement of corticotropin releasing factor from its binding protein as a possible treatment for Alzheimer's disease". Nature 378 (6554): 284–7. PMID 7477348. doi:10.1038/378284a0.  Kawahito Y, Sano H, Mukai S; et al. (1996). "Corticotropin releasing hormone in colonic mucosa in patients with ulcerative colitis". Gut 37 (4): 544–51. PMC 1382908. PMID 7489943. doi:10.1136/gut.37.4.544.  McLean M, Bisits A, Davies J; et al. (1995). "A placental clock controlling the length of human pregnancy". Nat. Med. 1 (5): 460–3. PMID 7585095. doi:10.1038/nm0595-460.

Slominski A, Ermak G, Hwang J; et al. (1995). "Proopiomelanocortin, corticotropin releasing hormone and corticotropin releasing hormone receptor genes are expressed in human skin". FEBS Lett. 374 (1): 113–6. PMID 7589495. doi:10.1016/0014-5793(95)01090-2.  Sutton SW, Behan DP, Lahrichi SL; et al. (1995). "Ligand requirements of the human corticotropin-releasing factor-binding protein". Endocrinology 136 (3): 1097–102. PMID 7867564. doi:10.1210/en.136.3.1097.  Vamvakopoulos NC, Chrousos GP (1994). "Structural organization of the 5' flanking region of the human corticotropin releasing hormone gene". DNA Seq. 4 (3): 197–206. PMID 8161822. doi:10.3109/10425179309015632.  Perrin MH, Donaldson CJ, Chen R; et al. (1994). "Cloning and functional expression of a rat brain corticotropin releasing factor (CRF) receptor". Endocrinology 133 (6): 3058–61. PMID 8243338. doi:10.1210/en.133.6.3058.  Romier C, Bernassau JM, Cambillau C, Darbon H (1993). "Solution structure of human corticotropin releasing factor by 1H NMR and distance geometry with restrained molecular dynamics". Protein Eng. 6 (2): 149–56. PMID 8386360. doi:10.1093/protein/6.2.149.  Liaw CW, Grigoriadis DE, Lovenberg TW; et al. (1997). "Localization of ligand-binding domains of human corticotropin-releasing factor receptor: a chimeric receptor approach". Mol. Endocrinol. 11 (7): 980–5. PMID 9178757. doi:10.1210/me.11.7.980.  Timpl P, Spanagel R, Sillaber I; et al. (1998). "Impaired stress response and reduced anxiety in mice lacking a functional corticotropin-releasing hormone receptor 1". Nat. Genet. 19 (2): 162–6. PMID 9620773. doi:10.1038/520.  Perone MJ, Murray CA, Brown OA; et al. (1998). "Procorticotrophin-releasing hormone: endoproteolytic processing and differential release of its derived peptides within AtT20 cells". Mol. Cell. Endocrinol. 142 (1–2): 191–202. PMID 9783915. doi:10.1016/S0303-7207(98)00104-X.  Willenberg HS, Bornstein SR, Hiroi N; et al. (2000). "Effects of a novel corticotropin-releasing-hormone receptor type I antagonist on human adrenal function". Mol. Psychiatry 5 (2): 137–41. PMID 10822340. doi:10.1038/sj.mp.4000720.  Saeed B, Fawcett M, Self C (2001). "Corticotropin-releasing hormone binding to the syncytiotrophoblast membranes". Eur. J. Clin. Invest. 31 (2): 125–30. PMID 11168450. doi:10.1046/j.1365-2362.2001.00770.x.