CD4
En bioloxía molecular, o CD4 (cluster de diferenciación 4) é unha glicoproteína que se encontra na superficie de células inmunes como o linfocito T axudante, monocito, macrófago, e célula dendrítica. Descubriuse a finais da década de 1970 e orixinalmente deuselle o nome de leu-3 e T4 (debido aos anticorpos monoclonais OKT4 que reaccionaban con el) antes de ser rebautizado como CD4 en 1984.[1] Nos humanos a proteína CD4 está codificada polo xene CD4 do cromosoma 12.[2][3]
| CD4, extracellular | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Estrutura da glicoproteína CD4 da superficie das células T, forma cristalina monoclínica | |||||||||
| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | CD4-extrcel | ||||||||
| Pfam | PF09191 | ||||||||
| InterPro | IPR015274 | ||||||||
| SCOPe | 1cid / SUPFAM | ||||||||
| OPM superfamily | 230 | ||||||||
| OPM protein | 2klu | ||||||||
| CDD | cd07695 | ||||||||
| |||||||||
Os linfocitos T axudantes CD4+ son leucocitos que son parte esencial do sistema inmunitario humano e con frecuencia denomínanse células CD4, células T axudantes ou células T4. Denomínanse células axudantes porque un dos seus principais papeis é enviar sinais a outros tipos de células inmunes, como as células asasinas CD8. As células CD4 envían un sinal ás células CD8 para que destrúan e acaben cunha infección vírica. Se diminúe a cantidade de células CD4, como por exemplo en casos de infección por VIH/SIDA ou despois dun tratamento de inmunosupresión previo a un transplante, o corpo faise vulnerable a un gran número de infeccións que doutro modo serían combatidas eficazmente.
Estrutura
editar
Como moitos receptores/marcadores da superficie celular, o CD4 é un membro da superfamilia das inmunoglobulinas.
Presenta catro dominios de inmunoglobulina (D1 a D4) que se expoñen na superficie da célula ao medio extracelular:
- D1 e D3 lembran os dominios variables das inmunoglobulinas (IgV).
- D2 e D4 parécense aos dominios constantes das inmunoglobulinas (IgC).
O dominio D1 do CD4 interacciona co dominio β2 das moléculas do MHC de clase II. As células T que expresan o CD4 (e non o CD8) na súa superficie son, por tanto, específicas para os antíxenos presentados polo MHC de clase II (e non para o MHC de clase I).
A curta cola citoplasmática/intracelular (C) do CD4 contén unha secuencia especial de aminoácidos que permite que interaccione coa molécula lck (unha quinase do interior da célula).
Función
editarO CD4 é un correceptor que axuda ao receptor de células T (TCR) na súa comunicación coa célula presentadora de antíxenos. Por medio do seu dominio intraceluar, o CD4 amplifica o sinal xerado polo TCR recrutando o encima tirosina quinase lck, que é esencial na activación de moitos compoñentes moleculares da cascada de sinalización dun linfocito T activado. O CD4 tamén interacciona directamente con moléculas do MHC de clase II na superficie da célula presentadora de antíxenos utilizando o seu dominio extracelular. O dominio extracelular adopta unha estrutura en sándwich beta de tipo inmunoglobulina con sete cadeas en dúas follas beta, formando un motivo greca.[4]
Outras interaccións
editarO CD4 tamén interacciona con SPG21,[5] Lck[6][7][8][9][10] e co homólogo da proteína unc-119.[11]
Enfermidades
editarInfección por VIH
editarO VIH-1 utiliza o CD4 para introducirse dentro das células T hospedes ao unirse a el pola proteína gp120 da envoltura viral.[12] A unión ao CD4 crea un cambio na conformación da gp120 que lle permite ao VIH-1 unirse ao correceptor expresado na célula hóspede chamado receptor de quimocina CCR5 ou CXCR4. Despois dun cambio estrutural noutra proteína viral (a gp41), o VIH insire un péptido de fusión na célula hóspede que fai que a membrana externa do virus se fusione coa membrana plasmática celular.
Patoloxía do VIH
editarA infección por VIH produce unha progresiva redución do número de células T axudantes CD4+. O reconto de CD4 utilízase para decidir cando se empeza o tratamento durante a infección por VIH e posteriormente para avaliar a eficacia do tratamento. Os valores sanguíneos normais exprésanse xeralmente como o número de células por microlitro (ou milímetro cúbico, mm3) de sangue, con valores normais para as células CD4 de entre 500 e 1200 células/mm3.[13] Un reconto de CD4 mide o número de células T que expresan o CD4, e serve para avaliar o estado do sistema inmunitario do paciente, aínda que non mide directamente a cantidade de virus (por exemplo, a presenza de ADN viral, ou de anticorpos específicos contra o virus). Xeralmente o tratamento comeza cando os recontos de CD4 chegan a 350 células por microlitro (con valores de menos de 200 considérase que o individuo infectado ten SIDA).
Outras enfermidades
editarO CD4 continúa expresándose na maioría dos neoplasmas derivados de células T axudantes. É por tanto posible utilizar a inmunohistoquímica do CD4 en mostras de biopsias de tecidos para identificar a maioría das formas de linfomas de células T periféricas e condicións malignas asociadas.[14] Este antíxeno foi tamén asociado con varias enfermidades autoinmunitarias como a vitilixe e a diabetes mellitus tipo I.[15]
Notas
editar- ↑ Alain Bernard (1984). Leucocyte typing: human leucocyte differentiation antigens detected by monoclonal antibodies: specification, classification, nomenclature: [report on the first international references workshop sponsored by INSERM, WHO and IUIS]. Berlin: Springer. pp. pages 45–48. ISBN 0-387-12056-4.
- ↑ Isobe M, Huebner K, Maddon PJ, Littman DR, Axel R, Croce CM (1986). "The gene encoding the T-cell surface protein T4 is located on human chromosome 12". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 83 (12): 4399–402. PMC 323740. PMID 3086883. doi:10.1073/pnas.83.12.4399.
- ↑ Ansari-Lari MA, Muzny DM, Lu J, Lu F, Lilley CE, Spanos S, Malley T, Gibbs RA (1996). "A gene-rich cluster between the CD4 and triosephosphate isomerase genes at human chromosome 12p13". Genome Res. 6 (4): 314–26. PMID 8723724. doi:10.1101/gr.6.4.314.
- ↑ Brady RL, Dodson EJ, Dodson GG, Lange G, Davis SJ, Williams AF, Barclay AN (1993). "Crystal structure of domains 3 and 4 of rat CD4: relation to the NH2-terminal domains". Science 260 (5110): 979–83. PMID 8493535. doi:10.1126/science.8493535.
- ↑ Zeitlmann, L; Sirim P, Kremmer E, Kolanus W (2001). "Cloning of ACP33 as a novel intracellular ligand of CD4". J. Biol. Chem. (United States) 276 (12): 9123–32. ISSN 0021-9258. PMID 11113139. doi:10.1074/jbc.M009270200.
- ↑ Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman SF (2010). "Pillars article: the CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (pp58) from human T lymphocytes. 1988". J. Immunol. 185 (5): 2645–9. PMID 20724730.
- ↑ Rudd CE, Trevillyan JM, Dasgupta JD, Wong LL, Schlossman SF (1988). "The CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (pp58) from human T lymphocytes". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (14): 5190–4. PMC 281714. PMID 2455897. doi:10.1073/pnas.85.14.5190.
- ↑ Barber EK, Dasgupta JD, Schlossman SF, Trevillyan JM, Rudd CE (1989). "The CD4 and CD8 antigens are coupled to a protein-tyrosine kinase (p56lck) that phosphorylates the CD3 complex". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (9): 3277–81. PMC 287114. PMID 2470098. doi:10.1073/pnas.86.9.3277.
- ↑ Hawash IY, Hu XE, Adal A, Cassady JM, Geahlen RL, Harrison ML (2002). "The oxygen-substituted palmitic acid analogue, 13-oxypalmitic acid, inhibits Lck localization to lipid rafts and T cell signaling". Biochim. Biophys. Acta 1589 (2): 140–50. PMID 12007789. doi:10.1016/S0167-4889(02)00165-9.
- ↑ Foti M, Phelouzat MA, Holm A, Rasmusson BJ, Carpentier JL (2002). "p56Lck anchors CD4 to distinct microdomains on microvilli". Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (4): 2008–13. PMC 122310. PMID 11854499. doi:10.1073/pnas.042689099.
- ↑ Gorska MM, Stafford SJ, Cen O, Sur S, Alam R (2004). "Unc119, a Novel Activator of Lck/Fyn, Is Essential for T Cell Activation". J. Exp. Med. 199 (3): 369–79. PMC 2211793. PMID 14757743. doi:10.1084/jem.20030589.
- ↑ Kwong PD, Wyatt R, Robinson J, Sweet RW, Sodroski J, Hendrickson WA (1998). "Structure of an HIV gp120 envelope glycoprotein in complex with the CD4 receptor and a neutralizing human antibody". Nature 393 (6686): 648–59. PMID 9641677. doi:10.1038/31405.
- ↑ Bofill M, Janossy G, Lee CA, MacDonald-Burns D, Phillips AN, Sabin C, Timms A, Johnson MA, Kernoff PB (1992). "Laboratory control values for CD4 and CD8 T lymphocytes. Implications for HIV-1 diagnosis". Clin. Exp. Immunol. 88 (2): 243–52. PMC 1554313. PMID 1349272.
- ↑ Kumarasen Cooper; Anthony S-Y. Leong (2003). Manual of diagnostic antibodies for immunohistology. London: Greenwich Medical Media. pp. 65. ISBN 1-84110-100-1.
- ↑ Zamani M, Tabatabaiefar MA, Mosayyebi S, Mashaghi A, Mansouri P (2010). "Possible association of the CD4 gene polymorphism with vitiligo in an Iranian population". Clin. Exp. Dermatol. 35 (5): 521–4. PMID 19843086. doi:10.1111/j.1365-2230.2009.03667.x.
Véxase tamén
editarBibliografía
editar- Miceli MC, Parnes JR (1993). "Role of CD4 and CD8 in T cell activation and differentiation". Adv. Immunol. Advances in Immunology 53: 59–122. ISBN 978-0-12-022453-1. PMID 8512039. doi:10.1016/S0065-2776(08)60498-8.
- Geyer M, Fackler OT, Peterlin BM (2001). "Structure–function relationships in HIV-1 Nef". EMBO Rep. 2 (7): 580–5. PMC 1083955. PMID 11463741. doi:10.1093/embo-reports/kve141.
- Greenway AL, Holloway G, McPhee DA; et al. (2004). "HIV-1 Nef control of cell signalling molecules: multiple strategies to promote virus replication". J. Biosci. 28 (3): 323–35. PMID 12734410. doi:10.1007/BF02970151.
- Bénichou S, Benmerah A (2003). "[The HIV nef and the Kaposi-sarcoma-associated virus K3/K5 proteins: "parasites"of the endocytosis pathway]". Med Sci (Paris) 19 (1): 100–6. PMID 12836198. doi:10.1051/medsci/2003191100.
- Leavitt SA, SchOn A, Klein JC; et al. (2004). "Interactions of HIV-1 proteins gp120 and Nef with cellular partners define a novel allosteric paradigm". Curr. Protein Pept. Sci. 5 (1): 1–8. PMID 14965316. doi:10.2174/1389203043486955.
- Tolstrup M, Ostergaard L, Laursen AL; et al. (2004). "HIV/SIV escape from immune surveillance: focus on Nef". Curr. HIV Res. 2 (2): 141–51. PMID 15078178. doi:10.2174/1570162043484924.
- Hout DR, Mulcahy ER, Pacyniak E; et al. (2005). "Vpu: a multifunctional protein that enhances the pathogenesis of human immunodeficiency virus type 1". Curr. HIV Res. 2 (3): 255–70. PMID 15279589. doi:10.2174/1570162043351246.
- Joseph AM, Kumar M, Mitra D (2005). "Nef: "necessary and enforcing factor" in HIV infection". Curr. HIV Res. 3 (1): 87–94. PMID 15638726. doi:10.2174/1570162052773013.
- Anderson JL, Hope TJ (2005). "HIV accessory proteins and surviving the host cell". Current HIV/AIDS reports 1 (1): 47–53. PMID 16091223. doi:10.1007/s11904-004-0007-x.
- Li L, Li HS, Pa; et al. (2006). "Roles of HIV-1 auxiliary proteins in viral pathogenesis and host-pathogen interactions". Cell Res. 15 (11–12): 923–34. PMID 16354571. doi:10.1038/sj.cr.7290370.
- Stove V, Verhasselt B (2006). "Modelling thymic HIV-1 Nef effects". Curr. HIV Res. 4 (1): 57–64. PMID 16454711. doi:10.2174/157016206775197583.