Wikipédia

Cytokines dans l'immunothérapie des cancers

Les cytokines dans l'immunothérapie des cancers ont été les première smolécules uitlisés dans l'immunothérapie des cancers. Elles ont suscité des grands espoirs par la capacité des cytokines à potentialiser les réponses immunitaires contre le cancer. Cette capacité associée au développement des technologies de l’ADN recombinant a conduit, dans les années 1980 et 1990, à d’intenses recherches précliniques et cliniques sur l’activité antitumorale potentielle de plusieurs cytokines recombinantes. Cependant, les résultats des essais cliniques n’ont pas répondu aux attentes élevées. Actuellement il existe un regain dans l'intérêt de l'utilisation des cytokines par la possibilité de synthétiser des variants ou par leur mode de délivrance aux plus prés des cellules cibles.

Introduction

modifier

Les espoirs suscitées par les modèles précliniques n'ont ps répondu aux attentes car les essais en évidence les limites des approches basées sur des protéines recombinantes non modifiées[1]. Ces limitations incluent la courte demi-vie de la plupart des cytokines, des fenêtres thérapeutiques étroites avec une efficacité antitumorale seulement modeste, du moins en monothérapie et la toxicité élevée associés à l’administration de fortes doses ont relégué l’utilisation clinique de ces cytokines au profit d’une thérapie ciblée et d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires[2].

Cependant il existe un regain de l'utilisation des cytokines basées sur trois concepts : Le premier concept concerne les combinaisons synergiques, telles que les anticorps monoclonaux anti-PD-1 – PD-L1 approuvés et les cellules T CAR19 fournissent une base appropriée pour la combinaison avec des cytokines.

Le deuxième concept concerne l’amélioration de la pharmacocinétique. L'administration systémique de cytokines nécessite une optimisation du profil pharmacocinétique pour augmenter la demi-vie en circulation (dépassant le seuil de filtration rénale) et pour augmenter la concentration en cytokines dans le microenvironnement tumoral (TME). Cet objectif peut être atteint en conjuguant le polyéthylène glycol à la cytokine ou en construisant une protéine de fusion avec des anticorps, des domaines Fc, l'apolipoprotéine A-I, l'albumine ou le peptide latent du facteur de croissance transformant-β.

Le troisième concept est celui de l'administration locale. Une stratégie alternative pour atteindre des concentrations locales élevées de cytokines dans le TME consiste à injecter directement la protéine recombinante[3] ou des vecteurs de thérapie génique intratumorale qui codent pour la cytokine 1 dans le TME[4],[5]. Des essais cliniques utilisent actuellement des virus oncolytiques, l'électroporation plasmidique et l'injection intratumorale de nanoparticules lipidiques chargées d'ARN messagers modifiés.

Les cytokines immunostimulatrices les plus étudiées qui potentialisent les réponses immunitaires contre le cancer, sont l'interféron-α, la famille de l'interleukine 2, l'interleukine 12, le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages et l'interleukine 10. Dans le cas des cytokines immunosuppressives, les études se portent sur l'activité du facteur de nécrose tumorale alpha , du Facteur de croissance transformant et des cytokines qui nourrissent les cellules myéloïdes associées à la tumeur comme le facteur de stimulation des colonies-1.

Potentialiser les réponses immunitaires

modifier

Les cytokines pro-inflammatoires peuvent contribuer à l’immunothérapie du cancer, en agissant sur chaque phase du cycle immunitaire du cancer[6],[7]. Ainsi, les cytokines peuvent améliorer l’amorçage des antigènes, augmenter le nombre de cellules immunitaires effectrices dans le microenvironnement tumoral et renforcer leur activité cytolytique. Cependant, la fabrication de médicaments à base de cytokines nécessite d’affiner leurs propriétés pharmacologiques à l’aide de stratégies biotechnologiques.

Interféron-α

modifier

Depuis la première approbation de l'interféron-α pour le traitement de la leucémie à tricholeucocytes en 1986, cette famille de cytokines a été utilisée pour le traitement de plusieurs hémopathies malignes et tumeurs solides à des doses élevées afin d'exploiter leur activité pro-apoptotique/anti-prolifération directe. sur les cellules tumorales. Des doses élevées d'interféron-α exercent également une activité antitumorale en raison de leurs effets sur le système vasculaire tumoral, car l'interféron-α présente une puissante activité antiangiogénique[8]. Un variant de l'interféron-α a également été approuvé pour le traitement adjuvant du mélanome[9]. Ce variant consiste en une modification chimique qui augmente sa demi-vie en circulation et prolonge donc l'exposition des cellules tumorales à des concentrations élevées d'interféron-α. Cependant, l’avènement de thérapies ciblées et de nouvelles immunothérapies présentant des profils d’innocuité et d’efficacité supérieurs ont réduit l’utilisation clinique de l’interféron-α en oncohématologie. Cette situation pourrait être inversée grâce à de nouvelles modifications des cytokines exploitant les propriétés immunostimulatrices de l’interféron-α, car cette cytokine est essentielle à la maturation des cellules dendritiques et à l’acquisition de la fonction effectrice par les lymphocytes T[10].

Une stratégie pour séparer l’activité cytotoxique de l’interféron-α de son activité immunostimulatrice implique sa fusion avec l’apolipoprotéine A-I[11]. Le fragment d'apolipoprotéine A-I incorpore la cytokine dans des lipoprotéines de haute densité, améliorant ainsi la pharmacocinétique et l’activité antitumorale de l’interféron-α[12],[13].

Pour minimiser la toxicité de l'interféron-α et maximiser son activité immunostimulatrice , des chercheurs ont fusionné une cytokine mutée qui présente une affinité réduite pour son récepteur envers un domaine de ciblage spécifique à une cellule[14].

Interleukine 2

modifier
 
Les récepteurs de l'interleukine 2

L'interleukine 2 est considérée comme une cytokine clé dans la promotion de l'expansion des cellules tueuses naturelles et des lymphocytes T. Ainsi, il est largement utilisé dans les protocoles de transfert adoptif à la fois pour l’expansion des lymphocytes en culture et pour l’augmentation de la persistance des cellules transférées chez les patients cancéreux. La perfusion de cette cytokine à fortes doses est actuellement approuvée pour le traitement du cancer colo rectale métastatique et du mélanome métastatique. Cependant, l’administration systémique de cette cytokine à la dose recommandée est freinée par son profil toxique qui inclut de fréquents effets indésirables importants. Des thérapies de deuxième génération basées sur l'interleukine 2, présentant des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorés, sont en cours de développement[1]. L'amélioration du profil pharmacocinétique est obtenue grâce à la liaison covalente de l'interleukine 2 à des groupements qui augmentent la demi-vie en circulation, tels que les domaines Fc des immunoglobulines ou des molécules de polyéthylène glycol, ou par chimérisation avec des anticorps qui ciblent la cytokine vers le microenvironnement tumoral. L'amélioration des propriétés pharmacodynamiques est obtenue en utilisant des astuces biotechnologiques pour réduire la liaison au récepteur d'interleukine 2 de haute affinité tout en maintenant la liaison au récepteur de l'interleukine 2 d'affinité moyenne pour augmenter la quantité de cytokine disponible pour stimuler les cellules NK et les lymphocytes T[1] .

Le récepteur de l'interleukine 2 est composé de trois complexes différents formés de trois chaînes. Le récepteur de faible affinité est composé uniquement de la chaîne interleukine 2-Rα mais ne déclenche pas de cascade de signalisation intracellulaire. Ainsi, les deux récepteurs qui induisent la signalisation sont les récepteurs d’affinité moyenne et les récepteurs de haute affinité. Le récepteur de moyenne affinité est composé de la chaîne interleukine 2-Rβ et de la chaîne γ commune ; lorsque la chaîne interleukine 2-Rα est également présente dans le complexe récepteur, l’interleukine 2 est liée avec une haute affinité. L'interleukine 2-Rα est fortement exprimée sur les cellules T régulatrices et par conséquent, le récepteur de haute affinité de l'interleukine 2 fausse l'activité de l'interleukine 2 vers l'expansion des cellules T régulatrices, tout en limitant la biodisponibilité de la cytokine pour stimuler l'effecteur anti-tumoral des lymphocytes naturels tueurs et des lymphocytes T[15].

Une autre stratégie visant à éviter la signalisation via le récepteur de haute affinité utilise un variant d'interleukine 2 mutée modifiée qui présente une liaison réduite à l'interleukine 2-Rα. Ce mutant est fusionné à des anticorps pour cibler la cytokine dans le microenvironnement tumoral[16].

Interleukine 15

modifier

L'interleukine 15 est principalement produite par les cellules myéloïdes activées sous la forme d'un hétérodimère lié à la membrane associé à la chaine alpha du récepteur de l'interleukine 15 de telle sorte qu'il est présenté en trans aux cellules NK et aux cellules T exprimant le récepteur bêta d l'interleukine 2/interleukine 15 et la chaîne γ commune du récepteur[17],[18]. L'interleukine 15 est essentielle à l'ontogenèse des cellules NK et des cellules T CD8+[19],[20] et induit également la prolifération, l'action cytotoxique et la libération d'autres cytokines telles que l’interféron gamma[19],[21] par ces cellules, soulignant son rôle dans la potentialisation de la réponse immunitaire. Les observations précliniques soutiennent fortement l’activité antitumorale potentielle de l’interleukine 15 médiée par les cellules NK et les lymphocytes T[22],[23]. Contrairement à l’interleukine 2, l’interleukine 15 ne stimule pas les cellules T régulatrices pouvant réduire l’activité antitumorale des cellules NK et T. Cela est dû au fait que l’interleukine 15 ne se lie pas à la chaîne alpha du récepteur de l'interleukine 2 (également connue sous le nom de CD25)[24].

Les essais cliniques ont montré une expansion des lymphocytes T NK et CD8+ dans le sang périphérique, mais des événements indésirables graves et des toxicités limitant la dose ont été observés, notamment une forte fièvre, une hypotension et une thrombocytopénie. mais surtout des effets secondaires sévères particulièrement[25].La voie sous-cutanée a diminué les effets secondaires mais sans expansion des lymphocytes T NK et CD8+[26].

Interleukine 21

modifier

Sources de l'article

modifier

Références

modifier
  1. ↑ a b et c (en) Pedro Berraondo, Miguel F. Sanmamed, María C. Ochoa et Iñaki Etxeberria, « Cytokines in clinical cancer immunotherapy », British Journal of Cancer, vol. 120, no 1,‎ , p. 6–15 (ISSN 1532-1827, PMID 30413827, PMCID PMC6325155, DOI 10.1038/s41416-018-0328-y, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ (en) Thomas A. Waldmann, « Cytokines in Cancer Immunotherapy », Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 10, no 12,‎ , a028472 (ISSN 1943-0264, PMID 29101107, DOI 10.1101/cshperspect.a028472, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Connie Jackaman, Christine S. Bundell, Beverley F. Kinnear et Alison M. Smith, « IL-2 Intratumoral Immunotherapy Enhances CD8+ T Cells That Mediate Destruction of Tumor Cells and Tumor-Associated Vasculature: A Novel Mechanism for IL-2 », The Journal of Immunology, vol. 171, no 10,‎ , p. 5051–5063 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, DOI 10.4049/jimmunol.171.10.5051, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) Bruno Sangro, Guillermo Mazzolini, Juan Ruiz et Maite Herraiz, « Phase I Trial of Intratumoral Injection of an Adenovirus Encoding Interleukin-12 for Advanced Digestive Tumors », Journal of Clinical Oncology, vol. 22, no 8,‎ , p. 1389–1397 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, DOI 10.1200/JCO.2004.04.059, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Jiemiao Hu, Chuang Sun, Chantale Bernatchez et Xueqing Xia, « T-cell Homing Therapy for Reducing Regulatory T Cells and Preserving Effector T-cell Function in Large Solid Tumors », Clinical Cancer Research, vol. 24, no 12,‎ , p. 2920–2934 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 29391351, PMCID PMC6004229, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-17-1365, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Daniel S. Chen et Ira Mellman, « Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle », Immunity, vol. 39, no 1,‎ , p. 1–10 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/j.immuni.2013.07.012, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Daniel S. Chen et Ira Mellman, « Elements of cancer immunity and the cancer–immune set point », Nature, vol. 541, no 7637,‎ , p. 321–330 (ISSN 1476-4687, DOI 10.1038/nature21349, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Robbert M. Spaapen, Michael Y. K. Leung, Mercedes B. Fuertes et Justin P. Kline, « Therapeutic Activity of High-Dose Intratumoral IFN-β Requires Direct Effect on the Tumor Vasculature », The Journal of Immunology, vol. 193, no 8,‎ , p. 4254–4260 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, DOI 10.4049/jimmunol.1401109, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Thomas M. Herndon, Suzanne G. Demko, Xiaoping Jiang, Kun He, Joseph E. Gootenberg, Martin H. Cohen, Patricia Keegan, Richard Pazdur, « U.S. Food and Drug Administration Approval: Peginterferon-alfa-2b for the Adjuvant Treatment of Patients with Melanoma », The Oncologist, vol. 17, no 10,‎ octobre2012, p. 1323–1328 (PMID 23002124, PMCID PMC3481898, DOI 10.1634/theoncologist.2012-0123, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Sandra Hervas-Stubbs, Jose Luis Perez-Gracia, Ana Rouzaut et Miguel F. Sanmamed, « Direct Effects of Type I Interferons on Cells of the Immune System », Clinical Cancer Research, vol. 17, no 9,‎ , p. 2619–2627 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-10-1114, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Jessica Fioravanti, Iranzu González, José Medina‐Echeverz et Esther Larrea, « Anchoring interferon alpha to apolipoprotein A‐I reduces hematological toxicity while enhancing immunostimulatory properties », Hepatology, vol. 53, no 6,‎ , p. 1864–1873 (ISSN 0270-9139 et 1527-3350, DOI 10.1002/hep.24306, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) Jessica Fioravanti, José Medina-Echeverz, Nuria Ardaiz et Celia Gomar, « The Fusion Protein of IFN-α and Apolipoprotein A-I Crosses the Blood–Brain Barrier by a Saturable Transport Mechanism », The Journal of Immunology, vol. 188, no 8,‎ , p. 3988–3992 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, DOI 10.4049/jimmunol.1101598, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ (en) Marcos Vasquez, Vladimir Paredes-Cervantes, Fernando Aranda et Nuria Ardaiz, « Antitumor effect of an adeno-associated virus expressing apolipoprotein A-1 fused to interferon alpha in an interferon alpha-resistant murine tumor model », Oncotarget, vol. 8, no 3,‎ , p. 5247–5255 (ISSN 1949-2553, PMID 28029653, PMCID PMC5354905, DOI 10.18632/oncotarget.14127, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) Anje Cauwels, Sandra Van Lint, Franciane Paul et Geneviève Garcin, « Delivering Type I Interferon to Dendritic Cells Empowers Tumor Eradication and Immune Combination Treatments », Cancer Research, vol. 78, no 2,‎ , p. 463–474 (ISSN 0008-5472 et 1538-7445, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-17-1980, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Thomas A. Waldmann, « Cytokines in Cancer Immunotherapy », Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 10, no 12,‎ , a028472 (ISSN 1943-0264, PMID 29101107, PMCID PMC6280701, DOI 10.1101/cshperspect.a028472, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Christian Klein, Inja Waldhauer, Valeria G. Nicolini et Anne Freimoser-Grundschober, « Cergutuzumab amunaleukin (CEA-IL2v), a CEA-targeted IL-2 variant-based immunocytokine for combination cancer immunotherapy: Overcoming limitations of aldesleukin and conventional IL-2-based immunocytokines », OncoImmunology, vol. 6, no 3,‎ , e1277306 (ISSN 2162-402X, PMID 28405498, PMCID PMC5384349, DOI 10.1080/2162402X.2016.1277306, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Kenneth H. Grabstein, June Eisenman, Kurt Shanebeck et Charles Rauch, « Cloning of a T Cell Growth Factor that Interacts with the β Chain of the Interleukin-2 Receptor », Science, vol. 264, no 5161,‎ , p. 965–968 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.8178155, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) R N Bamford, A J Grant, J D Burton et C Peters, « The interleukin (IL) 2 receptor beta chain is shared by IL-2 and a cytokine, provisionally designated IL-T, that stimulates T-cell proliferation and the induction of lymphokine-activated killer cells. », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 91, no 11,‎ , p. 4940–4944 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 8197161, PMCID PMC43905, DOI 10.1073/pnas.91.11.4940, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ a et b Mary K. Kennedy, Moira Glaccum, Sandra N. Brown et Eric A. Butz, « Reversible Defects in Natural Killer and Memory Cd8 T Cell Lineages in Interleukin 15–Deficient Mice », The Journal of Experimental Medicine, vol. 191, no 5,‎ , p. 771–780 (ISSN 0022-1007 et 1540-9538, DOI 10.1084/jem.191.5.771, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ James P Lodolce, David L Boone, Sophia Chai et Rachel E Swain, « IL-15 Receptor Maintains Lymphoid Homeostasis by Supporting Lymphocyte Homing and Proliferation », Immunity, vol. 9, no 5,‎ , p. 669–676 (ISSN 1074-7613, DOI 10.1016/s1074-7613(00)80664-0, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Marianna Di Scala, Irene Gil-Fariña, Cristina Olagüe et Africa Vales, « Identification of IFN-γ-producing T cells as the main mediators of the side effects associated to mouse interleukin-15 sustained exposure », Oncotarget, vol. 7, no 31,‎ , p. 49008–49026 (ISSN 1949-2553, DOI 10.18632/oncotarget.10264, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ Robert Evans, Jane A. Fuller, Greg Christianson et Debra M. Krupke, « IL-15 Mediates Anti-tumor Effects after Cyclophosphamide Injection of Tumor-Bearing Mice and Enhances Adoptive Immunotherapy: The Potential Role of NK Cell Subpopulations », Cellular Immunology, vol. 179, no 1,‎ , p. 66–73 (ISSN 0008-8749, DOI 10.1006/cimm.1997.1132, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Christopher A. Klebanoff, Steven E. Finkelstein, Deborah R. Surman et Michael K. Lichtman, « IL-15 enhances the in vivo antitumor activity of tumor-reactive CD8 + T Cells », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 101, no 7,‎ , p. 1969–1974 (ISSN 0027-8424 et 1091-6490, PMID 14762166, PMCID PMC357036, DOI 10.1073/pnas.0307298101, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Daniel Marshall, Charles Sinclair, Sim Tung et Benedict Seddon, « Differential Requirement for IL-2 and IL-15 during Bifurcated Development of Thymic Regulatory T Cells », The Journal of Immunology, vol. 193, no 11,‎ , p. 5525–5533 (ISSN 0022-1767 et 1550-6606, PMID 25348623, PMCID PMC4845883, DOI 10.4049/jimmunol.1402144, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) Kevin C. Conlon, Enrico Lugli, Hugh C. Welles et Steven A. Rosenberg, « Redistribution, Hyperproliferation, Activation of Natural Killer Cells and CD8 T Cells, and Cytokine Production During First-in-Human Clinical Trial of Recombinant Human Interleukin-15 in Patients With Cancer », Journal of Clinical Oncology, vol. 33, no 1,‎ , p. 74–82 (ISSN 0732-183X et 1527-7755, PMID 25403209, PMCID PMC4268254, DOI 10.1200/JCO.2014.57.3329, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ (en) Jeffrey S. Miller, Chihiro Morishima, Douglas G. McNeel et Manish R. Patel, « A First-in-Human Phase I Study of Subcutaneous Outpatient Recombinant Human IL15 (rhIL15) in Adults with Advanced Solid Tumors », Clinical Cancer Research, vol. 24, no 7,‎ , p. 1525–1535 (ISSN 1078-0432 et 1557-3265, PMID 29203590, PMCID PMC6741437, DOI 10.1158/1078-0432.CCR-17-2451, lire en ligne, consulté le )

Liens externes

modifier

Ce document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Cytokines_dans_l%27immunothérapie_des_cancers&oldid=215508107 ».