Vorinostat
Le vorinostat commercialisé sous le nom de Zolinza est un inhibiteur d'histone désacétylase (HDAC) utilisé dans le traitement des lymphomes cutanés à cellules . En France, il bénéficie d'une autorisation temporaire d'utilisation nominative (ATUn) et est commercialisé par les firmes Merck Sharp & Dohme - Chibret.
| Vorinostat | |
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| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | N-hydroxy-N'-phényl-octanediamide |
| Synonymes |
Zolinza |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.207.822 |
| Code ATC | L01 |
| DrugBank | DB02546 |
| PubChem | 5311 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C14H20N2O3 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 264,320 2 ± 0,013 9 g/mol C 63,62 %, H 7,63 %, N 10,6 %, O 18,16 %, |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
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Le vorinostat est également en essais cliniques dans le traitement du SIDA.
Indication
Le vorinostat a été le premier inhibiteur d'histone désacétylase approuvé aux États-Unis par la FDA en 2006 pour le traitement des lymphomes cutanés à cellules T.
Histoire
A New-york, en 1971, Charlotte Friend (1921-1987) découvre par hasard qu'un solvant organique largement utilisé, le diméthylsulfoxyde (DMSO), induit la différenciation d'érythrocytes leucémiques induisant une réversion du phénotype cancéreux[2][3]. Afin de comprendre le mécanisme d'action du DMSO une collaboration entre d'un côté Paul A Marks et Richard Rifkind basés au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center et Ronald Breslow de l'Université Columbia a permis d'établir en 1975 que la polarité du DMSO est responsable de son action différenciante[4]. Des modifications chimiques ont été réalisées pour aboutir à l'acide subéroylanilide hydroxamique (SAHA) ou vorinostat.
Mode d'action
Il a été montré que le vorinostat se lie sur les sites actifs des histones désacétylases et qu'il agissait comme chélatant des ions zinc présents dans ces sites actifs.[5] L'inhibition des histones désacétylases par le vorinostat a pour conséquences l'accumulation d'histones acétylées et de protéines acétylées, notamment des facteurs de transcriptions cruciaux impliqués dans les mécanismes de différenciation cellulaire.
Essais Cliniques
Phase II
Le vorinostat a été testé chez des patients présentant des lymphomes cutanés à cellules T (CTCL).
Phase III
Effets indésirables
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont : fatigue, diarrhées, nausées, thrombocytopénie, dysgueusie, bouche sèche, perte de poids, vomissement et anorexie.
Bibliographie
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Charlotte Friend, William Scher, J. G. Holland et Toru Sato, « Hemoglobin Synthesis in Murine Virus-Induced Leukemic Cells In Vitro: Stimulation of Erythroid Differentiation by Dimethyl Sulfoxide », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 68, no 2, , p. 378–382 (ISSN 0027-8424, PMID 5277089, lire en ligne, consulté le )
- Paul A. Marks et Ronald Breslow, « Dimethyl sulfoxide to vorinostat: development of this histone deacetylase inhibitor as an anticancer drug », Nature Biotechnology, vol. 25, no 1, , p. 84–90 (ISSN 1087-0156, PMID 17211407, DOI 10.1038/nbt1272, lire en ligne, consulté le )
- M. Tanaka, J. Levy, M. Terada et R. Breslow, « Induction of erythroid differentiation in murine virus infected eythroleukemia cells by highly polar compounds », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 72, no 3, , p. 1003–1006 (ISSN 0027-8424, PMID 165480, lire en ligne, consulté le )
- (en) V. M. Richon, « Cancer biology: mechanism of antitumour action of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid), a novel histone deacetylase inhibitor », British Journal of Cancer, vol. 95, , S2–S6 (ISSN 0007-0920, DOI 10.1038/sj.bjc.6603463, lire en ligne, consulté le )
