Eulalia Maria Amador Rodero-Neurotransmisores1

Nombre: Eulalia Maria Amador Rodero ID: UM2511SNS6391
CURSO: NEUROTRANSMISORES MOLECULARES
ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY BARRANQUILLA COLOMBIA ENERO DE 2006.
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INDICE. TEMAS INTRODUCCION PAGINAS 4
1. Sinpsis. 7 1.2. Etapas de la sinpsis 9 1.2.1. Regulacin de la sntesis del neurotransmisor. 9 1.2.2. Liberacin del neurotransmisor 9 1.2.3. Activacin de receptores sinpticos 10 1.2.3.1. Activacin de receptores postsinpticos autoreceptores.. 11 1.2.4. Inactivacin del neurotransmisor. 12 1.2.5. Difusin del neurotransmisor 12 2. Clasificacin de los neurotransmisores.. 14 2.1. Aminocidos exitatorios 14 2.1.1. Glutamato. 14 2.1.2. Histamina..19 2.1.2.1. Sntesis, almacenamiento y degradacin.19 2.1.2.2. Funciones de la histamina endgena20 2.2. Aminocidos exitatorios. 21 2.2.1. GABA. 21 2.2.2. Glicina 22 2.2.3. Taurina.. 23 3. Monoaminas 24 3.1. Catecolaminas..... 25 3.1.1. Dopamina.. 25 3.1.1.1. Metabolismo y distribucin de la dopamina............ 28
3.1.1.2. Implicaciones funcionales y patologas asociadas. 28 3.2. Adrenalina y Noradrenalina.. 29 3.2.1. Metabolismo y distribucin 29 3.2.2.1. Autoreceptores prerreceptores.. 32 3.2.2.2. Receptores postsinpticos. 33 3.2.2.2.1. Receptores a-adrenrgicos. 33 3.2.2.2.2. Receptores b-adrenrgicos. 33 4. Indulaminas..34 4.1. Serotonina.34 4.1.1. Implicaciones funcionales de la serotonina.36 5. Acetil Colina.36 5.1. Metabolismo y distribucin.39 5.2. Receptores colinrgicos agonistas y antagonistas.41 Conclusiones.43 BIBLIOGRAFIA..45 CUESTIONARIO46
INTRODUCCION.
Los neurotransmisores son sustancias qumicas que se encargan de la transmisin de las seales desde una neurona hasta la siguiente a travs del mecanismo llamado sinpsis. Estas sustancias tambin se encuentran en la terminal axnica de las neuronas motoras, en el lugar donde inervan al msculo. Son elaborados en el cuerpo de la neurona, en algunas glndulas como la hipfisis, y adrenal.
La acetil colina se relaciona con el aprendizaje, la formacin de la memoria. La deficiencia en el cerebro es en parte responsable de los sntomas de la enfermedad de alzheimer.
El cido gamma amino butrico GABA, es un aminocido de bajo peso molecular, neurotransmisor inhibidor, cuya funcin es detener las seales nerviosas en la sinpsis, controla la transmisin de las seales, facilita la disminucin de los sntomas de algunos trastornos cerebrales como las convulsiones y espasmos musculares. La deficiencia de GABA tiene relacin con los trastornos de ansiedad, la enfermedad de Huntington y posiblemente la enfermedad de parkinson.
El glutamato es un neurotransmisor excitador de bajo peso molecular, alojado en el sistema nervioso central, se considera que el glutamato es el neurotransmisor mas importante para el funcionamiento del cerebro y se calcula que mas de la mitad de las neuronas del cerebro liberan glutamato. El glutamato es un precusor del GABA en el cerebro.
La dopamina es un pequeo neurotransmisor, alojado en el sistema nervioso central, encontrndose en mayor concentracin en la sustancia negra, la cual tiene un papel fundamental en el control del movimiento corporal. Se sintetiza en las neuronas de la sustancia negra a partir de la L-dopa. El dficit de dopamina se relacion con la enfermedad de parkinson y su exceso con la esquizofrenia. Los trastornos
dopaminrgicos se pueden relacionar denominado anhedonia.
con el sntoma depresivo
El sistema nervioso central contiene menos del 2% de la serotonina total del cuerpo, esta es muy importante en una serie de funciones cerebrales. Se sintetiza a partir del aminocido triptofano. En el cerebro se localiza en las vias nerviosas que emergen de los ncleos de Raphe, situado en el centro de la formacin reticular del mesencfalo, protuberancia y la mdula. Estas vias serotoninrgicas se expanden ampliamente a travs del tronco enceflico, corteza cerebral y mdula espinal. Adems de controlar el estado anmico, se ha asociado con una amplia variedad de funciones, incluida la regulacin del sueo, la percepcin del dolor, la temperatura corporal, la tensin arterial y la actividad hormonal. Fuera del cerebro tiene efecto sobre los sistemas gastrointestinal y cardiovascular.
La noradrenalina es un neurotransmisor monoamina. Las neuronas noradrenrgicas se encuentran localizadas en el locus cereleus, la protuberancia y la formacin reticular del cerebro. Estas neuronas tienen proyecciones hacia la corteza, el hipocampo, el tlamo y el mesencfalo. La liberacin tiende a aumentar el nivel de la actividad excitadora dentro del cerebro especialmente las involucradas en actividades como la atencin, y la excitacin. Fuera del cerebro, la noradrenalina juega un papel importante en el sistema nervioso simptico. Los cambios de la actividad noradrenrgica pueden inducir cambios en varias funciones como frecuencia cardiaca, tensin arterial, y la actividad gastrointestinal. Esto explica el amplio perfil de efectos secundarios asociados con los frmacos que afectan los neurotransmisores monoaminas. La histamina se encuentra distribuda ampliamente en el reino animal pero de manera desigual. Se encuentra de manera abundante en la mucosa del rbol bronquial y del tracto digestivo. Interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgica. Recientemente se ha identificado su funcin como neurotransmisor del sistema nervioso central.
La taurina es un aminocido neutro cuya composicin hace parte de azufre. Este aminocido a diferencia de los otros no se incorpora a las protenas.
Otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina, su efecto es similar al GABA, hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento a la conduccin al cloro.
NEUROTRANSMISORES MOLECULARES
1. SINAPSIS. La sinpsis es la comunicacin neuronal y el lenguaje del sistema nervioso. Es imprescindible la comunicacin previa del impulso nervioso en la neurona presinptica especialmente en los botones terminales, los cuales son la ltima estructura de la ramificacin y diversificacin del axn de la neurona presinptica. Algunos neurotransmisores como la acetil colina (ACh), la glicina, glutamato, aspartato, y cido gamma-amino-butrico (GABA), aumentan la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales inicos en la membrana postsinptica. Otros neurotransmisores como la noradrenalina (NA), dopamina (DA) y serotonina (5.HT) no tienen una actividad directa, sino indirecta a travs de un segundo mensajero para generar una respuesta post-sinptica. Estos segundos mensajeros son el Adenosinmonofosfato-cclico (AMPc), Guanidn-monofosfato-cclico (CMPc),
Inositol-trifosfato (ITP), Diacil-glicero (DAG), Prostaglandinas (Pgs), Leucotrinos, epxidos y calcio Ca++. Mas Publicaciones | Sala de Prensa - Noticias | Testimonios | Pgina de Inicio 7
Una caracterstica diferencial de los neurotransmisores es que su efecto depende del receptor postsinaptico que lo recibe, y estos al ser distintos dentro de la misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de las consecuencias. La Ach fue el primer nerutransmisor identificado en el sistema nervioso central. Para ello fue fundamental el principio de Sir Henry Dale, cuando una neurona colinrgica adrenrgica experimenta regeneracin el transmisor original es reestablecido y es inalterable. Parte del principio de Dale se aplica a las neuronas perifricas y centrales. El principio de Dale aunque bsico, no se mantiene por que cada vez son mas las sustancias que coexisten con el neurotransmisor clsico como aminas primarias, histamina, octamina, feniletilemina, feniletanolamina, y poliaminas como espermina y espermidina, tambin aminocidos, cido glutmico y cido asprtico, glicina y Betaalanina, GABA, taurina y prolina. Otras molculas pequeas son sugeridas como neurotransmisores; estas molculas son Ca++. ATP, AMPc, GTP, GTPc, Citidn trifosfato, estrgenos,
progesterona, testosterona, corticosterona, y varias prostaglandina. El neurotransmisor es una sustancia qumica, que interviene en la transmisin de los impulsos nerviosos, en las uniones sinpticas, entre una neurona y otra entre una neurona y la estructura que inerva. Los neurotransmisores son elaborados en el cuerpo de las neuronas, de all son conducidos hasta las terminales presinpticas, en estas son almacenados en forma de vesculas. Los receptores son los componentes de una clula capaz de identificar una sustancia, hormona neurotransmisor. La actividad de los
neurotransmisores est relacionada con la interaccin de un nmero relacionado de familias de receptores: los ligados a la apertura de canales inicos, los relacionados con la protena G, factor de crecimiento que tienen actividad tirosina kinasa y los receptores esteroides que son
macromolculas intracelulares que funcionan para transportar esteroides dentro del ncleo donde actan para modular la actividad transcriptora. Los ligados a apertura de canales inicos de apertura son receptores heteromricos que contienen muchas unidades. El prototipo de estos receptores es el colnrgico nicotnico el cual tiene 5 subunidades alfa, beta, delta y gamma. De los asociados a la Proteina G se encuentra el receptor betaadrenrgico. Los receptores de esta familia tienen secuencias y semejanzas en su estructura como con los pigmentos de rodopsina y opsina, se cree que estas protenas tienen siete hlices con un terminal amino extracelular para la glocosilacin y un terminal carboxiintracelular para la fosforilacin. La forma mas sencilla de entender lo que sucede en un botn terminal es observar una sinpsis in Vitro. Este consiste en una estructura cerrada de una membrana plasmtica intacta la cual mantiene una bomba activa de sodio con el aporte de glucosa, igual que en un botn terminal, es decir que la salida del Na+ conlleva a la acumulacin de K+. El fenmeno mas representativo es la liberacin del neurotransmisor, dependiente del calcio Por esta razn las investigaciones ltimamente tienden a basarse en los mecanismos de accin de los antagonistas del calcio ya que son de los ms importantes en la teraputica y prevencin de enfermedades cerebrovasculares y trastornos circulatorios.
1.2. ETAPAS DE LA SINAPSIS
1.2.1. REGULACIN DE LA SINTESIS DEL NEUROTRANSMISOR.
Un botn terminal mantiene una polarizacin de la membrana celular y una regulacin de la capacidad de sntesis del neurotransmisor deacuerdo con las exigencias funcionales de la neurona y de su control metablico.
Esto quiere decir que la conduccin de un impulso nervioso rompe el esfuerzo fisiolgico para mantener la polarizacin de la membrana, produce una significativa movilizacin de vesculas sinpticas que almacenan neurotransmisores, los cuales se unen a la propia membrana plasmtica, la entrada de Ca++ como consecuencia de la despolarizacin, que abre los canales de calcio, rompe la anastomosis vescula membrana y libera al espacio sinptico al neurotransmisor.
1.2.2. LIBERACION DEL NEUROTRANSMISOR. Cuando el neurotransmisor es liberado en el espacio sinptico, este sigue las siguientes rutas: Fijacin en los espacios presinpticos y postsinapticos, es decir en los receptores de la membrana celular. Se dispersa en el espacio sinptico y acta como un modulador. El neurotransmisor es recaptado. Catabolizacin del neurotransmisor y por lo tanto este se degrada.
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Figura 1: Recaptacin de neurotransmisores. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry
1.2.3. ACTIVACION DE RECEPTORES POSTSINAPTICOS.
Las estructuras de unin del neurotransmisor con la membrana postsinptica son protenas especficas de membrana que constituyen los receptores postsinapticos y que son la clave del reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos. Esto quiere decir que los receptores postsinapticos son la estructura bsica para interpretar comunicacin interneural, constituyen autnticas estructuras la de
diferenciacin neuronal a la vez que son un exponente de la diversidad especfica. La afinidad del neurotransmisor por el receptor postsinptico es una caracterstica inherente a la especializacin y diferenciacin de la neurona Mas Publicaciones | Sala de Prensa - Noticias | Testimonios | Pgina de Inicio 11
hasta el punto de que un neurotransmisor no produce efectos por muy constante y intensa que sea su liberacin, si la membrana no contiene en su diferenciacin los receptores especficos para ese neurotransmisor concreto. Cuando el receptor y el neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. Hay una modificacin en su constitucin que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de polarizacin de esa membrana, generando inmediatamente una despolarizacin una hiperpolarizacin, lo que conducira a un aumento de la activacin inhibicin, respectivamente, de la membrana postsinptica. Normalmente la
activacin de una membrana postsinptica es interpretada por la utilizacin de un neuromediador de un segundo mensajero. Cuando es interpretada por un neuromediador la accin neurotransmisor - receptor requiere de una protena de membrana mediadora ante la modificacin de su permeabilidad inica, hacia la alteracin de su polarizacin. Cuando es interpretado por un segundo mensajero ya sea por la neuromediacin por el complejo neurotransmisor-receptor se activa un sistema enzimtico de membrana, generalmente la adenilato-ciclasa, cuya actuacin se realiza sobre el Adenosin trifosfato (ATP) que se transforma en Adenosin Monofosfato Cclico (ATPc). Este adems de activar la
apertura los canales inicos conduce la actividad de la membrana de la cual procede hacia las estructuras somticas y nucleares de la neurona, lo que hace que las consecuencias de la comunicacin interneuronal puede trascender a mecanismos bioqumicos, los cuales implican cambios estructurales y/o funcionales partir de la utilizacin del segundo mensajero.
1.2.3.1.
ACTIVACION
DE
RECEPTORES
PRESINAPTICOS
AUTORECEPTORES.
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Es importante la activacin de receptores de membrana presinpticos los cuales responden de la misma manera que lo hacen los receptores postsinapticos. El resultado de esta actividad es la autorregulacin de la liberacin del neurotransmisor para que la comunicacin neuronal sea eficaz, y est adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales de accin en los botones terminales. Estos receptores no controlan canales inicos. Regulan la movilizacin de las vesculas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor por consiguiente en su sntesis y liberacin.
1.2.4. INACTIVACIN DEL NEUROTRANSMISOR.
Inmediatamente que se produce la comunicacin postsinptica ocurre la inactivacin del neurotransmisor. El mecanismo de inactivacin ms importante es la recaptacin presinptica. Esto ocurre gracias a los transportadores de membrana quienes se encargan de ubicarlos nuevamente en el espacio presinptico. Estos transportadores actan de dos formas: ya sea sobre el neurotransmisor liberado y reconocido por su transportador actuando sobre un metabolito intermediario resultado del mecanismo de catabolizacin de sistemas enzimticos postsinapticos. La recaptacin degradacin metablica del neurotransmisor termina con la activacin de los receptores de membrana y por consiguiente termina con la actividad del neurotransmisor.
1.2.5. DIFUSIN DEL NEUROTRANSMISOR.
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La ltima etapa de la sinpsis es la difusin del neurotransmisor. La naturaleza de la materia transmisora en realidad no es quien define el efecto postsinptico de la neurotransmisin, por el contrario son los canales inicos controlados por los receptores de la membrana postsinptica quienes definen el efecto exitatorio inhibitorio; por consiguiente podemos encontrarnos con efectos inhibitorios a un neurotransmisor exitatorio. Las mltiples etapas descritas en la sinpsis y los distintos mecanismos que intervienen confirman que la sinpsis es la estructura ms lbil por consiguiente modificable del sistema Nervioso.
La primera etapa es la sntesis del neurotransmisor. La regulacin de la sntesis es una actividad dependiente del ncleo y por consiguiente de la constitucin y diferenciacin neuronal. En ella intervienen varios factores: el primero es la presencia de precursores; el segundo la activacin de los sistemas enzimticos; el tercero la propia concentracin de
neurotransmisores. Conociendo este mecanismo se puede determinar el efecto sinpticos mediante la utilizacin de productos exgenos que puedan afectar algunas de las condiciones que se dan en esta etapa.
La segunda etapa que corresponde a la liberacin, est relacionada con la anterior. Pero tambin est relacionada con los mecanismos que la provocan, los efectos sobre la propagacin del potencial de accin en el bot terminal y especialmente sobre la concentracin de Ca++ extracelular son importantes por lo que los agonistas y antagonistas de Ca++ son altamente efectivo.
La tercera etapa la de recepcin, es la de mayor repercusin, no solo por que inciden sobre los autoreceptores y postreceptores sino por la
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compenetracin con el neurotransmisor concreto. Por ejemplo en la acetil colina se definen los efectos como nicotnicos y muscarnicos que tienen que ver con el efecto colinrgico de la nicotina distintos receptores postsinapticos. y la muscarina sobre
En la cuarta etapa relacionada con la recaptacin y degradacin enzimtica de los neurotransmisores un ejemplo es el efecto de la cocana, la cual tiene afinidad por las protenas transportadoras de adrenalina y bloquea la recaptacin de monoamina, esto hace que se intensifiquen los efectos por mantenerse mas tiempo en el espacio sinptico.
2. CLASIFICACION DE LOS NEUROTRANSMISORES.
El sistema nervioso utiliza una gran variedad de neurotransmisores, los cuales se pueden agrupar en familias. Dentro de stas familias tenemos:
2.1. AMINOACIDOS EXITATORIOS.
2.1.1. GLUTAMATO Son los principales neurotransmisores exitatorios del sistema nervioso central, en la mayora de las sinpsis mantienen la actividad continua, el principal aminocido exitatorio es el glutamato. Sus receptores ionotrpicos son el n-metil-D- aspartato (NMDA) y no (NMDA) este ltimo asociado al canal de calcio puede ser importante en la generacin de la Potenciacin De larga Duracin PDL. La PDL es un aumento en la potencia de la transmisin sinptica como consecuencia del uso repetitivo que dura ms de unos minutos; en el hipocampo puede ser provocada por una actividad sinptica de ms de
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un segundo y puede persistir por tiempos prolongados de ms de una hora. El potencial de larga duracin puede activarse desde cualquier sitio del sistema nervioso pero especialmente del hipocampo, por eso ste ha sido considerado como una estructura importante en la adquisicin de la memoria. El modelo de PDL actual es el siguiente: Una actividad aferente produce la liberacin de glutamato desde el Terminal presinptico. (etapa 1) El glutamato liberado se une entonces a los receptores NMDA Y no NMDA de la membrana postsinptica. Estos receptores provocan la entrada de Na+ (etapa 2) lo cual despolariza la membrana postsinptica(etapa3) La despolarizacin de la membrana postsinptica adems de producir un potencial postsinaptico exitatorio PPSE expulsa el Mg2+del receptor NMDA asociado al canal inico (etapa4). El Mg2+ normalmente bloquea el receptor NMDA asociado al canal inico por consiguiente se desplaza como respuesta a la despolarizacin postsinptica permitiendo la entrada adicional de Na+ y de Ca2+ en la clula postsinptica (etapa5). La entrada de Ca2+ activa la protena cinasa postsinptica (etapa 6), la cual es responsable de la induccin de la PLD inicial, que es un fenmeno postsinaptico. El mantenimiento de la PLD, adems de requerir la activacin continua de la proteina cinasa (etapa 7a), necesita tambin una modificacin de la liberacin del neurotransmisor (etapa 7b), es decir un aumento en la liberacin como respuesta a un impulso aferente. Este aumento, si bien es necesario para el mantenimiento de la PDL, significa que la clula postsinptica debe producir una seal secundaria difusible que pueda actuar sobre el Terminal presinptico. Mas Publicaciones | Sala de Prensa - Noticias | Testimonios | Pgina de Inicio 16
Existe otro grupo de receptores de glutamato asociados a protenas G, estos son los receptores metabotrpicos, estos receptores estn relacionados con la depresin de larga duracin del hipocampo DLD. El cido glutmico y el cido asprtico son mediadores en la mayora de las transmisiones sinpticas exitatorias del cerebro estn involucrados en procesos cerebrales como la epilepsia, las lesiones cerebrales isqumicas y el aprendizaje influyendo en las conexiones sinpticas normales. Las interrelaciones cortico-talmicas, cortico-estriadas y lmbicas son profusas, es probable que una hiperactividad de estas interrelaciones puedan generar alteraciones como las que se encuentran en la enfermedad de alzheimer. El glutamato y sus enlaces adems de sus efectos exitatorios en los receptores de glutamato, son neurotoxinas potentes. Existe una estrecha correlacin entre potencia neurotxica y afinidad de los receptores de glutamato por una variedad de agonistas. Entre mayor capacidad tiene un compuesto de producir despolarizacin de una membrana, mayor probabilidad tiene de producir toxicidad de la misma. Perodos prolongados de daos anxico en tejido neuronal conducen a un dao celular isqumico y neurotoxicidad. La deficiencia de oxigeno precipita una reduccin en los almacenes de energa dentro de los compartimientos neuronales y de las clulas gliales con acidosis y liberacin de radicales libres. La disminucin de los almacenes de energa afecta el metabolismo celular, a las bombas inicas que dependen de la energa y a la capacidad de la clula de mantener un potencial de membrana en reposo. La despolarizacin de las clulas conduce a potenciales de accin y a la liberacin de glutamato en las terminales presinpticos. El glutamato liberado activa al a-amino-3-hidroxi-5-metil-4isoxazoleprolepropinico (AMPA) postsinaptico y a los receptores de
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NMDA. La entrada de Ca2+ a travs del complejo receptor de NMDA y los canales de Ca2+ sensibles al voltaje aumentan la concentracin de ca2+ intracelular. Estos desencadenan una cascada de segundos mensajeros los cuales permanecen activado mucho tiempo despus de que el estmulo ha cesado. La incapacidad de un grupo de clulas de mantener un potencial de reposo, acelera un bucle de retroalimentacin positiva que lleva a la muerte dao celular. La utilizacin por ejemplo de u n bloqueador del receptor del NMDA, produce una proteccin del
hipocampo y del estriado, dos de las regiones mas frecuentemente daadas por la interrupcin del riego sanguneo. Los aminocidos tambin tienen su implicacin en las formas de epilepsia. La actividad epileptiforme es normalmente el resultado de la activacin de los receptores de AMPA, a medidas que el ataque se intensifica se evidencia una mayor participacin del NMDA. Los antagonistas del receptor de NMDA pueden reducir la intensidad y la duracin de la actividad. El antagonismo del receptor de AMPA normalmente previene el inicio del ataque. Esto sugiere que la epilepsia depende de la interaccin del AMPA sinptico y los receptores de NMDA. De igual manera su deficiencia pudiera ser una condicin de los retrasos y dificultades en el aprendizaje y la memoria. El glutamato y el aspartato son aminocidos no escenciales que no
pueden atravesar la barrera hematoenceflica por consiguiente no llegan al cerebro a travs del torrente sanguneo. Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. La sntesis y el metabolismo del
glutamato y del aspartato dependen ms de la interaccin entre las terminales nerviosas y las clulas gliales. Las vesculas sinpticas acumulan de manera activa glutamato a travs de procesos que dependen del ATP y del Mg2+. El glutamato liberado como
neurotransmisor es absorbido por la clula glial la cual con gasto de ATP
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se incorpora el nitrgeno, y con la intervencin de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la clula glial y es capturada por la neurona por difusin a travs de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutmico por accin de la glutaminasa. La liberacin de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivacin es sodio dependiente.
Figura 2: Autorregulacin del glutmico. Tomado de Gmez-Jarabo, G. (ed.): "Farmacologa de la conducta: Manual Bsico para Psicoterapeutas y Clnicos"
Estos aminocidos actan sobre los tres receptores de la membrana postsinptica: la mayora de los receptores de glutamato son ionotrpico; eso quiere decir el lugar donde se enlazan los agonistas y el canal inico asociado, se encuentran incorporado dentro del mismo complejo macromolecular. Los agonistas actan para aumentar la probabilidad de que el canal inico se abra. El NMDA, el AMPA y el Kainato (Ka) como receptores de glutamato hacen parte de la familia de canales inicos de puertos de enlace, donde se incluyen los receptores nicotnico de la acetil colina, los receptores del cido g-aminobutricoA (GABA A), los
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receptores inhibitorios de la glicina y los receptores de la 5hidroxitriptamina3 (5HT3), entre otros. La capacidad que tienen el glutamato y la glicina para activar los receptores de NMDA es influenciado por el ph extracelular y por el estado de fosforilacin del receptor. Entre mas alcalino sea el ph, mas alta ser la frecuencia de apertura del canal ante la presencia de una cantidad de agonistas determinado. Los receptores metabotrpicos de glutamato reciben este nombre por que son enlazados por protenas G a encimas citoplasmticas. La activacin de estos receptores produce en diferentes tipos de clulas, un aumento en la concentracin de calcio Ca+ intracelular mediado por hidrlisis fosfoinositada, liberacin de cido araquidnico, mediado por la
activacin de la fosfolipasa D, incremento disminuciones en los niveles de AMPc. Los receptores metabotrpicos producen una variedad de efectos en la transmisin sinptica exitatoria inhibitoria debido a que el receptor est asociado a mltiples enzimas efectoras.
2.1.2. HISTAMINA
La histamina es una molcula hidrfila compuesta de un anillo imidazol y un grupo amino unidos por dos grupos metileno. Est distribuida en todo el reino animal y forma parte de muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en plasma y otros lquidos corporales son pequeas pero en el lquido cefalorraqudeo en humano se halla en cantidades importantes. La clula cebada histamina es el sitio predominante de la
almacenamiento de la
en casi todos los tejidos;
concentracin de esta sustancia es grande en tejidos que contienen gran
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nmero de clulas cebadas como piel y mucosa del rbol bronquial y de las vas intestinales.
2.1.2.1. SINTESIS ALMACENAMIENTO Y DEGRADACION
La
histamina
ingerida
formada
por
bacterias
de
las
vias
gastrointestinales es metabolizada y eliminada rpidamente en la orina. El sitio principal de depsito adems de las clulas cebadas de los tejidos, los basfilos de la sangre. Hay dos vias importantes de metabolismo de la histamina, en seres
humanos la ms importante es la metilacin del anillo, y es catalizada por la enzima histamina-N-metiltransferasa. Gran parte del producto Nmetilhistamina, es transformada por la monooxidasa (MAO) a cido Nmetilimidazol actico; dicha reaccin puede ser bloqueada por los inhibidores de la MAO. En la otra va, la histamina es sometida a desaminacin oxidativa, que es catalizada por la diaminooxidasa DAO, enzima inespecfica. Los productos son el cido imidazol actico, y al final su ribxido. Los metabolitos son excretados en la orina.
2.1.2.2. FUNCIONES DE LA HISTAMINA ENDOGENA.
La histamina desempea actividades fisiolgicas importantes. Debido a que es uno de los mediadores preformados almacenados en la clula cebada su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgica. Las acciones de la histamina en el msculo liso de los bronquios y de vasos sanguneos explican en parte la reaccin alrgica. La histamina interviene en la regulacin de la secrecin del cido gstrico y mas recientemente se ha
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identificado su funcin como neurotransmisor del sistema nervioso central. Hay pruebas abundantes de que la histamina es un
neurotransmisor del sistema nervioso central. En este sistema estn distribuido de manera irregular la histamina, histidina descarboxilasa, las enzimas que catalizan la degradacin de la histamina y estas se hallan concentradas en las fracciones simpaticosmica de homogeneizados cerebrales. Los receptores de H1 se encuentran distribuidos en todo el sistema nervioso central y se concentran en el hipotlamo. La histamina intensifica el estado de vigilia (Monti 1993) por medio de los receptores H1 lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos. La histamina acta en los receptores H1 inhibe el apetito (Ookuma y cols. 1993). Las neuronas que contienen histamina pueden participar en la regulacin de la ingestin de lquidos, temperatura corporal, y secrecin de hormona antidiurtica, as como en el control de la presin arterial y percepcin del dolor.
2.2. AMINOACIDOS INHIBITORIOS.
2.2.1. GABA
Los
principales
neurotransmisores
inhibitorios
del
SNC
son
los
aminocidos GABA, los cuales se encuentran en todo el SNC y la glicina que predomina en la mdula espinal. El GABA se encuentra en concentraciones 1000 veces mayores que los neurotransmisores monoaminrgicos clsicos. Las neuronas
GABArgicas se encuentran abundantemente en el sistema nervioso especialmente a nivel del encfalo, a nivel de la mdula espinal se encuentran representado por la glicina, la cual acta como un neurotransmisor inhibitorio en la mdula espinal debido a que las
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interneuronas de Renshaw son glicinrgicas, recogen la informacin que proyectan colateralmente las motoneuronas espinales, organizan una va de retroalimentacin que inhibe a las mismas y regulan la va comn final. El GABA est presente en el cerebelo, donde las clulas de purkinje que recogen las principales aferencias desde el bulbo actan liberando GABA al tlamo hipotlamo, ncleos grises basales y al crtex cerebral especialmente en la capa cuarta. De igual forma se encuentra presente en la sustancia negra, la cual contiene gran cantidad de neuronas dopaminrgicas. El contenido de GABA y sus sistemas enzimticos en la sustancia negra permiten entender que la regulacin de la actividad dopaminrgica de la sustancia negra sobre el estriado depende de la intervencin del GABA.
Figura3: Frmula del GABA
El GABA se sintetiza a partir del cido glutmico a travs de la intervencin especfica del cido-glutmico-descarboxilasa (GAD) un sistema enzimtico dependiente del fosfato de piridoxal (pp), el cual es exclusivo de los mamferos y se encuentra slo en el sistema nervioso. En la biosntesis desde el a-cetoglutrico la accin del
aspartatoaminotransferasa produce glutmico que por la accin de la GAD ante la presencia de pp, da cido g-aminobutrico (GABA) como producto final. Su degradacin enzimtica se produce mediante la Mas Publicaciones | Sala de Prensa - Noticias | Testimonios | Pgina de Inicio 23
intervencin de la g-transaminasa (GABA T), el cual transporta al grupo amino al a-cetoglutrico, finalmente se oxida al cido succnico como producto final. La liberacin del GABA y de la glicina es calcio-dependiente, la
recaptura es el medio de inactivacin, las clulas gliales absorben el GABA, adems participan en su depsito mediante la formacin de glutamina. De igual forma participan en su catabolizacin mediante la inclusin en el proceso energtico de las mitocondrias gliales el cual se conoce como el cortocircuito GABA, esta es la forma como la glia participa en la regulacin de uno de los neurotransmisores de mayor trascendencia en los procesos de regulacin y en la capacidad funcional del sistema nervioso.
2.2.2. GLICINA.
Figura 3: Formacin de glicina. Tomado de Gmez-Jarabo, G. (ed.): "Farmacologa de la conducta: Manual Bsico para Psicoterapeutas y Clnicos
La glicina se forma a partir de la serina, aminocido que se forma a partir del cido pirvico el precursor inmediato es la serina que se convierte en glicina por la actividad de la encima serina hidroximetiltransferasa (SHMT) la liberacin de la serina depende del Ca2+ se han encontrado receptores postsinapticos especficos. La glicina es reconocida como uno de los neurotransmisores principales del sistema nervios central de vertebrados especialmente a nivel de la mdula espinal, inhibe el disparo neuronal
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abriendo los canales de Cl-. Entre sus antagonistas se encuentra la estricnina, la cual bloquea la actividad de la glicina impidiendo la relajacin de las estructuras esquelticas. La deficiencia de la glicina tiene efectos convulsivantes. Los aminocidos que activan el receptor de la glicina son: la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina. Las alteraciones de las neuronas productoras de aminocidos GABA pueden conducir a trastornos del movimiento, as como tambin a problemas de ansiedad y epilepsia.
2.2.3. TAURINA.
La taurina es un aminocido neutro en cuya composicin entra a formar parte el azufre. Es uno de los aminocidos ms abundantes en el msculo, las plaquetas y el sistema nervioso en desarrollo. Se sintetiza a partir de la cistena, el cual es otro aminocido azufrado, por accin de una decarboxilasa similar a la GAD. Parece que su papel inhibitorio se reduce a una actuacin en la mdula espinal, como la glicina. En comparacin con la intensa actividad del GABA en el cerebro, la taurina solo tiene una dbil accin depresora. La taurina comprende ms del 50% de los aminocidos libres del corazn. En las enfermedades oculares, se sabe que existen altas concentraciones de taurina en la retina del ojo donde parece que funciona como buffer
celular protegiendo a las clulas retinales de los efectos nocivos de la luz ultravioleta y las sustancias txicas. La taurina tambin tiene un papel clave en la accin digestiva de la bilis. Acta regulando las sales y el agua dentro de la clula estabilizando la membrana celular. La funcin ms importante de la taurina es estabilizar la membrana de las clulas nerviosas. Si la membrana de la clula est elctricamente inestable, la
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clula nerviosa puede disparar demasiado rpido y errticamente, lo cual puede ocasionar alguna forma de epilepsia. Otra teora de la epilepsia sostiene que es causada por cantidades anormales de cido glutmico en el cerebro. Deacuerdo a esto la taurina trabajara estabilizando los niveles de cido glutmico.
3. MONOAMINAS
El sistema monoaminrgico se origina en grupos de neuronas que se encuentran ubicadas en el tronco cerebral, luego se proyectan a distintas reas del SNC. En todas sus ubicaciones se une a un gran nmero de receptores, lo cual hace que su accin sea compleja. Constituyen el grupo principal de neurotransmisores del sistema nervioso. La diferencia de estas sustancias es la presencia de un grupo amino (-NH2) de ah que se denominan monoaminas, proceden de aminocidos precursores y forman dos grupos: las catecolaminas, las cuales se
derivan de la fenilalanina, en la biosntesis nerviosa acortan el camino inicindolo en la paratirosina; y las indolaminas que derivan del triptofano. Las catecolaminas incluyen la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina y las indolaminas el neurotransmisor es la serotonina. Tienen una ubicacin troncoenceflica y tambin cerebral, interviniendo en la modulacin funcional de grandes regiones cerebrales como los ncleos
grises basales, el sistema lmbico y la corteza. La modificacin de sus niveles se encuentra relacionada con las alteraciones expresivas y las expresiones psicticas.
3.1. CATECOLAMINAS
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3.1.1. DOPAMINA
Se puede llegar a considerar que la dopamina es la monamina ms importante por su localizacin mas superior que la noradrenalina a nivel del encfalo por lo tanto est ms comprometida en el comportamiento del individuo. Las neuronas que contienen dopamina pueden clasificarse en tres grupos: mesocorticales, nigroestriadas y tuberhipofisales. El principal tracto dopaminrgico del cerebro se origina en la sustancia negra y enva sus axones al ncleo caudado y al cuerpo estriado; en el cuerpo estrado se encuentra el 80% de la dopamina presente en el cerebro. Las neuronas ubicadas medialmente a la sustancia negra, proporcionan una inervacin difusa al cerebro anterior, incluyendo el crtex frontal, el cingulado y el tubrculo olfatorio. Las neuronas que contienen dopamina en los ncleos arcuatos y paraventricular del hipotlamo, inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Adems de estas vas principales se han encontrado
interneuronas en el bulbo olfatorio y en la retina neural que contienen dopamina. El ncleo rojo, los ncleos cuneiformes, la sustancia negra y las reas tegmentales son estructuras dopaminrgicas y constituyen tres fascculos de gran importancia en el encfalo: el fascculo negroestriado el cual tiene gran cantidad de proyeccin hacia los ncleos grises basales; el fascculo mesolmbico que se proyecta hacia el sistema lmbico y el fascculo mesocortical que se proyecta adems de las estructuras internas de la corteza, la estructura prefrontal. Teniendo en cuenta la funcin de las estructuras mencionadas (control y regulacin del movimiento, expresin de los estados afectivos, capacidad de proposicin y juicio) debe considerarse que la dopamina est involucrada en cada una de esas funciones.
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A nivel del tlamo hipotlamo tambin se encuentra pero de manera difusa por eso se consideran proyecciones inespecficas cuya funcin est relacionada con la regulacin de la economa, metabolismo orgnico mediante la secrecin de factores de regulacin de las hormonas tiroideas. Existen aproximadamente 500.000 clulas dopaminrgicas en el
mesencfalo del adulto joven la mayora de las cuales se encuentran en la pars compacta de la sustancia negra. Estas clulas contienen neuromelanina y fabrican la dopamina. Junto con las clulas pigmentadas del rea adyacente del rea tegmental ventral, proporcionan toda la inervacin tegmental del encfalo. El sistema nigroestratial participa en la planeacin y ejecucin automtica de los movimientos aprendidos y se considera que la va dopaminrgica al estriado posee una actividad moduladora de este proceso. De esta manera la poblacin neuronal de la sustancia negra influencia la
produccin motora de los ganglios basales. La pars compacta enva un estmulo exitatorio de movimiento al tlamo y a la corteza. El sistema lmbico formado por porciones del cerebro de precoz
desarrollo filogentico y ontognico, situadas en la porcin medial del hemisferio. El lbulo lmbico est conformado por las estructuras que configuran la formacin del hipocampo, la corteza parahipocampal y el ncleo amigdaloide con sus conexiones. Estos sistemas relacionan al lbulo lmbico con el sistema nervioso autnomo en el rea hipotalmica (regula las respuestas automticas ante las emociones). Por otro lado las emociones tienen relacin con la voluntad mediante el ncleo acumbens. Est demostrado que este sistema mesolmbico utiliza Dopamina. El aumento de la dopamina en este sistema estimula el ncleo acumbens y la activacin de ste ncleo con ese neurotransmisor se ha asociado a esquizofrenia y alucinaciones.
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En la hipfisis la Dopamina inhibe la liberacin de hormonas especialmente la prolactina. En el hipotlamo se produce un factor inhibitorio que impide la liberacin de prolactina en el hipotlamo. Este factor viaja a la hipfisis a travs del sistema porta. Este factor inhibidor es la Dopamina. Se ha visto como un aumento de la Dopamina disminuye la liberacin de prolactina. Mientras que una disminucin de la Dopamina aumenta la liberacin de prolactina. Los receptores de la dopamina son: Tabla 1: receptores de la Dopamina
RECEPTOR MECANISMO DE ACCION
D1 D2 D3 D4 D5
Aumenta el AMP cclico. Disminuye el AMP cclico Disminuye el AMP cclico Disminuye el AMP cclico Aumenta el AMP cclico
Los receptores dopaminrgicos D1 se encuentran en la zona compacta de la sustancia nigra y presinptica en los axones estratiales que vienen de las neuronas corticales y de las clulas dopaminrgicas de la sustancia nigra. Los receptores D2 se localizan en la membrana postsinptica de las neuronas estratiales y en la membrana presinptica de los axones de la sustancia nigra que provienen de las neuronas ubicadas en los ganglios basales. Se puede afirmar que en el sistema nigro estratial el principal receptor que est presente es el D2.
3.1.1.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION DE LA DOPAMINA.
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La biosntesis de la dopamina est relacionada a la de la noradrenalina su degradacin tiene los mismos sistemas enzimticos pero se diferencia dependiendo de cual sea el primer factor enzimtico que acte. La sntesis de dopamina tiene tres pasos bsicamente: La fenilalanina es convertida en tirosina por la enzima fenilalanina hidroxilasa. La tirosina se convierte en DOPA (Dihidroxifenilalanina) por la enzima tiroxina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina por la enzima Dopa descarboxilasa. Una parte de la Dopamina liberada es recaptada por la neurona sin sufrir ninguna modificacin. El remanente de la Dopamina queda disponible para actuar sobre los receptores y autoreceptores. La Dopamina se metaboliza en sangre, hgado y riones por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-o-metiltransferasa en los compuestos inactivos: cido homovanlico (HVA) y cido 3,4-dihidrofenilactico. Una parte de la dopamina se metaboliza a norepinefrina dentro las terminales nerviosas adrenrgicas.
3.1.1.2.
IMPLICACIONES
FUNCIONALES
PATOLOGIAS
RELACIONADAS
Actualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales: D 1 y D2 y otros dos receptores perifricos DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinapticos y los D2 son postsinapticos y presinpticos. Los primeros utilizan el AMPc para actuar y como consecuencia inmediata se activa la adenilciclasa, pero los segundos inhiben la actividad de la adenilciclasa. Por consiguiente su alteracin funcional y la actividad de sus agonistas y antagonistas van a depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras enceflicas y del umbral de sensibilidad que presentan a la dopamina. Parece que los receptores D 1
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se encuentran en mayor concentracin en las proyecciones nigroestriada y mesolmbicas y que los D2 se encuentran en las proyecciones mesocorticales. La sustancia negra tiene proyecciones dopaminrgicas sobre el ncleo caudado y el putamen, stos a travs del putamen regulan la actividad motora, al parecer las neuronas del cuerpo estrado estn reguladas por la acetil colina, la cual tiene una funcin exitatoria, la dopamina que tiene una funcin inhibitoria al estar regulada por el GABA, y disminuir sus niveles se producen efectos motores extapiramidales resultantes de una hiperactividad colinrgica. 3.2. ADRENALINA NORADRENALINA
La adrenalina a pesar de ser considerado como un neurotransmisor, su accin es relegada por la accin de la noradrenalina. Esto es debido a que la adrenalina secretada por las glndulas suprarrenales por accin simptica, tiene un efecto generalizado igual al la accin de la
noradrenalina producida por la neurona postsinptica de una va autnoma. La noradrenalina es por consiguiente la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor a nivel del sistema nervioso central. El conglomerado de neuronas adrenrgicas se encuentran en el locus cereleus, estructura identificada a nivel del tronco cerebral. Desde el locus cereleus y otras reas noradrenrgicas ms inferiores como el ncleo del tracto solitario los ncleos reticulares laterales, surgen dos fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo
noradrenrgico dorsal
y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos
fascculos tienen implicacin en la actividad cortico-subcortical por su proyeccin al crtex, sistema lmbico, diencfalo, tlamo
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hipotlamo. De igual manera se proyectan hacia la formacin reticular de la mdula cuya funcin principal es la de regular los niveles de vigilancia, particularmente en la actividad mnima de la vigilia, definiendo los niveles de atencin, emocin,
hiperexitabilidad, por lo tanto se considera que juega un papel importante en la regulacin de la conducta.
3.2.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION
La dopa decarboxilasa es una encima piridoxinodependiente que cataliza la eliminacin del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede tambin decarboxilar el 5 dihidroxitriptfano, precusor de la serotonina. La dopadecarboxilasa se halla distribuida en todo el cuerpo por consiguiente se puede encontrar en neuronas que contienen catecolaminas y serotonina y en tejidos no neurales como riones y vasos sanguneo. Cuando un potencial de accin alcanza el terminal nervioso, se abren los canales Ca2+, permitiendo un flujo de catin en el terminal; el incremento del Ca2+ intracelular promueve la fusin de de vesculas con la membrana neuronal. Las vesculas descargan sus contenidos solubles, incluyendo noradrenalina, ATP y DBH dentro del espacio extraneuronal. La liberacin desde las neuronas simpticas podra ser el origen de algunas de las DBH encontradas en el plasma y en el lquido cerebroespinal de animales y humanos. Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la sntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duracin que afecta la sntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las
concentraciones de TH y DBH presentes en las terminales nerviosas. Cuando el nivel de actividad neuronal simptica aumenta por un largo
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perodo de tiempo las concentraciones de ARNm que codifican TH y DBH se incrementan en la pericarin neuronal. La monoamino oxidasa MAO y la catecol- oxi-metiltransferasa COMT son las enzimas encargadas de la inactivacin de las catecolaminas. Estas se encuentran distribudas por todo el cuerpo. La MAO es una encima que contiene flavina se encuentra localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Esta encima oxida a las catecolaminas a sus aldehdos correspondientes; estos pueden convertirse en aldehdo deshidrogenasa en cidos, por aldehdos reductasa para formar glicoles. Debido a su ubicacin intracelular, la MAO desempea un papel estratgico en la inactivacin de las catecolaminas que se encuentran libremente en la terminal nerviosa y no estn protegidos por la vescula de
almacenamiento. Deacuerdo con esto las drogas que interfieren con el almacenamiento vesicular como la reserpina, anfetaminas que desplazan a las catecolaminas de las vesculas provocan un aumento significativo de los metabolitos deaminados. Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas se encuentran ubicados en la mdula oblongada, el puente y el cerebro medio, anatmicamente se consideran parte de la formacin reticular. La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinpticas a partir del aminocido tirosina por accin de la tirosina hidroxilasa,
producindose la dopa la cual mediante la accin de la dopa decarboxilasa se convierte en dopamina (DA) la primera de las catecolaminas. La dopamina por hidroxilacin con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA por una metilacin con la
feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).
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La diferenciacin de las neuronas por su actividad dopaminrgica, noradrenrgica adrenrgica, se basa en primer lugar de una actividad enzimtica tirosina hidroxilasa y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa para las neuronas dopaminrgicas, en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenrgicas. En relacin al almacenamiento en el botn terminal, las catecolaminas se almacenan conjugadas a una protena cida, la cromogranina que protege al neurotransmisor de la accin de enzimas degradantes, pero es fcilmente reparable y separable por la intervencin del ATP. La liberacin de NA se debe al flujo de iones de Ca2+ que acompaan al potencial de accin, de igual manera con la Ach, este es el efecto utilizado especialmente por las anfetaminas, para un mayor efecto de activacin postsinptica. Una vez liberada la catecolamina, el principal mecanismo de
desactivacin es la recaptacin. En este mecanismo participa la bomba de Na+, que se denomina bomba de amina. En este fenmeno los frmacos tricclicos inhiben la recaptacin, por lo tanto su efecto es potenciar las catecolaminas. Este es el valor teraputico de los antidepresivos tricclicos. La accin enzimtica tambin constituye una parte importante en la
inactivacin de las catecolaminas. Los sistemas implicados son MAO Y COMT. Ellos actan de manera sucesiva y oxidan al grupo amino incorporan un grupo metilo respectivamente. De esta manera la inhibicin de los sistemas enzimticos principalmente de la MAO, da lugar a un grupo denominado inhibidores de la MAO (IMAOs).
3.2.2. RECEPTORES DE LAS CATECOLAMINAS.
3.2.2.1. AUTORECEPTORES O PRERECEPTORES.
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Los autoreceptores que se encuentran en cualquier neurona responden a las molculas transmisoras liberadas por la misma neurona. En el terminal nervioso responden a las molculas transmisoras liberadas en el espacio sinptico, sobre el cuerpo celular respondern a las molculas transmisoras liberadas por las dendritas. Desde el punto de vista funcional los autoreceptores regulan la liberacin de neurotransmisores.
3.2.2.2. RECEPTORES POSTSINAPTICOS.
Los efectos de la dopamina estn mediados a travs de la interaccin con los receptores del tipo D1 (D1 Y D5) y D2 (D2, D3 y D4) mientras que los efectos de la adrenalina y la noradrenalina estn mediados por los receptores a-adrenrgicos (a1 y a2) y a travs de los receptores badrenrgicos (b1 y b2). La adrenalina y la noradrenalina actan sobre los receptores a y b. el antagonista receptor, b-adrenrgico propanolol est esencialmente inactivo en los receptores. El antagonista receptor a-adrenrgico pentolamina es muy dbil en los receptores b. De los receptores b los b1 adrenrgicos, son los que predominan en el corazn, y en el crtex cerebral, mientras que los receptores b2 adrenrgicos predominan en el pulmn y en el cerebelo, sin embargo en muchas estructuras los receptores b1 y b2-adrenrgicos, coexisten en el mismo tejido. El cerebro contiene receptores b1 y b2. Se han identificado un tercer tipo de receptores en el tejido adiposo marrn presente en los roedores y en el los humanos recin nacidos.
3.2.2.2.1. RECEPTORES a-Adrenrgicos.
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Algunos tejidos poseen solamente receptores a1, otros poseen solamente receptores a2 y otros poseen la combinacin de ambos receptores. Las consecuencias fisiolgicas de ambos receptores en el cerebro no estn claras actualmente.
3.2.2.2.2. RECEPTORES b Adrenrgicos.
La
noradrenalina
tiene
escaso
efecto
sobre
los
receptores
b2
adrenrgicos. Es difcil encontrar un agonista puro para los receptores b por lo tanto lo que se observa como parmetro de valoracin teraputica es la relacin existente entre los receptores b1 y b2.
4. INDOLAMINAS
4.1. SEROTONINA
A principios del siglo veinte, las plaquetas fueron identificadas como la fuente de la Indolalquilamina 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina), a mediados de la dcada de los cuarenta Page y colaboradores aislaron y caracterizaron esta sustancia tnica del suero (serum; desde aqu, serotonina). La combinacin del grupo hidroxilo en la posicin 5 del ncleo indol, y una amina nitrogenada primaria actuando como aceptador de un protn del Ph fisiolgico, hace de la 5-HT una sustancia hidroflica. Por consiguiente no traspasa la barrera hematoenceflica con facilidad. Su descubrimiento en el cerebro en 1953 por Twarog y Page indic que la 5-HT estaba siendo sintetizada en el cerebro. La observacin simultnea de que la droga sicodlica Dietilamida del cido lisrgico (LSD) antagoniza una respuesta
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producida por el 5HT, confirm la idea de que la 5-HT era un producto de nuestro cerebro y tiene importante efectos conductuales. No todas las clulas que contienen 5-HT la sintetizan. Las plaquetas por un mecanismo de transporte activo que se encuentra en su membrana acumulan 5-HT. La sntesis se inicia con el transporte facilitado de un aminocido el L-triptofano, de la sangre hasta el cerebro. Otros aminocidos neutros como fenilalanina, leucina, metionina) son
transportados dentro del cerebro por el mismo mensajero. Las neuronas serotoninrgicas contienen la enzima triptofano-hidroxilasa, que convierte el triptofano en 5-hidroxitriptfano (5-HTP) su distribucin en el cerebro es similar a la de 5-HT. Otra enzima implicada en la sntesis de la serotonina es el decarboxilasa de los aminocidos L-aromtico (aminocido decarboxilasa: AADC) el cual convierte al 5-HTP en 5-HT. Esta enzima est presente no solo en las neuronas serotoninrgicas sino que se encuentran presentes en las neuronas catecolaminrgicas, en las cuales convierte el 3,4-
dihidroxifenilalanina (DOPA) en dopamina. En 1964 Dalhstrom y Fuxe, usando la tcnica de histofluorescencia de Falck y Hallarp, encontr que la mayora de los cuerpos serotoninrgicos se encontraban en el ncleo de Raph. Estos investigadores describieron nueve grupos de cuerpos celulares que contienen serotonina, a los cuales ellos desginaron desde B1 hasta B9 y estos se corresponden en su gran mayora con los ncleos de Raph. El grupo mayor de clulas serotoninrgica es el grupo B7 contiguo al grupo B6, el cual es ms pequeo, estos dos grupos se consideran el ncleo dorsal del ncleo de Raph, siendo B6 la parte ms caudal del ncleo. Otro grupo prominente de clulas las B8 que corresponden al ncleo medio de Raph, El grupo B9 que parte del tegmento ventrolateral del puente y del cerebro medio. Las proyecciones serotoninrgicas
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ascendentes, que inervan al crtex y otras regiones del cerebro anterior, vienen desde el Raph dorsal, medio y el grupo celular B9. El resto de grupos celulares de B1 a B5 contienen un nmero bajo de clulas serotoninrgicas. Los ncleos de Raph dorsal y medial dan salida a axones que forman vias separadas para distintas regiones cerebrales. Algunas estructuras funcionalmente parecidas en el cerebro son inervadas por el mismo grupo de clulas serotoninrgicas. Por ejemplo el hipocampo y el sptum (estructuras del sistema lmbico) parecen que estn inervadas por clulas del ncleo de Raph medial, el estriado y la sustancia negra (estructuras de los ganglios basales relacionados con el control de la actividad motora) son inervadas por el grupo de clulas del ncleo Raph dorsal. Algunas clulas dentro del ncleo de Raph se organizan de manera particular y mandan sus axones a regiones especficas del cerebro como por ejemplo a la corteza frontal que recibe inervacin de subregiones rostrales y ventrales del ncleo de Raph. De la misma forma como estructuras funcionalmente parecidas son inervadas por grupos de neuronas, tambin pueden ser inervadas por las mismas neuronas de manera individual. La sntesis de 5-HT puede aumentar de considerablemente bajo condiciones que requieren un suministro continuo de neurotransmisor. La plasticidad es un concepto muy importante en la neurobiologa. Es la capacidad de los sistemas neuronales para ajustarse a demandas a corto y /o largo plazo sobre su actividad funcionamiento. Muchos procesos como el aumento de la capacidad de sntesis del neurotransmisor y liberacin en respuesta a un incremento de la actividad neuronal, contribuyen con el mecanismo de plasticidad cerebral.
4.1.1. IMPLICACIONES FUNCIONALES DE LA SEROTONINA
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Los receptores 5-HT1A estn presente en alta densidad en el hipocampo, sptum, amigdala, hipotlamo y neocrtex. La serotonina est entre los muchos neurotransmisores que participan en el control hipotalmico, de la secrecin pituitaria, especialmente en la regulacin de la prolactina, adrenocorticotropina (ACTH) y hormona del crecimiento. La medida de estas reacciones endocrinas en el cerebro, proporciona uno de los pocos mtodos actualmente disponibles para evaluar dicha funcin en humanos. La investigacin en gatos, ha implicado a la serotonina en el sueo y en el estado de activacin (arousal). Las neuronas seratoninrgicas en el ncleo de Raph dorsal, muestran un cambio en la actividad a lo largo del ciclo vigilia-sueo-activacin. Bajo condiciones de vigilia tranquila, las neuronas seratoninrgicas tienen una actividad lenta, siguiendo las manecillas del reloj mostrando una disminucin gradual a medidas que el animal se va volviendo somnoliento y cae en sueo de onda lenta. Durante el sueo REM (movimiento rpido de los ojos), la actividad de las neuronas cesa. En respuesta a un estmulo activado la tasa de disparo de estas neuronas aumenta. Un estmulo auditivo (golpe) visual (destello) produce una excitacin de las neuronas seratoninrgicas del Raph dorsal, seguidas por una inhibicin. Exponiendo al mismo animal a estresares ambientales como un fuerte golpe la visin de un perro, aunque produce la activacin simptica fuerte y una reaccin conductual tpica no altera la tasa de disparo de estas neuronas seratoninrgicas. Esto debido a que la actividad tnica de estas neuronas parece variar de forma general y no asociado con un estado conductual especfico.
Jacobs y sus colaboradores han propuesto que el papel de las neuronas seratoninrgicas central es coordinar la actividad del sistema nerviosa, fijar el tono de actividad en conjuncin con el nivel de activacin del
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organismo.
La serotonina tambin parece estar implicada en la
regulacin del ritmo circadiano, el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo genera repite cada 24 horas. La investigacin neuroqumica, se ha focalizado en como afecta la alimentacin a las concentraciones de triptofano en el cerebro y en la disponibilidad de serotonina, mientras que la investigacin farmacolgica ha estado basada en el control del apetito por medio de medicamentos serotoninrgicos. El papel de la serotonina (5HT) en el SNC, est completamente ligado al de la NA, ya que interviene en la regulacin de la vigilancia, en el proceso activo del sueo, la atencin, los procesos motivacionales, y en la regulacin de los estados de nimo. Por otro lado debemos tener presente que el control de entrada del dolor parece depender de la liberacin de serotonina, que facilita la produccin de endorfinas medulares. Todo este papel se realiza a travs de una localizacin sucesiva de estructuras, de los ncleos de Raph. Las proyecciones de estos ncleos a travs del fascculo medio del telencfalo, suelen ser inhibitorias, de ah que la actividad de regulacin de las catecolaminas no se puede separar de la de la serotonina. La destruccin de los ncleos de Raph, la administracin de una sustancia como dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Pero adems tambin hay situaciones en las que la serotonina en vez de inhibir, excita, demostrndose esta accin con los efectos activadores autnomos y motores, y no se pueden olvidar los efectos alucingenos de los propios agonistas de la serotonina, los cuales mediante una actuacin sobre los receptores presinpticos, ofrecen una ciclos electrofisiolgicos y metablicos que
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consecuencia de hiperactividad tpica de las alucinaciones tctiles y visuales.
5. ACETILCOLINA
La acetil colina Ach es el neurotransmisor especfico en la sinpsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica. El que se haya comprobado el papel exitatorio de la sinpsis colinrgica en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras musculares cardacas comprueba la
consecuencia de la naturaleza de los canales inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En el msculo esqueltico el control se hace sobre los canales inicos de sodio y en el msculo cardaco sobre los canales inicos de potasio. La acetil colina tambin se encuentra ampliamente distribuda en el encfalo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilia y en el funcionamiento de las grandes reas de asociacin.
5.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION
La sntesis de la acetil colina se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias precursoras, el acetato y la colina. La sntesis exige la incorporacin del acetato a la colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (Chat), que a su vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima A, para transferir el acetato. En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la Chat, que ante la presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja
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libre la coenzima y da como resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina. En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin, es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se une especficamente a la acetil colina y la rompe en dos molculas, liberando los propios precursores de su sntesis. El Ca++ es de gran importancia en la transmisin colinrgica, se sabe que son necesarios cuatro iones de Ca++ para abrir una vescula colinrgica, por lo tanto es imprescindible mantener una alta
concentracin de calcio extracelular para que la transmisin del impulso nervioso termine con la liberacin de la acetil colina. Por consiguiente la eliminacin del Ca++ extracelular el bloqueo de su accin por ejemplo con la competencia del magnesio (Mg++) disminuyen incluso inhibe la liberacin de la acetilcolina, como ocurre con algunos venenos, y toxinas como la toxina botulnica. En el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios; muchos pares craneales aferentes; la propia formacin reticular que responde con activacin en una tercera parte de la misma y en una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn implicados en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin. A nivel subcortical hay que tener en cuenta el papel de los ncleos grises basales, aunque hay neuronas que responden con activacin y otras con inhibicin. El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el hipotlamo la activacin colinrgica puede producir la hipotermia.
Tambin parece que la accin colinrgica produce la liberacin de
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neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina. En el tlamo la actividad colinrgica es importante para la funcin del sistema talmico difuso y consecuentemente en la regulacin del nivel de vigilancia de la corteza cerebral. Con esta distribucin de la acetil colina en el sistema nervioso central, los efectos centrales de una accin anticolinrgica producen sndromes caractersticos como prdida de la memoria y atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin. La organizacin del sistema nervioso colinrgico se bas inicialmente en la actividad farmacolgica de dos alcaloides: la nicotina y la muscarina. No todos los receptores nicotnicos son iguales los que se encuentran en la unin neuromuscular se denominan N1, muestran selectividad por el feniltrimetalmonio como agonista. Los agentes biscuaternarios siendo el decametonium el mas potente son bloqueados preferentemente por el antagonista d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las atoxinas de las serpientes. Los receptores nicotnicos en los ganglios, receptores N2, son estimulados preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan, bloqueados por agentes bicuaternarios, siendo el hexametonio el mas potente y son resistentes a las a-toxinas de serpiente. Los receptores muscarnicos tienen tambin varios subtipos. El
antagonista pirenzapina (PZ) tiene mayor afinidad por un subtipo llamado M1, el cual se encuentra principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor afinidad por los receptores M2, predominantemente en el corazn de los mamferos. Los antagonistas piridina son relativamente selectivos para el M3 presente en el msculo liso y glndulas mientras que la himbacina tiene afinidad por los receptores M4.
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En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisin colinrgica, los subtipos individuales de receptores tienen localizaciones anatmicas discretas en el sistema nervioso perifrico. Los receptores nicotnicos se encuentran en los ganglios perifricos y en el msculo esqueltico. En la inervacin del msculo esqueltico, los receptores se congregan en la unin en el rea postsinptica de la placa terminal. En la denervacin los receptores se encuentran distribudos a lo largo de la superficie del msculo. Los receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinpticas tanto en los ganglios simpticos y para simpticos y en la glndula adrenal. Los receptores muscarnicos son responsables de la neurotransmisin parasimptica postglanglionar. La sudoracin y la piloroereccin son mediados por receptores muscarnicos tambin.
5.2. RECEPTORES COLINERGICOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS.
El receptor nicotnico es una glucoprotena de las cuales dos son cadenas peptdicas, aunque son homlogas no son equivalentes. Las subunidades son claves en la activacin del receptor y adems tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unin de la acetil colina al radical de alta afinidad de una subunidad permite el acceso de otra acetil colina a la segunda subunidad a. consecuencia receptora. El receptor muscarnico da una respuesta ms lenta pero sus efectos son ms duraderos. Este receptor necesita un segundo mensajero. Se abre la conductancia y aparece la
44
CONCLUSIONES.
45
La informacin que transporta una neurona va codificada en seales elctricas que viajan a lo largo de su axn a las terminales nerviosas. En las sinpsis a travs de las hendiduras las seales son transportadas por uno ms mensajero. Algunos son metabolitos del interior de la clula: los aminocidos se polimerizan en protenas, el glutamato y el GABA actan como sustratos en el metabolismo intermediario, y el ATP es el medio principal de transferencia de la energa metablica.
Las molculas se convierten en seales cuando se unen a protenas receptoras en la membrana de otra clula haciendo que cambie de forma. Los mensajeros qumicos estn empaquetados en vesculas en el interior de la neurona. Despus de su sntesis en el citoplasma, los transmisores de pequeas molculas son captados y concentrados en vesculas, donde estn protegidos de las enzimas de degradacin que mantienen un nivel constante de neurotransmisor.
Las terminaciones nerviosas contienen una gran concentracin
de
vesculas sinpticas. Cmo este se est liberando continuamente gran parte del neurotransmisor de pequea molcula de la neurona se sintetizar en las terminales.
Para comprender la estrategia molecular de la transmisin qumica, se debe identificar el contenido de las vesculas sinpticas. Excepto en
algunas neuronas en las que el neurotransmisor es liberado por molculas transportadoras, solo las molculas alojadas en las vesculas puede ser liberada de la misma terminal neuronal.
No todas las molculas liberadas por una neurona son mensajeros qumicos: solo las que se unen a receptores adecuados y as inician los
46
cambios de actividad de la clula postsinptica pueden considerarse transmisores. Es tpico que las vesculas medien la liberacin de un mensajero qumico por exocitosis, pero en algunos casos los transmisores se liberan por otros mecanismos.
47
BIBLIOGRAFIA
Dennis, Rains. Principios de Neuropsicologa humana. Primera edicin 2002. McgrawHill.
Haines. Duane E, Principios de Neurociencia. Segunda edicin. Elservier Science. 2003. Kandel, Eric R.; Schwartz, J, Jessell, Thomas M. Principios de Neurociencias. Cuarta edicin 2000. McGraw Hill. Interamericana. Llins, Rodolfo. I OF THE VORTEX. From Neurons to Self. 2001. The MIT press.
Revista de Neurologa. ALLEGRI, R. F. La corteza prefrontal en los mecanismos atencionales y la memoria. Ao. 2001; Vol.32 (5). Revista de Neurologa. DIAZ, R. HEIJTZ. Bases bioqumicas investigaciones en el trastorno por dficit de atencin hiperactividad. Ao. 2002; Vol. 34(Supl 1) Revista de Neurologa. HERNNDEZ, S. ET AL. Contribucin del cerebelo a los procesos cognitivos. Ao. 2005; Vol. 40(Supl 1) Revista de Neurologa. MEDIAVILLA, Neurobiologa del trastorno de hiperactividad. Ao. 2003; Vol. 36(6)
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CURSO: NEUROTRANSMISORES MOLECULARES

ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY BARRANQUILLA COLOMBIA ENERO DE 2006.

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1.2. ETAPAS DE LA SINAPSIS

1.2.1. REGULACIN DE LA SINTESIS DEL NEUROTRANSMISOR.

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1.2.3. ACTIVACION DE RECEPTORES POSTSINAPTICOS.

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1.2.4. INACTIVACIN DEL NEUROTRANSMISOR.

1.2.5. DIFUSIN DEL NEUROTRANSMISOR.

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2.1. AMINOACIDOS EXITATORIOS.

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en casi todos los tejidos;

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2.1.2.1. SINTESIS ALMACENAMIENTO Y DEGRADACION

2.1.2.2. FUNCIONES DE LA HISTAMINA ENDOGENA.

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2.2. AMINOACIDOS INHIBITORIOS.

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3.1.1.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION DE LA DOPAMINA.

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y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos

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3.2.1. METABOLISMO Y DISTRIBUCION

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feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A).

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3.2.2. RECEPTORES DE LAS CATECOLAMINAS.

3.2.2.1. AUTORECEPTORES O PRERECEPTORES.

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3.2.2.2. RECEPTORES POSTSINAPTICOS.

3.2.2.2.1. RECEPTORES a-Adrenrgicos.