Tumor-supresorski gen
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/07/Cell_Cycle_3-3.svg/280px-Cell_Cycle_3-3.svg.png)
Gen za suzbijanje tumora ili gen supresije tumora ili antionkogen je gen koji regulira ćeliju tokom diobe i replikacije ćelija.[1] Ako ćelija nekontrolirano raste, to će rezultirati kancerom. Kada je gen supresor tumora, to dovodi do gubitka ili smanjenja njegove funkcije. U kombinaciji s drugim genetičkim mutacijama, to bi moglo omogućiti ćeliji da raste nenormalno. Gubitak funkcije za ove gene može biti još značajniji u razvoju raka kod ljudi, u usporedbi s aktivacijom onkogena.[2]
Supresorski geni tumora (TSGs) mogu se grupirati u sljedeće kategorije: domaćinski geni, geni vratari i u novije vrijeme geni za uređenje okruženja. Geni domaćini osiguravaju stabilnost i održavanjegenoma, popravljanjem DNK, a zatim, kada mutiraju, dopuštaju nakupljanje mutacija.[3] U međuvremenu, geni čuvari vrata (vratari) direktno reguliraju ćelijski rast ili inhibiranjem progresije ćelijskog ciklusa ili induciranjem apoptoza. Na kraju, geni za uređenje okruženja reguliraju rast, doprinoseći unutarćelijskoj okolini, kada mutirani mogu izazvati promjenu koja promovira neregulirano širenje.[4] Sheme klasifikacije se razvijaju u skladu sa napretkom biomedicine iz više područja, uključujući molekulsku biologiju, genetiku i epigenetiku.
Funkcije
[uredi | uredi izvor]Kodirani proteini većine gena za suzbijanje tumora inhibiraju proliproliferaciju ćelija ili preživljavanje. Iaktivacija gena za suzbijanje tumora stoga dovodi do razvoja tumora, eliminacijom negativnih regulatornih proteina. U većini slučajeva, tumorski supresorski proteini inhibiraju iste ćelijske regulacijske puteve koje stimuliraju produkti onkogena.[5] Dok geni za suzbijanje tumora imaju istu glavnu funkciju, imaju različite mehanizme djelovanja koje izvode njihovi transkribovani proizvodi, što uključuje sljedeće:[6]
- Unutarćelijski proteini, koji kontroliraju ekspresiju gena određene faze ćelijskog ciklusa. Ako ti geni nisu eksprimirani, ćelijski ciklus se ne nastavlja, učinkovito inhibirajući ćelijsku diobu. (npr. pRB i p16).[7]
- Receptori ili pretvarači signala za izlučene hormone ili razvojne signale koji inhibiraju ćelijsku proliferaciju (npr. transformacijski faktor rasta (TGF) -β i adenomatozna poliposis coli: APC).[8]
- Proteini kontrolne tačke koji pokreću zaustavljanje ćelijskog ciklusa, kao odgovor na oštećenje DNK ili hromosomske defekte (npr. protein osjetljivosti na rak dojke tip 1) (BRCA1) , p16 i p14).[9]
- Proteini koji induciraju apoptoze. Ako se oštećenja ne mogu popraviti, ćelija započinje programirati ćelijsku smrt, kako bi uklonila prijetnju koju predstavlja za organizam u cjelini. (npr. p53).[10]
- Ćelijska adhezija: Neki proteini uključeni u ćelijsku adheziju sprječavaju širenje tumorskih ćelija, blokirajući gubitak kontaktne inhibicije i inhibiraju metastaze. Ovi proteini su poznati kao supresori metastaza. (npr. CADM1).[11][12]
- Proteini uključeni u popravljanje grešaka u DNK. Čuvarski geni kodiraju proteine koji funkcioniraju u popravljanju mutacija u genomu, sprječavajući ćelije da se repliciraju s mutacijama. Nadalje, povećana stopa mutacija uslijed smanjene popravke DNK, dovodi do povećane inaktivacije drugih tumorskih supresora i aktivacije onkogena.[13] (npr. p53 i protein za popravak neusklađenosti DNK 2: MSH2).[14]
- Određeni geni mogu djelovati i kao supresori tumora i onkogeni. Nazvani proto-onkogeni s funkcijom suzbijanja tumora, ovi geni djeluju kao „dvostruki agensi“, koji i pozitivno i negativno reguliraju transkripciju). (npr. NOTCH receptori, TP53 i FAS).[15]
Epigenetički uticaji
[uredi | uredi izvor]Naučnici Shahjehan A. Wajed i drugi navode da se ekspresija gena, uključujući supresore tumora, može promijeniti biohemijskim promjenama, poznatim kao metilacija DNK.[16] Metilacija je primjer epigenetičkih modifikacija, koje obično reguliraju ekspresiju u genima sisara. Dodavanje metilne grupe ili histonskih repova ili direktno na DNK dovodi do toga da se nukleosom čvrsto upakuje, ograničavajući transkripciju bilo kojih gena u ovoj regiji. Ovaj proces ne samo da ima sposobnost inhibiranja ekspresije gena, već može povećati i mogućnost mutacija. Stephen Baylin je primijetio da ako regije promotora dožive fenomen poznat kao hipermetilacija, to bi moglo rezultirati kasnijim transkripcijskim greškama, utišavanjem gena za supresor tumora, pogrešnim savijanjem proteina i na kraju rakom. Baylin i drugi pronašli su inhibitore metilacije, poznate kao azacitidin i decitabin. Ovi spojevi zapravo mogu pomoći u sprječavanju rasta raka, induciranjem ponovne ekspresije prethodno utišanih gena, zaustavljanjem ćelijskog ciklusa tumorske ćelije i prisiljavanjem na apoptozu.[17]
Postoje daljnja klinička ispitivanja u vezi s liječenjem hipermetilacije, kao i alternativnim terapijama supresije tumora koje uključuju prevenciju hiperplazije tkiva, razvoj tumora ili metastatsko širenje tumora.[18] Tim koji radi s Wajedom istražio je metilaciju neoplazijskog tkiva kako bi jednog dana identificirao rane mogućnosti liječenja za modifikaciju gena koja može utišati gen supresor tumora.[19] Osim metilacije DNK, i druge epigenetičke modifikacije, poput acetilacija i deacetilacija histona ili proteini koji vežu hromatin mogu spriječiti da DNK-polimeraza učinkovito transkribira željene sekvence, poput onih koje sadrže gene za supresiju tumora.
Klinički značaj
[uredi | uredi izvor]Genska terapija koristi se za vraćanje funkcije mutiranog ili deletiranog tipa gena. Kada se geni za suzbijanje tumora promijene na način koji rezultira manje ili nimalo ekspresijom, može doći do nekoliko ozbiljnih problema za domaćina. Zbog toga su geni supresori tumora često proučavani i korišteni za gensku terapiju. Dva glavna pristupa koji se sada koriste za uvođenje genetičkog materijala u ćelije su virusni i nevirusni metod isporuke.[19]
Virusni metodi
[uredi | uredi izvor]Virusni metod prijenosa genetičkog materijala iskorištava moć virusa. Korištenjem virusa koji su otporni na promjene genetičkog materijala, virusni metodi genske terapije za gene supresije tumora pokazale su da mogu biti uspješne.[20] U ovom metodu koriste se vektori virusa. Dva najčešće korištena vektora su adenovirusni vektori i adenovezani vektori. In vitro genetička manipulacija ovim tipovima vektora je lahka i in vivo primjena je relativno sigurna u usporedbi s drugim vektorima.[19][21] Prije nego što se vektori umetnu u tumor domaćina, pripremaju se tako što imaju dijelove svog genoma koji kontroliraju replikaciju ili mutirajući ili ih deletiraju. To ih čini sigurnijim za inserciju. Zatim se željeni genetički materijal ubacuje i veže u vektor. U slučaju gena za supresiju tumora, uspješno je upotrijebljen genetički materijal koji kodira p53, što je nakon primjene pokazalo smanjenje rasta tumora ili proliferaciju.[22]
Nevirusni metodi
[uredi | uredi izvor]Nevirusni metodi prijenosa genetičkog materijala koristi se rjeđe od virusnih. Međutim, nevirusni metod je skuplji – efikasniji, sigurniji i dostupnan način isporuke gena, a da se ne spominje da su nevirusni metodi pokazale da induciraju manje odgovora domaćinovog imunskog sistema i nemaju ograničenja u veličini ili dužini prenosivog genetičkog materijala. Nevirusna genska terapija koristi hemijske ili fizičke metode za uvođenje genetičkog materijala u željene ćelije. Hemijski metodio se prvenstveno koriste za uvođenje gena za suzbijanje tumora i podijeljene su u dvije kategorije vektora: goli plazmidi ili liposomom presvučeni plazmidi. Strategija golih plazmida izazvala je interes zbog metoda koji se lahko koriste. Direktno injektiranje u mišiće omogućava da plazmid bude unesen u ćeliju mogućih tumora gdje se genetički materijal plazmida može ugraditi u genetički materijal tumorskih ćelija i poništiti sva prethodna oštećenja na supresornim genima tumora. Metod sa plazmidima koji su obloženi liposomom nedavno je također bio zanimljiv, jer proizvodi relativno nizak imunski odgovor domaćina i efikasni su u ćelijskom ciljanju. Pozitivno nabijena kapsula u koju je pakovan genetički materijal pomaže elektrostatičko privlačenje negativno nabijenom ćelijskom membranom, kao i negativno nabijenom DNK ćelijom tumora. Na ovaj način, nevirusne metode genske terapije su visoko efikasne u obnavljanju funkcije supresorskog gena tumora, u tumorskim ćelijama koje su djelimično ili potpuno izgubile ovu funkciju.
Ograničenja
[uredi | uredi izvor]Obično se koriste gore navedene virusne i nevirusne genske terapije, ali svaka ima neka ograničenja koja se moraju uzeti u obzir. Najvažnije ograničenje koje ovi metodi imaju je djelotvornost pri kojoj tumorske ćelije domaćina uzimaju adenovirusne i adeno-vezane vektore, gole plazmide ili plazmide obložene liposomom. Ako se ne postigne odgovarajuća apsorpcija u tumorskim ćelijama domaćina, ponovno unošenje unosi probleme poput imunoskog sistema domaćina koji prepoznaje te vektore ili plazmide i uništava ih, što dodatno umanjuje ukupnu učinkovitost tretmana genske terapije.
Primjeri
[uredi | uredi izvor]Gen | Originalna funkcija | Dvoudarni? | Pridruženi karcinomi |
---|---|---|---|
Rb | Replikacija DNK, ćelijska dioba i ćelijska smrt | Da | Retinoblastom |
p53 | Apoptoza | Ne | Polovina poznatih malignosti |
VHL | Ćelijska dioba, ćelijska smrt i ćelijska diferencijacija | Da | Bubrežni kanceri[19] |
APC | Oštećenje DNK, ćelijska dioba, migracija, adhezija, smrt | Da | Rak debelog crijeva[19] |
BRCA2 | Čelijska dioba i smrt, popravke dvolančanih prekida DNK | Da | Rak dojke/rak jajnika |
NF1 | Diferencijacija ćelija, dioba, razvoj, transdukcija RAS signala | Ne | Nervni tumori, Neuroblastom[19] |
PTCH | Ježna signalizacija | Ne | Meduloblastom, karcinom baznih ćelija |
- Retinoblastomski protein (pRb). pRb bio je prvi proteinski supresor tumora otkriven u ljudskom retinoblastomu; međutim, nedavni dokazi ukazuju i na to da je pRb faktor preživljavanja tumora. Gen RB1 je čuvar ujlaza koji blokira ćelijsku proliferaciju, regulira ćelijsku diobu i smrt. Konkretno, pRb sprječava napredovanje ćelijskog ciklusa iz G1 u S-fazu, vezanjem za E2F i potiskivanjem potrebne transkripcije gena.[23] To sprečava ćeliju da replicira svoju DNK, ako dođe do oštećenja.
- p53. TP53, gen za održavanje, kodira protein p53, koji ima nadimak "čuvar genoma". p53 ima mnogo različitih funkcija u ćeliji, uključujući popravak DNK, izazivanje apoptoza, transkripciju i regulaciju ćelijskog ciklusa.[24] Mutirani p53 uključen je u mnoge tipove karcinoma kod ljudi, od 6,5 miliona dijagnoza raka godišnje, oko 37% je povezano s mutacijama p53. To ga čini popularnom metom za nove terapije raka. Homozigotni gubitak p53 nalazi se u 65% karcinoma debelog crijeva, 30–50% karcinoma dojke i 50% karcinoma pluća. Mutirani p53 je također uključen u patofiziologiju leukemija, limfoma, sarkoma i neurogenih tumora. Abnormalnosti gena p53 mogu se naslijediti u Li-Fraumenijevom sindromu (LFS), što povećava rizik od razvoja različitih vrsta karcinoma.
- BCL2': BCL2 je porodica proteina koji su uključeni u indukciju ili inhibiciju apoptoze.[25] Glavna funkcija uključena je u održavanje sastava membrane mitohondrija i sprječavanje ispuštanja citokroma c u citosol. Kada se citohrom c oslobodi iz mitohondrije započinje signalnu kaskadu za početak apoptoze.[26]
- SWI/SNF. SWI/SNF je hromatinski remodelirajući kompleks, izgubljen u oko 20% tumora.[27] Kompleks se sastoji od 10-15 podjedinica kodiranih od 20 različitih gena. Mutacije u pojedinim kompleksima mogu dovesti do pogrešnog savijanja, što ugrožava sposobnost kompleksa da radi zajedno u cjelini. SWI /SNF ima mogućnost pomicanja nukleosoma, koji kondenzira DNK, dopuštajući da se za određene gene dogodi ili blokira transkripcija. Mutiranje ove sposobnosti može uzrokovati uključivanje gena ili isključiti u pogrešno vrijeme.
Kako se troškovi sekvenciranja DNK nastavljaju smanjivati, može se sekvencirati više tipovba raka. To omogućava otkriće novih supresora tumora i može dati uvid u to kako će se u budućnosti liječiti različiti tumori. Drugi primjeri tumoraskih supresora uključuju pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 i ST14, p16, BRCA2.[28]
Također pogledajte
[uredi | uredi izvor]- Suzbijač metastaza
- Adenomatosis polyposis coli
- Onkogen
- Kancer
- Popravak DNK
- Transdukcija signala
- Von Hippel Lindauov vezujući protein 1
- BRCA1
- p53
Reference
[uredi | uredi izvor]- ^ "Oncogenes and tumor suppressor genes | American Cancer Society". www.cancer.org (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 18. 3. 2021. Pristupljeno 26. 9. 2019.
- ^ Weinberg, Robert A (2014). "The Biology of Cancer." Garland Science, page 231.
- ^ "Glossary of Cancer Genetics (side-frame)". www.cancerindex.org. Pristupljeno 19. 11. 2019.
- ^ "Cancer Genetics - CuboCube". www.cubocube.com (jezik: engleski). Arhivirano s originala, 12. 10. 2020. Pristupljeno 19. 11. 2019.
- ^ Cooper, GM (2000). "Tumor Suppressor Genes". The Cell: A Molecular Approach. 2nd edition.
- ^ Shin, Young Kee; Rajasekaran, Nirmal (2018). "Loss of Tumor Suppressor Gene Function in Human Cancer: An Overview". Cell Physiol Biochem. 51 (6): 2647–2693. doi:10.1159/000495956. PMID 30562755.
- ^ Leiderman, YI; Kiss, Slizard; Mukai, Shizuo (2007). "Molecular genetics of RB1–the retinoblastoma gene". Seminars in Ophthalmology. 22 (4): 247–54. doi:10.1080/08820530701745165. PMID 18097988.
- ^ Smith, Anna; Robin, Tyler; Ford, Heide (2012). "Molecular Pathways: Targeting the TGF-β Pathway for Cancer Therapy". Clinical Cancer Research. 18 (17): 4514–21. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-3224. PMID 22711703.
- ^ Savage, Kienan; Harkin, Paul (2015). "BRCA1, a 'complex' protein involved in the maintenance of genomic stability". The FEBS Journal. 282 (4): 630–646. doi:10.1111/febs.13150. PMID 25400280.
- ^ Nayak, Surendra; Panesar, Paramjit; Kumar, Harish (2009). "p53-Induced apoptosis and inhibitors of p53". Current Medicinal Chemistry. 16 (21): 2627–2640. doi:10.2174/092986709788681976. PMID 19601800.
- ^ Yoshida BA, Sokoloff MM, Welch DR, Rinker-Schaeffer CW (novembar 2000). "Metastasis-suppressor genes: a review and perspective on an emerging field". J. Natl. Cancer Inst. 92 (21): 1717–30. doi:10.1093/jnci/92.21.1717. PMID 11058615.
- ^ Hirohashi S, Kanai Y (2003). "Cell adhesion system and human cancer morphogenesis". Cancer Sci. 94 (7): 575–81. doi:10.1111/j.1349-7006.2003.tb01485.x. PMID 12841864. S2CID 22154824.
- ^ Markowitz S (novembar 2000). "DNA repair defects inactivate tumor suppressor genes and induce hereditary and sporadic colon cancers". J. Clin. Oncol. 18 (21 Suppl): 75S–80S. PMID 11060332.
- ^ Scott, Richard; Rahman, Nazneen (15. 4. 2007). "Cancer genes associated with phenotypes in monoallelic and biallelic mutation carriers: new lessons from old players". Human Molecular Genetics. 16 (R1): R60-6. doi:10.1093/hmg/ddm026. PMID 17613548.
- ^ Shen, Libing; Shi, Qili; Wang, Wenyuan (13. 3. 2018). "Double agents: genes with both oncogenic and tumor-suppressor functions". Oncogenesis. 7 (25): 25. doi:10.1038/s41389-018-0034-x. PMC 5852963. PMID 29540752.
- ^ Wajed, Shahjehan A.; Laird, Peter W.; DeMeester, Tom R. (2001–2007). "DNA Methylation: An Alternative Pathway to Cancer". Annals of Surgery. 234 (1): 10–20. doi:10.1097/00000658-200107000-00003. ISSN 0003-4932. PMC 1421942. PMID 11420478.
- ^ Baylin, Stephen B. (2005). "DNA methylation and gene silencing in cancer". Nature Clinical Practice. Oncology. 2 Suppl 1: S4–11. doi:10.1038/ncponc0354. ISSN 1743-4254. PMID 16341240.
- ^ Delbridge, Alex R.D.; Valente, Liz J.; Strasser, Andreas (novembar 2012). "The Role of the Apoptotic Machinery in Tumor Suppression". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 4 (11): a008789. doi:10.1101/cshperspect.a008789. ISSN 1943-0264. PMC 3536334. PMID 23125015.
- ^ a b c d e f g "Tumor Suppressor (TS) Genes and the Two-Hit Hypothesis | Learn Science at Scitable". www.nature.com (jezik: engleski). Pristupljeno 27. 10. 2020.
- ^ Nayerossadat, Nouri; Maedeh, Talebi; Ali, Palizban Abas (6. 7. 2012). "Viral and nonviral delivery systems for gene delivery". Advanced Biomedical Research. 1: 27. doi:10.4103/2277-9175.98152. ISSN 2277-9175. PMC 3507026. PMID 23210086.
- ^ Guo, Xuning Emily; Ngo, Bryan; Modrek, Aram Sandaldjian; Lee, Wen-Hwa (2014). "Targeting Tumor Suppressor Networks for Cancer Therapeutics". Current Drug Targets. 15 (1): 2–16. doi:10.2174/1389450114666140106095151. ISSN 1389-4501. PMC 4032821. PMID 24387338.
- ^ Morris, Luc G. T.; Chan, Timothy A. (1. 5. 2015). "Therapeutic Targeting of Tumor Suppressor Genes". Cancer. 121 (9): 1357–1368. doi:10.1002/cncr.29140. ISSN 0008-543X. PMC 4526158. PMID 25557041.
- ^ "RETINOBLASTOMA: Protein". dpuadweb.depauw.edu. Pristupljeno 21. 11. 2019.
- ^ Harris, Curtis C. (16. 10. 1996). "Structure and Function of p53 Tumor Suppressor Gene: Clues for Rational Cancer Therapeutic Strategies". Journal of the National Cancer Institute. 88 (20): 1442–1455. doi:10.1093/jnci/88.20.1442. PMID 8841019.
- ^ "BCL2 (B-Cell Leukemia/Lymphoma 2)". atlasgeneticsoncology.org. Arhivirano s originala, 14. 6. 2021. Pristupljeno 21. 11. 2019.
- ^ Goodsell, David S. (1. 4. 2004). "The Molecular Perspective: Cytochrome c and Apoptosis". The Oncologist (jezik: engleski). 9 (2): 226–227. doi:10.1634/theoncologist.9-2-226. ISSN 1083-7159. PMID 15047927.
- ^ Shain, AH; Pollack, JR (2013). "The spectrum of SWI/SNF mutations, ubiquitous in human cancers". PLOS ONE. 8 (1): e55119. Bibcode:2013PLoSO...855119S. doi:10.1371/journal.pone.0055119. PMC 3552954. PMID 23355908.
- ^ "TUMOUR SUPPRESSOR GENES IN CANCER". www.letstalkacademy.com. Arhivirano s originala, 19. 4. 2021. Pristupljeno 21. 11. 2019.