Wikipedia

Nedostatak srednjelančane acil-koenzim A dehidrogenaze

(Preusmjereno sa Nedostatak MCAD)

Nedostatak acil-koenzima dehidrogenaze A za razgradnju srednjelančanih masnih kiselina (nedostatak MCAD ili MCADD), je poremećaj oksidacije masnih kiselina koji narušava sposobnost tijela da razgradi srednjelančane masne kiseline u acetil-CoA. Poremećaj karakterizira hipoglikemija i, bez pravovremene intervencije, iznenadna smrt, najčešće uzrokovana periodima posta ili povraćanjem.

Nedostatak acil-koenzima dehidrogenaze A za srednjelančane masne kiseline
(MCAD)
(Sekundarni nedostatak karnitina s nedostatkom acil-CoA dehidrogenaze za srednjelančane masne kiseline)[1]
(Nedostatak MCAD)
(MCADD)
Ovo stanje se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu.
Klasifikacija i vanjski resursi
ICD-10E71.311
ICD-9277.85
OMIM201450
DiseasesDB7914
eMedicineped/1392

Prije proširenog skrininga novorođenčadi, MCADD je bio nedovoljno dijagnosticirani uzrok njihove iznenadne smrti. Osobe koje su identificirane prije pojave simptoma imaju odličnu prognozu.

MCADD je najrašireniji kod osoba sjevernoevropskog porijekla, sa incidencom od 1/4.000 do 1/17.000, u zavisnosti od populacije. Liječenje MCADD-a je uglavnom preventivno, izbjegavanjem gladovanja i drugih situacija u kojima se tijelo oslanja na oksidaciju masnih kiselina za opskrbu energijom.

Znakovi i simptomi

uredi
 
MCAD je jedan od enzima odgovornih za dehidrogenaciju masnih kiselina dok kruže kroz spiralu beta-oksidacije.

MCADD se u ranom djetinjstvu manifestira hipoketonskom hipoglikemijom i disfunkcijom jetre, kojoj često prethode produženi periodi gladovanja ili infekcija s povraćanjem. Kod dojenčadi koja se isključivo doje može se pojaviti na ovaj način ubrzo nakon rođenja, zbog lošeg hranjenja. Kod nekih osoba prva manifestacija MCADD-a može biti iznenadna smrt nakon lakše bolesti.[2] Određeni broj osoba s MCADD-om može ostati potpuno asimptomski, pod uvjetom da se nikada ne susreću sa situacijom koja u dovoljnoj mjeri opterećuje njihov metabolizam.[2][3] Sa pojavom proširenog skrininga novorođenčadi, neki majke su identifikovane sa MCADD nakon što su njihova beba imala pozitivne testove na niske nivoe karnitina.[4]

Enzim MCAD odgovoran je za korak dehidrogenacije masnih kiselina sa dužinom lanca između 6 i 12 ugljika dok se podvrgavaju beta-oksidaciji u mitohondrijama. Beta-oksidacija masnih kiselina daje energiju, nakon što tijelo potroši svoje zalihe glukoze i glikogena. Ova oksidacija se obično dešava tokom perioda produženog posta ili bolesti kada je unos kalorija smanjen, a potrebe za energijom su povećane.

Genetika

uredi

MCADD se nasljeđuje po autosomno recesivnom obrascu, što znači da oboljela osoba mora naslijediti mutirani alel od oba roditelja. ACADM je gen, lociran na 1p31, sa 12 egzona i kodira protein od 421 aminokiselinu.[3] Postoji uobičajena mutacija među sjevernoevropskim kavkazoidima, kao zamjena adenina na poziciji 985 guaninom, što rezultira zamjenom lizina sa glutaminskom kiselinom na poziciji 304. proteina. Druge mutacije su češće identificirane jer je skrining novorođenčadi proširio spektar mutacija.[3] Uobičajena mutacija 985A > G prisutna je u homozigotnom stanju kod 80% kavkazoidnih osoba koje su klinički imale MCADD i u 60% populacije identifikovane skriningom.[2]

Genotip pogođenih ne korelira dobro sa njihovim kliničkim fenotipom za MCADD. Klinička slika osobe sa MCADD-om ne zavisi samo od prisustva mutacija u genu ACADM, već i od prisustva ekoloških ili fizioloških stresora utiču da tijelo zavisi od oksidacije masnih kiselina za dobijanje energije. Neke mutacije, identificirane u programima skrininga novorođenčadi i povezane s većom aktivnošću zaostalih enzima, nisu uočene kod osoba s kliničkim simptomima MCADD-a. Unatoč tome, liječenje izbjegavanjem gladovanja ostaje norma za sve one kojima je dijagnosticirana MCADD.[2]

Dijagnoza

uredi

Klinički se sumnja na MCADD ili neki drugi poremećaj oksidacije masnih kiselina kod osoba koje imaju letargiju, napade, komu i hipoketonsku hipoglikemiju, posebno ako je izazvana manjom bolešću. MCADD se također može manifestirati akutnim oboljenjem jetre i hepatomegalijom, što može dovesti do pogrešne dijagnoze kao Reyeovog sindroma. Kod nekih osoba, jedina manifestacija MCADD-a je iznenadna neobjašnjiva smrt, često sa prethodnom lakšom bolešću, koja obično ne bi bila fatalna.[3]

 
Acilkarnitinski profil osobe sa MCADD, koji pokazuje karakteristično povišenje oktanoilkarnitina (C8).

U područjima sa proširenim skriningom novorođenčadi pomoću tandemske masene spektrometrije (MS/MS), MCADD obično se otkriva ubrzo nakon rođenja, analizom krvnih mrlja sakupljenih na filter papiru. Profili acilkarnitina sa MS/MS će pokazati vrlo karakterističan obrazac povišenog heksanoilkarnitina (C6), oktanoilkarnitina (C8), dekanoilkarnitina (C10) ili decenoilkarnitina (C10:1), pri čemu je nivo C8 veći od C6 i C10. Kod MCADD-a ponekad javlja se i sekundarni nedostatak karnitina i u ovim slučajevima profili acilkarnitina možda nisu informativni.[3] Analiza organske kiseline u urinu pomoću plinske hromatografije-masena spektrometrije (GC-MS ) pokazuje obrazac dikarboksilne acidurije sa niskim nivoom keton a. Mogu se otkriti i tragovi vrsta acilglicina. Osobe bez simptoma mogu imati normalne biohemijske laboratorijske nalaze. Za ove osobe, može biti dijagnostička ciljana analiza acilglicinskih vrsta pomoću GC-MS, posebno heksanoilglicina i suberiglicina.[3][5] Nakon biohemijske sumnje na MCADD, za potvrdu dijagnoze može se koristiti molekulskogenetička analiza ACADM.[6] Za dijagnozu može se koristit i analiza akrivnosti MCADD-a u kulturama fibroblast.[3]

U slučajevima iznenadne smrti kada prethodna bolest obično ne bi bila fatalna, često se sumnja na MCADD. Autopsija će često pokazati masne naslage u jetri. U slučajevima kada se sumnja na MCADD, acilkarnitin analiza žuči i krvi može se poduzeti postmortem radi postavljanja dijagnoze. Tamo gdje uzorci nisu dostupni, rezidualna krv iz skrininga novorođenčeta može biti od pomoći. Biohemijsko testiranje asimptomske braće i sestara i roditelja također može biti informativno.[7] MCADD i drugi poremećaji oksidacije masnih kiselina posljednjih su godina prepoznati kao nedijagnosticirani uzroci sindroma iznenadne smrti dojenčadi.[8][9]

Liječenje

uredi

Kao i kod većine drugih poremećaja oksidacije masnih kiselina, osobe s MCADD-om moraju izbjegavati post u dužem vremenskom periodu. Tokom bolesti, potrebno im je pažljivo upravljanje kako bi se spriječila metabolička dekompenzacija, što može dovesti do smrti.[2] Suplementacija jednostavnih ugljikohidrata ili glukoze tokom bolesti je ključna za sprječavanje katabolizma.[3] Trajanje posta za osobe sa MCADD varira u zavisnosti od uzrasta; bebama je obično potrebna česta hranjenja ili izvor ugljikohidrata sa sporim oslobađanjem, kao što je nekuhani kukuruzni škrob. Bolesti i drugi stresovi mogu značajno smanjiti toleranciju posta kod oboljelih osoba.[10]

Osobe sa MCADD-om treba da imaju "pismo za hitne slučajeve", koje omogućava medicinskom osoblju koje nije upoznato sa pacijentom i njegovim stanjem da pravilno provede ispravan tretman u slučaju akutne dekompenzacije. Ovo pismo bi trebalo da navede korake potrebne za intervenciju u krizi i sadrži kontakt informacije za stručnjake koji su upoznati sa brigom o pogođenoj osobi.[3]

Prognoza

uredi

Studija iz 1994. na cjelokupnoj populaciji Novog Južnog Velsa (Australija) pronašla je 20 pacijenata. Od njih, 5 (25%) je umrlo u dobi od 30 mjeseci ili prije. Od preživjelih, jedfan (5%) bio je teški invalid, a ostali su ili pretrpjeli lakšu invalidnost ili su normalno napredovali u školi.[11] Holandska studija iz 2006. pratila je 155 slučajeva i otkrila da je 27 osoba (17%) umrlo u ranoj dobi. Od preživjelih, 24 (19%) je patilo od nekog stepena invalidnosti, od kojih je većina bila lakša. Svih 18 pacijenata s neonatusnom dijagnozom bilo je živo u vrijeme praćenja.[12]

Učestalost

uredi

MCADD je najrašireniji kod osoba sjevernoevropskog porijekla. Incidencija u sjevernoj Njemačkoj je ¼.000, do sada najveća na svijetu. Sjeverna Evropa je također porijeklo uobičajene mutacije u MCADD. Za populacije izvan Sjeverne Evrope, incidencija je znatno niža, 1/51. 000 u Japan i 1/700.000 u Tajvanu. Uobičajena mutacija nije identificirana u slučajevima MCADD identificiranih u azijskim populacijama.[3]

Reference

uredi
  1. ^ RESERVED, INSERM US14-- ALL RIGHTS. "Orphanet: Medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency". www.orpha.net (jezik: engleski). Pristupljeno 14. 4. 2019.
  2. ^ a b c d e Morris, Andrew A.M.; Spiekerkoetter, Ute (2012). "Disorders of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation and Related Metabolic Pathways". u Saudubray, Jean-Marie; van den Berghe, Georges; Walter, John H. (ured.). Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (5th izd.). New York: Springer. str. 201–216. ISBN 978-3-642-15719-6.
  3. ^ a b c d e f g h i j Matern, D.; Rinaldo, P.; Pagon, R. A.; Bird, T. D.; Dolan, C. R.; Stephens, K.; Adam, M. P. (1993). "Medium-Chain Acyl-Coenzyme a Dehydrogenase Deficiency". PMID 20301597. journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  4. ^ Leydiker, K. B.; Neidich, J. A.; Lorey, F.; Barr, E. M.; Puckett, R. L.; Lobo, R. M.; Abdenur, J. E. (2011). "Maternal medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency identified by newborn screening". Molecular Genetics and Metabolism. 103 (1): 92–95. doi:10.1016/j.ymgme.2011.01.011. PMID 21354840.
  5. ^ Rinaldo, P.; O'Shea, J. J.; Coates, P. M.; Hale, D. E.; Stanley, C. A.; Tanaka, K. (1988). "Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency". New England Journal of Medicine. 319 (20): 1308–1313. doi:10.1056/NEJM198811173192003. PMID 3054550.
  6. ^ "C8 Elevated + Lesser Elevations of C6 and C10" (PDF). American College of Medical Genetics. Pristupljeno 9. 6. 2012.
  7. ^ Rinaldo, P.; Matern, D.; Bennett, M. J. (2002). "Fattyacidoxidationdisorders". Annual Review of Physiology. 64: 477–502. doi:10.1146/annurev.physiol.64.082201.154705. PMID 11826276.
  8. ^ Hegyi, T.; Ostfeld, B.; Gardner, K. (1992). "Medium chain acyl-coenzyme a dehydrogenase deficiency and SIDS". New Jersey Medicine : The Journal of the Medical Society of New Jersey. 89 (5): 385–392. PMID 1635678.
  9. ^ Keppen, L. D.; Randall, B. (1999). "Inborn defects of fatty acid oxidation: A preventable cause of SIDS". South Dakota Journal of Medicine. 52 (6): 187–188, discussion 188–9. PMID 10388343.
  10. ^ Walter, J. H. (2009). "Tolerance to fast: Rational and practical evaluation in children with hypoketonaemia". Journal of Inherited Metabolic Disease. 32 (2): 214–217. doi:10.1007/s10545-009-1087-y. PMID 19255872.
  11. ^ Wilcken, B.; Hammond, J.; Silink, M. (1. 5. 1994). "Morbidity and mortality in medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency". Archives of Disease in Childhood (jezik: engleski). 70 (5): 410–412. doi:10.1136/adc.70.5.410. ISSN 1468-2044. PMC 1029830. PMID 8017963.
  12. ^ Derks, Terry G.J.; Reijngoud, Dirk-Jan; Waterham, Hans R.; Gerver, Willem-Jan M.; Berg, Maarten P. van den; Sauer, Pieter J.J.; Smit, G. Peter A. (2006). "The natural history of medium-chain acyl CoA dehydrogenase deficiency in the Netherlands: Clinical presentation and outcome". The Journal of Pediatrics. 148 (5): 665–670.e3. doi:10.1016/j.jpeds.2005.12.028. PMID 16737882.

Vanjski linkovi

uredi


Preuzeto iz "https://bs.wikipedia.org/w/index.php?title=Nedostatak_srednjelančane_acil-koenzim_A_dehidrogenaze&oldid=3540219"